ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ DARONDA

- 1 - ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ DARONDA 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά LEUPRORELIN ACETATE 14 MG/ 2,8 ML/ VIAL (5 MG/ML) 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΕΝΕΣΙΜΟ ΔΙΑΛΥΜΑ 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ To ενέσιμο διάλυμα DARONDA ενδείκνυται στην παρηγορική θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτου. Προσφέρει εναλλακτική θεραπεία του καρκίνου του προστάτου, είτε όταν αντενδείκνυνται η αφαίρεση των όρχεων ή η χορήγηση οιστρογόνων είτε όταν αυτές δεν γίνονται δεκτές από τον ασθενή. ΓΥΝΑΙΚΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Ως συμπληρωματική θεραπεία σε ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών σε συνδυασμό με γοναδοτροπίνες (hmg, hcg, FSH) στην διαδικασία πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας στα πλαίσια τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. 4.2 Δοσολογία & τρόπος χορήγησης ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ Η συνιστώμενη δόση είναι 1 mg (0.2 ml) χορηγούμενο ως μία εφάπαξ ημερήσια υποδόρια ένεση. Όπως και με άλλα φάρμακα που χορηγούνται χρονίως με υποδόρια ένεση, η θέση της ενέσεως πρέπει να αλλάζει περιοδικά. ΓΥΝΑΙΚΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Η έναρξη θεραπείας γίνεται συνήθως με 1 mg ημερησίως με υποδόρια ένεση. Η δοσολογία αυτή μπορεί να μειωθεί στο 0.5 mg ημερησίως με την έναρξη χορήγησης γοναδοτροπινών. Η χορήγηση οξικής λευπρολίδης διακόπτεται πριν από την προγραμματισμένη έναρξη χορήγησης hcg. Σε ειδικές περιπτώσεις, όπως π.χ. ιστορικό ανεπαρκούς ανταπόκρισης σε προηγούμενες προσπάθειες, η δοσολογία αυτή μπορεί να μειωθεί στο ήμισυ ή σε ακόμα μικρότερη δόση. 4.3 Αντενδείξεις Το ενέσιμο διάλυμα DARONDA αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην οξική λευπρολίδη,σε παρεμφερή εννεαπεπτίδια ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας. Το ενέσιμο διάλυμα DARONDA αντενδείκνυται κατά την κύηση και γαλουχία. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις & προφυλάξεις κατά τη χρήση ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ Προειδοποιήσεις Μεμονωμένες περιπτώσεις επιδείνωσης των συμπτωμάτων κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας έχουν αναφερθεί με τα ανάλογα της ορμόνης LH-RH. Η επιδείνωση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με μεταστάσεις στη σπονδυλική στήλη ενδέχεται να προκαλέσει μέχρι και παράλυση με ή χωρίς θανατηφόρες επιπλοκές. U:\Files\Word\daronda\inserts\2,8 ml\3626-spc_ccds02170605+ivf_proposed.doc

1. Προφυλάξεις Οστική Πυκνότητα Κατά τη διάρκεια της υποοιστρογονικής αγωγής, μπορεί να παρατηρηθούν αλλοιώσεις στην οστική πυκνότητα. Η μείωση της οστικής πυκνότητας είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου. Ασθενείς με μεταστατικές αλλοιώσεις στη σπονδυλική στήλη ή/και με απόφραξη των ουροφόρων οδών πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας (ΒΛΕΠΕ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ) Οι ασθενείς με γνωστή αλλεργία στη βενζυλική αλκοόλη (έκδοχο του προϊόντος) μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα υπερευαισθησίας που συνήθως είναι τοπικά, όπως ερυθρότητα ή σκλήρυνση στο σημείο της ένεσης. Εργαστηριακές δοκιμασίες: η ανταπόκριση στην οξική λευπρολίδη αξιολογείται με τη μέτρηση των επιπέδων της τεστοστερόνης, όξινης προστατικής φωσφατάσης και ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA). Στους περισσότερους ασθενείς τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξάνονται κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας και στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας μειώνονται προς τα φυσιολογικά επίπεδα ή ακόμα πιο κάτω. Τα επίπεδα ευνουχισμού επιτυγχάνονται 2 έως 4 εβδομάδες μετά την έναρξη θεραπείας. Μετά την επίτευξή τους τα επίπεδα ευνουχισμού διατηρήθηκαν τόσο όσο συνεχίσθηκε η χορήγηση του φαρμάκου. Παροδική αύξηση της όξινης προστατικής φωσφατάσης ή του PSA προκύπτει μερικές φορές στην αρχή της θεραπείας. Όμως, ως την 4η εβδομάδα, τα επίπεδα επανέρχονται συνήθως στις φυσιολογικές τιμές ή γύρω σ'αυτές, σε ασθενείς με ορμονοεξαρτώμενο νεόπλασμα. ΓΥΝΑΙΚΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Η πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας πρέπει να πραγματοποιηθεί υπό στενή ιατρική παρακολούθηση με τακτικούς κλινικούς και βιολογικούς ελέγχους. Σε μερικές γυναίκες με προδιάθεση και ιδιαίτερα σε αυτές με πολυκυστικές ωοθήκες, η θεραπεία μπορεί να προκαλέσει υπερβολική αύξηση των ωοθυλακίων. Σε περίπτωση υπερβολικής ωοθηκικής απάντησης, συνιστάται η διακοπή των γοναδοτροπινών και η συνέχιση της οξικής λευπρολίδης για μερικές ημέρες για την αποφυγή υπερέκκρισης LH. Η ανταπόκριση των ωοθηκών στο συνδυασμό οξικής λευπρολίδης και γοναδοτροπινών χορηγούμενων σε επαναλαμβανόμενους κύκλους θεραπείας και στις ίδιες δόσεις ενδέχεται να ποικίλλει από γυναίκα σε γυναίκα και από κύκλο σε κύκλο στην ίδια γυναίκα. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Επειδή η οξική λευπρολίδη είναι ένα πεπτίδιο που κυρίως διασπάται από την πεπτιδάση και όχι από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 όπως έχει αναφερθεί σε ειδικές μελέτες, και επειδή το φάρμακο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό της τάξεως του 46% μόνο, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις. 4.6 Κύηση και γαλουχία Χρήση κατά την κύηση: Αντενδείκνυται (ΒΛΕΠΕ ΛΗΜΜΑ 4.3 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ). Είναι πιθανό να προκύψει αποβολή όταν το φάρμακο χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Χρήση κατά την γαλουχία: Δεν είναι γνωστό εάν η οξική λευπρολίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Κατά συνέπεια το DARONDA δεν πρέπει να χορηγείται κατά τον θηλασμό. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Καμία δεν έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες 2. 3. 2

- 3 - Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με το ενέσιμο διάλυμα DARONDA οφείλονται στην ειδική φαρμακολογική δράση του και είναι αυξήσεις ή/και ελαττώσεις ορισμένων ορμονικών επιπέδων. Στον άνθρωπο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στην οξική λευπρολίδη συμπεριλαμβάνουν: παροδική έξαρση της νόσου που συσχετίζεται με την αρχική άνοδο των ορολογικών επιπέδων των ανδρογόνων κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας, ερεθισμό στα σημεία ένεσης (ερυθρότητα, οίδημα, κνησμό), εξάψεις, ανικανότητα. Παρατηρήθηκε σε μερικούς ασθενείς με αποφρακτική ουροπάθεια, παροδική αύξηση της κρεατινίνης ορού. Τα συμπτώματα αυτά υποχώρησαν μετά από μία έως δύο εβδομάδες συνεχούς χορήγησης. Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις εξασθένησης ή παραισθήσεων που η σχέση αιτίας-αιτιατού με την οξική λευπρολίδη δεν είναι γνωστή. Η ενδεχόμενη επιδείνωση των συμπτωμάτων κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας απαιτεί προσοχή στους ασθενείς με μεταστάσεις στην σπονδυλική στήλη, ή με απόφραξη των ουροφόρων οδών. Σ αυτές τις περιπτώσεις, μια παροδική επιδείνωση μπορεί να οδηγήσει σε νευρολογικές επιπλοκές ή επιδείνωση της απόφραξης. Επειδή η οξική λευπρολίδη είναι πεπτίδιο που δεν έχει σχέση με τα στεροειδή, δεν έχουν παρατηρηθεί οι καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν καταγραφεί κατά την χρόνια χορήγηση στεροειδών (όπως το DES - Diethyl Stilbestrol). Σε μια συγκριτική κλινική μελέτη της οξικής λευπρολίδης (1mg την ημέρα) με την DES (3mg την ημέρα ) 18 από τους 101 ασθενείς της ομάδας DES διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Μόνον 3 από τους 98 ασθενείς της ομάδας λευπρολίδης διέκοψαν τη θεραπεία για το λόγο αυτό. Η χορήγηση λευπρολίδης συσχετίστηκε με μεγαλύτερη συχνότητα εξάψεων, ενώ η, DES με μεγαλύτερη συχνότητα θρομβοεμβολικών προβλημάτων, οιδημάτων, ναυτίας και εμέτων, γυναικομαστίας και ευαισθησίας των μαστών. Οι ακόλουθες παρενέργειες αναφέρθηκαν από τα 3% ή και πλέον των ασθενών με το κάθε φάρμακο. DARONDA DES (Ν=98) (Ν=101) Καρδιαγγειακό σύστημα : Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια 1 3 Οίδημα (περιφερικό) 8 23 Θρομβοφλεβίτιδα/φλεβίτιδα/πνευμονική εμβολή 1 7 Κεντρικό νευρικό σύστημα: Άγχος 0 3 Ζάλη 6 4 Πόνοι 5 3 Πονοκέφαλος 5 2 Παραισθησίες 3 0 Ενδοκρινείς αδένες: Γυναικομαστία/ευαισθησία μαστών 3 49 Εξάψεις 51 11 Ανικανότητα 2 11 Γαστρεντερικό σύστημα: Ανορεξία 2 3 Δυσκοιλιότητα 3 1 Ναυτία/έμετοι 5 16 Μυοσκελετικό σύστημα: Οστικοί πόνοι 3 1 Μυϊκοί σπασμοί 0 3 Στη μελέτη αυτή, οι ακόλουθες επιπλέον παρενέργειες η σχέση των οποίων με την οξική λευπρολίδη είναι άγνωστη αναφέρθηκαν σε λιγότερο από 3% των ασθενών : Ενδοκρινείς αδένες ελάττωση του μεγέθους των όρχεων (που οφείλεται μάλλον στην U:\Files\Word\daronda\inserts\2,8 ml\3626-spc_ccds02170605+ivf_proposed.doc

1. Γαστρεντερικό σύστημα Αιματολεμφικό σύστημα Καλυπτήριο σύστημα Μυοσκελετικό σύστημα Νευρικό σύστημα Καρδιαγγειακό σύστημα Αναπνευστικό σύστημα Ουροποιογεννητικό σύστημα Διάφορα φαρμακολογική δράση του φαρμάκου). αιμορραγία από το πεπτικό μείωση του αιματοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης ερύθημα και εκχύμωση στον τόπο της ενέσεως, εξάνθημα, πτώση τριχών, κνησμός. μυαλγίες. θάμβος οράσεως, λήθαργος, αϋπνία, διαταραχές της μνήμης, όξινη γεύση, αιμωδία. καρδιακές αρρυθμίες, έμφραγμα μυοκαρδίου αναπνευστική δυσχέρεια, πλευριτική τριβή, επιδείνωση πνευμονικής ινώσεως αιματουρία ατονία, αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης ορού, κόπωση, πυρετός, οίδημα του προσώπου. Εμπειρία μετά την κυκλοφορία Μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με αυτή ή άλλες μορφές της οξικής λευπρολίδης. Επειδή η οξική λευπρολίδη έχει διάφορες ενδείξεις και επομένως χρησιμοποιείται σε διάφορες κατηγορίες ασθενών, μερικές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν εμφανίζονται σε όλους τους ασθενείς. Για τις περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχει εξακριβωθεί η σχέση αιτίας και αιτιατού: Γενικές: διόγκωση κοιλίας, εξασθένηση, ρίγη, πυρετός, γενικευμένα άλγη, κεφαλαλγίες, λοίμωξη, φλεγμονή, αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, οίδημα (κροταφικό οστούν), ίκτερος. Καρδιαγγειακό σύστημα: στηθάγχη, βραδυκαρδία, καρδιακή αρρυθμία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές/ισχαιμία, υπέρταση, υπόταση, φύσημα, έμφραγμα μυοκαρδίου, φλεβίτις, πνευμονική εμβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο, λιποθυμία/στιγμιαία απώλεια όρασης ή συνείδησης, ταχυκαρδία, θρόμβωση, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, κιρσώδεις φλέβες. Γαστρεντερικό σύστημα: δυσκοιλιότητα, διάρροια, ξηροστομία, έλκος δωδεκαδάκτυλου, δυσφαγία, γαστρεντερικές αιμορραγίες, γαστρεντερικές διαταραχές, ηπατική δυσλειτουργία, αύξηση όρεξης, παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες, ναυτία, πεπτικό έλκος, πολύποδας ορθού, δίψα, έμετοι. Ενδοκρινικό Σύστημα: διαβήτης, διόγκωση θυρεοειδούς. Αιματολεμφικό σύστημα: αναιμία, εκχυμώσεις, λεμφικό οίδημα, αύξηση της προθρομβίνης, αύξηση της μερικής θρομβοπλαστίνης, μείωση των αιμοπεταλίων, μείωση/αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων. Μεταβολισμός: αύξηση ουρίας, αύξηση ασβεστίου, αύξηση κρεατινίνης, αφυδάτωση, οίδημα, υπερλιπιδαιμία, (ολική χοληστερόλη, LDL-χοληστερόλη, τριγλυκερίδια), υπερφωσφαταιμία, υπογλυκαιμία, υποπρωτεϊναιμία, υποκαλιαιμία, αύξηση ουρικού οξέος, χολερυθρίνη αυξημένη. Μυοσκελετικό σύστημα: αγκυλωτική σπονδυλίτιδα, αρθραλγίες, μυαλγία, πυελική ίνωση, κάταγμα σπονδυλικής στήλης, παράλυση, συμπτώματα τενοντοθηκίτιδας. Νευρικό σύστημα: άγχος, ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη, ζάλη, υπαισθησία, αϋπνία, λήθαργος, αύξηση της libido, αίσθημα ζάλης, διαταραχές της μνήμης, διαταραχές της διάθεσης, νευρικότης, νευρομυϊκές διαταραχές, αιμωδία, παραισθησία, περιφερική νευροπάθεια, διαταραχές του ύπνου. Αναπνευστικό σύστημα: βήχας, δύσπνοια, ρινορραγία, αιμόπτυση, φαρυγγίτις, υγρό στον υπεζωκότα, υπεζωκοτική τριβή, πνευμονία, πνευμονική ίνωση, πνευμονική διήθηση, διαταραχές της αναπνοής, παραρρινοκολπική συμφόρηση. Καλυπτήριο σύστημα: καρκίνωμα του δέρματος/ώτων, δερματίτις, ξηροδερμία, αύξηση τριχοφυΐας, απώλεια των μαλλιών, σκληρό οζίδιο στο λαιμό, μελάγχρωση, κνησμός, εξάνθημα, δερματικές βλάβες, κνίδωση. Αισθητήρια όργανα: οφθαλμολογικές διαταραχές, αμβλυωπία, θάμβος όρασης, ξηροφθαλμία, διαταραχές της ακοής, οφθαλμολογικές ανωμαλίες, αλλοίωση της γεύσης, εμβοές. Ουροποιογεννητικό σύστημα: σπαστική κύστη, μαστοδυνία, ευαισθησία στους μαστούς, γυναικομαστία, αιματουρία, ακράτεια ούρων, ανωμαλίες στην έμμηνο ρύση που 2. 3. 4

- 5 - περιλαμβάνουν διακοπή και παρατεταμένη κολπική αιμορραγία, διόγκωση του πέους, ανωμαλίες του πέους, προστατοδυνία, ατροφία των όρχεων, πόνος στους όρχεις, μείωση του μεγέθους των όρχεων, ανωμαλίες στην ούρηση, συχνουρία, απόφραξη ουροφόρων, ουρολοίμωξη, έπειξη προς ούρηση. Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης όπως πόνος, φλεγμονή, άσηπτο απόστημα, σκλήρυνση και αιμάτωμα. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας. Υπάρχουν σπάνιες αναφορές τάσης και απόπειρας αυτοκτονίας. Όπως συμβαίνει και με άλλους παράγοντες της ίδιας κατηγορίας, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις υποφυσιακής αποπληξίας μετά από αρχική χορήγηση σε ασθενείς με αδένωμα της υπόφυσης. ΓYΝΑΙΚΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Ο συνδυασμός με γοναδοτροπίνες είναι δυνατόν να προκαλέσει σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών, πυελικό και/ή κοιλιακό άλγος, πολλαπλές κυήσεις και εξωμήτριες κυήσεις. Οι επιπλοκές αυτές είναι αποτέλεσμα της συνολικής θεραπείας στα πρωτόκολλα πρόκλησης ωορρηξίας που περιλαμβάνουν GnRH αγωνιστές ή ανταγωνιστές, γοναδοτροπίνες και hcg. Αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τη παρατεταμένη χρήση της οξικής λευπρολίδης και ιδιαίτερα αυτές που σχετίζονται με την υπο-οιστρογοναιμία (όπως εξάψεις, απορρόφηση οστού και οστεοπενία) δεν αναμένεται να εμφανισθούν κατά την ολιγοήμερη, καθημερινή χρήση της στις τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. 