ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΜΕΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΗΠΑΡΙΝΗΣ ( HIT)
Ιστορική αναδρομή 1958: Weismann-Tobin 10 ασθενείς υπό ηπαρίνη, αρτηριακοί θρόμβοι, οι 6 κατέληξαν 1963: 11 ασθενείς, θρόμβωση υπό ηπαρίνη 1973: Rhodes και συν. θρομβοπενία, ανοσολογικό υπόβαθρο, αντίσωμα που δε δεσμεύει συμπλήρωμα και συγκολλά φυσιολογικά PLTs παρουσία ηπαρίνης 1992: Amiral και συν. PF4: αντιγόνο-στόχος 1994: Visentin και συν. επιβεβαίωση Amiral Δημιουργία αντισωμάτων κατά συμπλόκου ηπαρίνης-pf4 και δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων που ενεργοποιούν τα PLT
PF4 Τετραμερής πρωτεΐνη, θετικά φορτισμένη 70 αμινοξέα, μονομερές: 7780Da C-X-C οικογένεια χημειοκινών Αποθήκευση: α-κοκκία αιμοπεταλίων (σύνδεση με θειϊκή χονδροϊτίνη) Ενδοθήλιο (σύνδεση με θειϊκή ηπαράνη) Σε μικρή ποσότητα: ελεύθερος στο πλάσμα
Resting platelet Platelet activetd via HIT-serum Kelton, Warkentin: Blood 2008
Επίπτωση ΗΙΤ/ΗΙΤΤ Συχνότητα του συνδρόμου: 0,5-5% των ασθενών που λαμβάνουν οποιαδήποτε μορφή ηπαρίνης, σε οποιαδήποτε δοσολογία/οδό χορήγησης Η συχνότητα εξαρτάται από: Δοσολογία, είδος ηπαρίνης Χρονικό διάστημα χορήγησης Κλινικά χαρακτηριστικά του ασθενή
Επίπτωση ΗΙΤ/ΗΙΤΤ UFH: ~10 φορές συχνότερο το σύνδρομο, μέση συχνότητα 2,6% LMWH: μέση συχνότητα 0,2% (μικρότερο μήκος αλύσου) Α : Γ = 1 : 2,3 Βόειος ηπαρίνη: συχνότερα ΗΙΤ σε σχέση με τη χοίρειο Συχνότερη η HIT όταν προυπάρχει χρήση ηπαρίνης (Flushes ηπαρίνης, φλεβοκαθετήρες επικαλυμμένοι με ηπαρίνη) τις προηγούμενες 100 ημέρες.
Επίπτωση ΗΙΤ/ΗΙΤΤ Καρδιολογικοί/καρδιοχειρουργικοί ασθενείς: ΗΙΤ-ορομετατροπή ~30-60%, κλινικό ΗΙΤ/ΗΙΤΤ ~1,3% Ορθοπεδικοί ασθενείς: ΗΙΤ-ορομετατροπή ~6,6%, κλινικό ΗΙΤ/ΗΙΤΤ ~3,3% Χειρουργικοί:παθολογικοί 3:1 Σπάνιο σε εγκύους, παιδιά, αιμοκαθαιρόμενους 60%: συνύπαρξη επιπρόσθετων προθρομβωτικών παραγόντων
Επίπτωση ΗΙΤ/ΗΙΤΤ ACCP Guidelines 2012
Κλινικές εκδηλώσεις Θρομβοπενία Θρομβώσεις Φλεβικές Αρτηριακές Εμβολές Δερματικές νεκρώσεις, μη νεκρωτικές ερυθηματώδεις πλάκες Συστηματικές αντιδράσεις
Κλινικές εκδηλώσεις Θρομβοπενία (85-90%): 5η-10η ημέρα της 1ης έκθεσης στην ηπαρίνη (D 0 ) Απόλυτη (<150000/μL) ή σχετική (30-50% πτώση σε σχέση με την προ ηπαρίνης τιμή), σπανίως <20000/μL Σπανίως αιμορραγική διάθεση Isolated HIT (θρομβοπενία χωρίς θρόμβωση)
Κλινικές εκδηλώσεις Θρομβοπενία: Εξαιρέσεις που επιβεβαιώνουν τον κανόνα: Rapid-onset HIT (εντός 24h σε ασθενή που είχε λάβει ηπαρίνη τις τελευταίες 100 ημέρες) Late onset HIT (>3w από τη διακοπή της ηπαρίνης) Spontaneous HIT (χωρίς έκθεση σε ηπαρίνη!)