4.9 ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Στους αρουραίους, η υποδόρια χορήγηση δόσεων, μεγαλύτερων κατά 250-500 φορές από τις συνιστώμενες στον άνθρωπο, βάσει του σωματικού βάρους, οδήγησε σε δύσπνοια, ελάττωση της δραστηριότητος και τοπικό ερεθισμό στο σημείο έγχυσης. Δεν υπάρχει προς το παρόν, ένδειξη ότι τα φαινόμενα αυτά μπορεί να έχουν κάποια σημασία στην κλινική πράξη. Σε πρώιμες κλινικές δοκιμασίες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτου με ημερήσιες δόσεις οξικής λευπρολίδης της τάξεως των 20 mg για θεραπεία 2 ετών και άνω, δεν παρατηρήθηκαν διαφορετικές παρενέργειες συγκριτικά με αυτές με 1 mg ημερησίως. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται με υποστηρικτικά και συμπτωματικά μέτρα. Σε περίπτωση τυχαίας ή εκούσιας λήψεως μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου, λεπτομερείς οδηγίες δίνει το "Κέντρο Δηλητηριάσεων" Αρ. Τηλεφώνου 210 7793777, Αθήνα. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: L02AE02 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Η οξική λευπρολίδη, αγωνιστής της GnRH, είναι ένα συνθετικό εννεαπεπτίδιο ανάλογο της φυσικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH ή LH-RH). To ανάλογο αυτό εκδηλώνει μεγαλύτερη δραστικότητα από εκείνη της φυσικής ορμόνης. Χημικώς ορίζεται ως 5-Oxo-L-propyl-L-histidyl-Ltryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamide acetate (άλας). Η οξική λευπρολίδη, δρα ως ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροπινών όταν χορηγείται συνέχεια και σε θεραπευτικές δόσεις. Οι μελέτες σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους δείχνουν ότι μετά από αρχική διέγερση, η χρόνια χορήγηση οξικής λευπρολίδης έχει σαν αποτέλεσμα την καταστολή της παραγωγής στεροειδών από τις ωοθήκες και τους όρχεις. Η δράση αυτή είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου. Η χορήγηση οξικής λευπρολίδης αναστέλλει την ανάπτυξη ορισμένων ορμονο-εξαρτώμενων όγκων (προστατικών όγκων σε αρσενικούς επίμυες Noble και Dunning καθώς και όγκων του μαστού προκαλούμενων με DMBA σε θηλυκούς επίμυες), προκαλεί επίσης και ατροφία των οργάνων αναπαραγωγής. U:\Files\Word\daronda\inserts\2,8 ml\3626-spc_ccds02170605+ivf_proposed.doc

1. Στους αρουραίους, η οξική λευπρολίδη είναι αρχικά κατά 70 έως 80 φορές πιο ισχυρή από την φυσική GnRH. Όμως, κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, αναστέλλει την έκκριση τεστοστερόνης και οιστραδιόλης και οδηγεί στην παλινδρόμηση των αναπαραγωγικών και συναφών οργάνων τα οποία χρειάζονται την έκκριση των στεροειδών για την φυσιολογική λειτουργία τους. Όπως ο φυσιολογικός προστάτης και τα άλλα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα, έτσι και η πλειονότητα των προστατικών όγκων είναι ορμονοεξαρτώμενα. Στον άνθρωπο, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση οξικής λευπρολίδης οδηγεί στην ελάττωση των ανδρογονικών επιπέδων και αποτελεί εναλλακτική επιλογή στην χειρουργική ορχεκτομή για την αντιμετώπιση ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη. Στον άνθρωπο, η χορήγηση οξικής λευπρολίδης οδηγεί σε αρχική αύξηση επιπέδων γοναδοτροπίνης Α(LH) και γοναδοτροπίνης Β(FSH) στην κυκλοφορία, με αποτέλεσμα την παροδική αύξηση επιπέδων των σεξουαλικών στεροειδών (τεστοστερόνης και διυδροτεστοστερόνης στους άνδρες, οιστρόνης και οιστραδιόλης στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία). Η συνεχής, όμως, χορήγηση οξικής λευπρολίδης οδηγεί στη συνέχεια στη μείωση των επιπέδων LH, FSH και σεξουαλικών στεροειδών ορμονών. Στους άνδρες, η τεστοστερόνη μειώνεται σε επίπεδα προ-εφηβικά ή ευνουχισμού. Στις γυναίκες πριν από την εμμηνόπαυση, τα οιστρογόνα μειώνονται σε μεταεμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Αυτές οι ορμονικές επιπτώσεις προκύπτουν στις 15-30 ημέρες που ακολουθούν την έναρξη της θεραπείας με τις συνιστώμενες δόσεις. Τα επίπεδα ευνουχισμού της τεστοστερόνης σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη έχουν διαπιστωθεί για περίοδο μέχρι και πέντε χρόνια. Στην γυναικεία υπογονιμότητα, κατά τις πρώτες ημέρες θεραπείας, η οξική λευπρολίδη, μπορεί να προκαλέσει υπερδιέγερση των γοναδοτροπινών με αποτέλεσμα την αύξηση FSH και LH. Με την συνέχιση της θεραπείας, επιτυγχάνεται καταστολή του άξονα υπόφυσης-ωοθηκών με αποτέλεσμα την αποφυγή πρόωρης αιχμής LH. Στα πλαίσια των τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής η οξική λευπρολίδη έχει χρησιμοποιηθεί στα κάτωθι πρωτόκολλα: - βραχύ πρωτόκολλο που εκμεταλλεύεται τις διεγερτικές και τις ανασταλτικές ιδιότητες της οξικής λευπρολίδης και - μακρύ πρωτόκολλο που εκμεταλλεύεται μόνο την ανασταλτική δράση της οξικής λευπρολίδης. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η οξική λευπρολίδη δεν είναι δραστική όταν χορηγείται από του στόματος. Κατά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι συγκρίσιμη με εκείνη της ενδοφλέβιας. Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής της οξικής λευπρολίδης σε σταθερή κατάσταση μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές άνδρες ήταν 27 L. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro στον άνθρωπο κυμαίνεται από 43% έως 49%. Μεταβολισμός Σε άρρενες υγιείς εθελοντές, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg οξικής λευπρολίδης, η μέση γενική κάθαρση ήταν 6,7 L/h με μία τελική ημιπερίοδο κάθαρσης της τάξης των τριών ωρών σε δι-διαμερισματικό μοντέλο. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η 14 C-σεσημασμένη leuprolide μεταβολίσθηκε σε μικρότερα αδρανή πεπτίδια, ένα πενταπεπτίδιο (Μεταβολίτης Ι), τριπεπτίδια (Μεταβολίτες ΙΙ και ΙΙΙ) και ένα διπεπτίδιο (Μεταβολίτης IV). Αυτά τα πεπτίδια μπορούν να μεταβολίζονται περαιτέρω. 2. 3. 6

- 7 - Οι συγκεντρώσεις του κύριου μεταβολίτη (Μ-Ι) στο πλάσμα μετρήθηκαν σε πέντε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν λευπρολίδη σε μορφή depot. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν δύο έως έξι ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν της τάξης του 6% της μητρικής ουσίας. Μία εβδομάδα μετά από τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις του Μ-Ι ήταν της τάξης του 20% της μητρικής ουσίας. Απέκκριση Μετά από χορήγηση οξικής λευπρολίδης υπό μορφή depot 3,75 mg σε τρεις ασθενείς, λιγότερο του 5% της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύθηκε στα ούρα ως μητρική ουσία και μεταβολίτης Μ-Ι, μετά από 27 ημέρες. Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει μελετηθεί. 