Κλινικές εκδηλώσεις Θρομβοεμβολισμός (30-75%): Συχνότητα ανάλογη του τίτλου των HΙΤ-Abs και του βαθμού πτώσης των Plts Στο 50% συνυπάρχει με θρομβοπενία στη διάγνωση και στο 25% έπεται Όταν προηγηθεί (25%), στο 60% η θρομβοπενία εμφανίζεται την ίδια ή την επόμενη μέρα Θνητότητα 5-10% Πιθανότητα ακρωτηριασμού 9-11%
Κλινικές εκδηλώσεις Φλεβικές θρομβώσεις (συχνότερες) DVT (50%) PE (25%) Φλεβική γάγγραινα (5-10%) Απόφραξη φλεβικών μοσχευμάτων σε Θρόμβωση σηραγγωδών κόλπων εγκεφάλου Θρόμβωση μεσεντερίων, πυλαίας, ηπατικών φλεβών
Κλινικές εκδηλώσεις Αρτηριακές θρομβώσεις (μόνο σε καρδιαγγειακούς ασθενείς υπερτερούν σε συχνότητα) ΟΕΜ (20%) Θρομβωτικό AEE (10%) Αιμορραγικό έμφρακτο CNS (<1%) Έμφρακτα επινεφριδίων (3-5%) Έμφρακτα μεσεντερίου (15%) Περιφερική αρτηριακή εμβολή
Κλινικές εκδηλώσεις Δερματικές νεκρώσεις, μη νεκρωτικές ερυθηματώδεις πλάκες (10-20%) Σημεία υποδόριας χορήγησης ηπαρίνης Συστηματικές αντιδράσεις (5-30min από την έναρξη iv χορήγησης ηπαρίνης, στο 25% ασθενών με κυκλοφορούντα ΗΙΤ-Αbs) Πυρετός/ρίγος Ταχυκαρδία Υπέρταση Δύσπνοια Προκάρδιο άλγος Κεφαλαλγία, αμνησία
HITΤ
Iceberg model Warkentin, Chest 2005
4Τs scoring system Warkentin, J Thromb Haemost 2006
Εργαστηριακές μέθοδοι Ανοσολογικές διάγνωσης ELISA (PF4-polyanion, PF4-heparine), μικροσωληνάρια γέλης, FLIFA, ELIFA, pall test strip device Ανίχνευση HIT-Abs στον ορό Λειτουργικές PAT, HIPA, SRA, ADP-release, annexin-v binding, έκφραση CD62, ανίχνευση PLT-microparticles Έλεγχος αν ο ορός του ασθενή μπορεί να ενεργοποιήσει Plts-υγιούς δότη παρουσία της ύποπτης ηπαρίνης Συμπληρωματικός ο ρόλος τους
Warkentin, Chest 2005
ID-PaGIA Hep/PF4 (Biorad) Ευαισθησία 94-95% Ειδικότητα 88-92% Ταχεία (15min) Διαθέσιμη στις περισσότερες ΝΥ Αιμοδοσίας
Σύγκριση των δύο μεθόδων Ανοσολογικές Τεχνικά εύκολες Υψηλή ευαισθησία Μέτρια ειδικότητα Υψηλή αρνητική προγνωστική αξία Ποσοτικοποίηση αποτελέσματος (OD >2.0 υποδηλώνει θετικότητα με SRA και επιβεβαιώνει το HIT) Παραμονή θετικότητας για μεγάλο διάστημα (>4mo) Λειτουργικές Τεχνικά δύσκολες Yψηλή ειδικότητα Μέτρια ευαισθησία Υψηλή θετική προγνωστική αξία Σημαντικός ο ρόλος της έντασης της θετικότητας Θετικές στο 10-50% των ΕΙΑ + Παραμονή θετικότητας για 50d
Στην πράξη Ακόμα και σ αυτούς που η πιθανότητα για HIT είναι υψηλή με το 4Ts, μόνο το 50% έχει θετική μια λειτουργική μέθοδο Μόνο το 10% όσων συνολικά ελέγχονται για HIT έχουν πραγματικά το σύνδρομο (overdiagnosis ) Για κάθε 1,0 U αύξηση στην OD της ELISA αυξάνει 40 φορές η πιθανότητα θετικής SRA (OD>2,0 SRA + >90%)