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια (τοξικολογικά στοιχεία): Καρκινογένεση Μελέτη διαρκείας 2 ετών έγινε σε αρουραίους και μύες. Παρατηρήθηκε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση καλοήθους υπερπλασίας και καλοήθων αδενωμάτων στην υπόφυση των αρουραίων μετά από 24 μήνες και για υψηλές ημερήσιες δόσεις (0.6 mg έως 4 mg/kg). Υπήρξε σημαντική αλλά μη δοσοεξαρτώμενη αύξηση αδενωμάτων για τα μεν θηλυκά στα παγκρεατικά νησίδια και για τα δε αρσενικά στον ενδιάμεσο ιστό των όρχεων. Μετά από δύο χρόνια θεραπείας ακόμα και για πολύ υψηλές δόσεις της τάξεως των 60 mg/kg, δεν παρατηρήθηκαν αυτά τα φαινόμενα στους μύες. Ασθενείς που έχουν λάβει επί τρία χρόνια δόσεις των 10 mg την ημέρα ή επί 2 χρόνια δόσεις των 20 mg την ημέρα, δεν παρουσίασαν εμφανείς ανωμαλίες της υποφύσεως. Μεταλλαξιογένεση Πραγματοποιήθηκαν μελέτες μεταλλαξιογένεσης με την οξική λευπρολίδη, χρησιμοποιώντας συστήματα βακτηριδίων ή θηλαστικών. Οι μελέτες απέδειξαν την απουσία δυνητικής μεταλλαξιογόνου δραστηριότητος. Διαταραχή της Γονιμότητας Οι κλινικές και φαρμακολογικές μελέτες σε ενήλικες με την οξική λευπρολίδη ή με παρόμοια ανάλογα, έδειξαν πλήρη επανάκτηση της γονιμότητας μετά από διακοπή 24 εβδομάδων συνεχούς χορήγησης του φαρμάκου. Τερατογένεση Μελετήθηκε η τερατογενετική ικανότητα της οξικής λευπρολίδης σε αρουραίους και κουνέλια. Θηλυκά αρουραίων έλαβαν κατά την 6η έως 15η ημέρα της κυήσεως καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορρού είτε δόσεων οξικής λευπρολίδης των 1, 3 ή 10 mcg/kg. Στην ομάδα υψηλότερων δόσεων, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη κατά τέσσερις φορές συχνότητα εμβρυϊκών απορροφήσεων ενώ η συχνότητα αυτή ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στην ομάδα χαμηλότερων δόσεων και στην ομάδα ελέγχου. Όλοι οι επιζώντες απόγονοι υπήρξαν φυσιολογικοί. Θηλυκά κουνέλια έλαβαν κατά την 6η έως 18η ημέρα της κυήσεως, καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορρού είτε δόσεων οξικής λευπρολίδης των 0.1, 0.3 ή 1 mcg/kg. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμβρυϊκών απορροφήσεων στις ομάδες θεραπείας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, αλλά όλοι οι επιζώντες απόγονοι ήταν φυσιολογικοί. Έτσι η οξική λευπρολίδη αξιολογήθηκε ως εμβρυοτοξική αλλά όχι τερατογόνος. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Κατάλογος των εκδόχων Benzyl Alcohol, Sodium Chloride, Sodium Hydroxide or/and Acetic Αcid QS to Ph-6, Water for injection. U:\Files\Word\daronda\inserts\2,8 ml\3626-spc_ccds02170605+ivf_proposed.doc

1. 6.2 Ασυμβατότητες Δεν αναφέρονται 6.3 Διάρκεια ζωής 24 μήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος: Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 15-30 C, μακριά από το φως. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Γυάλινο διαφανές φιαλίδιο, χυτό, Tύπου Ι, ελαστικό πώμα, μεταλλικό πώμα ασφαλείας, αυτοκόλλητη ετικέτα. 6.6 Οδηγίες Χρήσης Το ενέσιμο διάλυμα DARONDA χορηγείται υποδορίως σε ημερήσια δοσολογία των 0,2 ml και αλλάζοντας θέση κάθε φορά. ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ: Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για την ύπαρξη σωματιδίων ή για την αλλοίωση του χρώματος πριν από τη χορήγηση, εφόσον το επιτρέπουν το διάλυμα και ο περιέκτης του. 6.7 Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας ABBOTT LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) ΑΒΕΕ Λεωφ. Βουλιαγμένης 512 Άλιμος,Αθήνα ΤΗΛ: 210 9985222 7. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 26852/29-05-2003 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 27.5.1987 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 27-02-2007 2. 3. 8