Aκρογωνιαίος λίθος: Θεραπεία Διακοπή οποιασδήποτε μορφής ηπαρίνης, από οποιαδήποτε οδό και σε οποιαδήποτε δόση χορηγούμενης Διερεύνηση παρουσίας θρόμβωσης! ΗΙΤΤ: Θεραπευτική δόση εναλλακτικών αντιπηκτικών Isolated-HIT: Δεν αρκεί η διακοπή της ηπαρίνης μόνο Θρομβοπροφύλαξη με εναλλακτικό αντιπηκτικό Διάρκεια Τουλάχιστο 3 μήνες στο HITT, τουλάχιστο 4 εβδομάδες στο isolated-hit
Κίνδυνος θρόμβωσης σε isolated-ηιτ Kelton, Warkentin: Blood 2008
Θεραπεία Άμεσοι θρομβινικοί αναστολείς Ανασυνδυασμένα παράγωγα ιρουδίνης: Lepirudin (refludan ) Bivalirudin (angiox ) Argatroban (argatra ) Ηπαρινοειδή (έμμεσοι αναστολείς του FXa) Danaparoid (orgaran ) Fondaparinux (arixtra ) Νεώτερα αντιπηκτικά (Pradaxa, Xarelto, Eliquis, Idraparinux, Idrabiotaparinux);
Σύγκριση διαθέσιμων φαρμάκων στο ΗΙΤ/ΗΙΤΤ ACCP Guidelines 2012
Drug HITT Δοσολογία DTIs, IDXIs Isolated HIT Lepirudine Argatroban Bolus iv 0,20mg/kgΒΣ και μετά 0,10mg/kgΒΣ/h στάγδην iv, τροποποίηση αναλόγων CrCl, aptt=1,5-2,0 x baseline.διακοπή απο 3/2012. 0,5-1,2μg/kgΒΣ/min iv στάγδην (no bolus), aptt=1,5-3 x baseline Όχι bolus δόση, 0,10mg/kgΒΣ/h στάγδην iv. Κίνδυνοι αιμοραγίας!!! Ίδια δόση Bivalirudin (angiomax) 0,15-0,20mg/kgΒΣ/h στάγδην iv (no bolus), aptt=1,5-2,5 x baseline Ιδια δόση Danaparoid (Orgaran) Fondaparinux (Arixtra) Bolus iv: <60kg=1500U, 60-75kg=2250U, 75-90kg=3000U, >90kg=3750U, στη συνέχεια iv 400U/h x4h, 300U/h x 4h, 200U/h συνεχώς με anti-xa-στόχο 0,5-0,8 ΣΒ<50kg: 5mg sc/day ΣΒ 50-100kg: 7,5mg sc/day ΣΒ>100kg: 10mg sc/day 10U/kgΒΣ sc bid ή 750U sc bid/tid ή 1250U sc bid 2,5-5mg sc/day ACCP Guidelines 2012
Κατά: Fondaparinux και HITT: μύθοι και πραγματικότητα 3 case-reports με Fondaparinux-induced HITT 1 case-report με επιδείνωση (υπό Fondaparinux) ΗΙΤ που προκλήθηκε από UFH 1 case-report όπου το Fondaparinux απέτυχε να προλάβει late-onset HIT Υπέρ: Βραχύ μόριο, δεν αρκεί να συνδέσει PF4 με HIT-Abs που ήδη κυκλοφορούν ή επάγονται από αυτό
Fonda vs Lepi trials in HIT/HITT Warkentin T, ASH Education Programm Book 2011
Fondaparinux treatment of acute heparin-induced thrombocytopenia confirmed by the serotoninrelease assay: a 30-month, 16-patient case series. Warkentin TE, J Thromb Haemost. 2011 Dec;9(12):2389-96 Conclusions: Fondaparinux shows promise for the treatment of patients with SRA-positive acute HIT.
Τι και πού υπάρχει διαθέσιμο; Danaparoid: σε έλλειψη από 2009-2011 (Orgaran ) Fondaparinux: διαθέσιμο (Arixtra ) Lepirudine: stop της παραγωγής 3 ο /2012, (Refludan ) Bivalirudine: διαθέσιμη (Angiomax ) Argatroban: διαθέσιμο (Argatra )
Συμπληρωματικές θεραπευτικές ενέργειες Μετάγγιση PLTs ΜΟΝΟ σε σοβαρή αιμορραγική διάθεση ή σε ανάγκη επεμβατικής πράξης με αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο Υπό συζήτηση: Χορήγηση αναστολέων αιμοπεταλιακής συγκόλλησης (ASA, Clopidogrel, GpIIb/IIIa- inhibitors) IVIG iv/dexamethasone iv/πλασμαφαίρεση Επί ανάγκης: θρομβεκτομή/εμβολεκτομή, θρομβόλυση
ΗΙΤ και ειδικές καταστάσεις Εγκυμοσύνη: Θεραπεία εκλογής το Danaparoid Lepirudine, Fondaparinux (περνά τον πλακούντα) έχουν αμφότερα χρησιμοποιηθεί. Να δίνονται αν δεν είναι διαθέσιμο το Danaparoid Argatroban: δε χορηγείται sc Ιστορικό ΗΙΤ και νέα θρόμβωση άσχετη με ΗΙΤ: Fondaparinux Ηπατική ανεπάρκεια: Lepirudine, Danaparoid, Fondaparinux (1η επιλογή) Argatroban (σε χαμηλότερες δόσεις) ACCP Guidelines 2012
ΗΙΤ και ειδικές καταστάσεις Νεφρική ανεπάρκεια: Αιμοκάθαρση: Argatroban (1η επιλογή,) ή Danaparoid (βάσει επιπέδων anti-xa) σε οξύ ή υποξύ ΗΙΤ, κιτρικά σε ιστορικό ΗΙΤ Μη αιμοκαθαιρόμενοι: Argatroban (1η επιλογή) και εναλλακτικά Danaparoid ή Fondaparinux (βάσει anti-xa επιπέδων) ή Lepirudine (προσοχή στην αιμορραγική διάθεση από τη μειωμένη clearance, που επιδεινώνεται με την ανάπτυξη αντιλεπιρουδινικών Abs) ACCP Guidelines 2012
Πρόληψη ΗΙΤ/ΗΙΤΤ Όχι στον περιττό ηπαρινισμό φλεβοκαθετήρων Fondaparinux > LMWH > UFH Έλεγχος για ΗΙΤ/ΗΙΤΤ σε αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις 30min μετά τη λήψη UFH UFH τις τελευταίες 100 ημέρες και έναρξη UFH/LMWH αρχική εκτίμηση PLTs πριν και 1 ημέρα μετά Μέτρηση PLTs κάθε 2-3 ημέρες από την 5η ως τη 10η μέρα έκθεσης σε UFH/LMWH, σε κίνδυνο ΗΙΤ/ΗΙΤΤ >1% Ενημέρωση ασθενών που λαμβάνουν UFH/LMWH κατ οίκον (δυσχερής ο έλεγχος PLTs) ACCP Guidelines 2012
Οδηγίες πρόληψης ΗΙΤ 1) Λήψη ιστορικού για οποιδήποτε χρήση ηπαρίνης ή νοσηλείας τις προηγούμενες 100 ημέρες 2) Εάν υπάρχει τέτοιο ιστορικό, λήψη γεν. αίματος ανά ημέρα μετά την έναρξη LMW ηπαρίνης. 3) Αν δεν υπάρχει, λήψη γενικής αίματος από την 4-15 ημέρα.
4) ακολούθηση των οδηγιών για υπολογισμό κινδύνου HIT με το score 4T. Αξιολόγηση της ύπαρξης αντι ηπαρίνης/pp4 αντισωμάτων με ELISA, αξιολόγηση του βαθμού θετικότητας ( ΟD value). Προσεκτική αξιολόγηση ώστε να μην υπερ διαγιγνώσκεται το HIT. Αναγνώριση διαφορετικού κινδύνου HIT ανά ιατρική πράξη.