Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια

Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Σοφία Καλανταρίδου Αν. Καθηγήτρια Μαιευτικής & Γυναικολογίας Τμήμα Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων 1

Εισαγωγή Περίπου σε 1% των γυναικών παρατηρείται διακοπή της εμμήνου ρύσεως πριν από την ηλικία των 40 ετών (Coulam et al., 1986). H κατάσταση αυτή ονομάζεται πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (premature ovarian failure, POF) και χαρακτηρίζεται από αμηνόρροια, στειρότητα και υπεργοναδοτροφικό υπογοναδισμό (Kalantaridou et al., 1998). Aρχικά είχε θεωρηθεί ότι η κατάσταση αυτή είναι μη αναστρέψιμη, δηλαδή ότι είναι εμμηνόπαυση με πρώιμη έναρξη, και για το λόγο αυτό είχε ονομαστεί «πρόωρη εμμηνόπαυση». Σήμερα, όμως, έχει αποδειχθεί ότι γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια έχουν διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία (Nelson et al., 1994) και, μάλιστα, έχουν παρατηρηθεί αυτόματες κυήσεις ακόμα και μετά τη διάγνωση της νόσου (Kalantaridou et al., 1998). Eτσι, στις μισές τουλάχιστον περιπτώσεις πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας υπάρχουν ωοθυλάκια στις ωοθήκες, αλλά αυτά είναι δυσλειτουργικά (resistant ovary syndrome). Από την άλλη πλευρά όμως, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει αποδεδειγμένα αποτελεσματική θεραπεία η οποία να μπορεί να αποκαταστήσει την ωοθηκική λειτουργία και επομένως να αποκαταστήσει την γονιμότητα στις νέες αυτές γυναίκες. Η διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας προκαλεί σημαντικές ψυχολογικές επιπτώσεις στις νέες γυναίκες. Μάλιστα, οι γυναίκες αυτές περιγράφουν τη διάγνωση της νόσου ως «αίσθηση απώλειας αγαπημένου προσώπου», με αποτέλεσμα συχνά την εμφάνιση κατάθλιψης (Harlow et al., 1995). Εκτός όμως από την εμφάνιση στειρότητας, οι νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παρουσιάζουν σοβαρά προβλήματα υγείας που σχετίζονται κυρίως με την μακροχρόνια έλλειψη των ωοθηκικών στεροειδών. Eτσι, οι νέες αυτές γυναίκες παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για οστεοπόρωση (Anasti et al., 1998) και καρδιοαγγειακά νοσήματα (Van Der Schouw et al. 1996, Kalantaridou et al. 2004, Kalantaridou et al., 2006 a ), σε σύγκριση με τις γυναίκες με φυσιολογική εμμηνόπαυση. Αξίζει να σημειωθεί ότι δύο μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι οι γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια έχουν σημαντικά μεγαλύτερη θνητότητα σε σχέση με τις γυναίκες με φυσιολογική εμμηνόπαυση (Cooper and Sandler, 1998; Snowdon et al., 1989). Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια δεν είναι πρόωρη εμμηνόπαυση Φυσιολογικά η εμμηνόπαυση παρατηρείται στην ηλικία των 50 ετών (Kalantaridou et al., 2002) και αποτελεί μία μη αναστρέψιμη κατάσταση, διότι είναι αποτέλεσμα της εξάντλησης των ωοθυλακίων που βρίσκονται στην ωοθήκη. Αντίθετα, η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία σε τουλάχιστον 50% των περιπτώσεων (Nelson et al., 1994). Γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παράγουν οιστρογόνα κατά διαστήματα και μπορεί να έχουν ωοθυλακιορρηξία ακόμα και με υψηλά επίπεδα γοναδοτροφινών (Nelson et al., 1994; Kalantaridou et al., 1999). Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί ως πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής αμηνόρροια (Kalantaridou et al., 1998). Αν και γυναίκες με χρωματοσωμικές ανωμαλίες συνήθως παρουσιάζουν πρωτοπαθή αμηνόρροια, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια εμφανίζεται ως δευτεροπαθής αμηνόρροια. Στις περισσότερες περιπτώσεις η ανάπτυξη των 2

δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου είναι φυσιολογική, ενώ μερική ανάπτυξη μπορεί να παρατηρηθεί σε περιπτώσεις πρωτοπαθούς αμηνόρροιας. Γενικά, οι γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια έχουν φυσιολογική γονιμότητα πριν την εμφάνιση της νόσου (Rebars and Cedars, 1992). Σε όλες τις περιπτώσεις πρωτοπαθούς αμηνόρροιας θα πρέπει να γίνεται καρυοτυπικός έλεγχος και ασθενείς με καρυότυπο που περιλαμβάνει Υ χρωμόσωμα θα πρέπει να υποβάλλονται σε αμφοτερόπλευρη γοναδεκτομία διότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εξαλλαγής των γονάδων αυτών σε γοναδοβλαστώματα (Kalantaridou et al., 1998). Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια μπορεί να συνοδεύεται και με αυτοάνοσα ενδοκρινολογικά νοσήματα, όπως είναι ο υποθυρεοειδισμός, η ανεπάρκεια των επινεφριδίων και ο σακχαρώδης διαβήτης (Kalantaridou et al., 1998). Για το λόγο αυτό, θα πρέπει οι γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια να ελέγχονται κάθε χρόνο για τα παραπάνω νοσήματα. Σε κάθε περίπτωση πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας θα πρέπει να λαμβάνεται αναλυτικό ιστορικό για την διαπίστωση τυχόν προηγούμενης επέμβασης στις ωοθήκες, χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε συμπτώματα και σημεία συνοδών νοσημάτων με άτυπη κλινική εικόνα, όπως είναι η ανεπάρκεια των επινεφριδίων. Σε ασθενείς με πρωτοπαθή αμηνόρροια πρέπει να ελέγχονται τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου καθώς και να γίνεται έλεγχος για πιθανά ευρήματα συμβατά με τη νόσο Turner (45,XO). Υπερηχογραφικός έλεγχος θα πρέπει να γίνεται σε όλες τις περιπτώσεις για τη διαπίστωση της ύπαρξης φυσιολογικών ανατομικών δομών. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η κλινική εξέταση είναι αρνητική για παθολογικά ευρήματα. Η βιοψία των ωοθηκών δεν ενδείκνυται στις περιπτώσεις πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας. Αν και τα κλινικά συμπτώματα και σημεία είναι παρόμοια στην φυσιολογική εμμηνόπαυση και την πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, εν τούτοις οι διαφορές ανάμεσα στις δύο καταστάσεις είναι πολλές και ουσιαστικές. Η εμμηνόπαυση είναι μία φυσιολογική κατάσταση στη ζωή μιας γυναίκας και κατά το χρονικό διάστημα της κλιμακτηρίου η γυναίκα προετοιμάζεται ψυχολογικά για την επερχόμενη εμμηνόπαυση. Αντίθετα, οι νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια είναι εντελώς απροετοίμαστες για μια τέτοια διάγνωση, η οποία προδικάζει το «τέλος της αναπαραγωγικής τους ικανότητας» και την αρχή βασανιστικών συμπτωμάτων όπως είναι οι εξάψεις και οι νυχτερινοί ιδρώτες, η δυσπαρεύνια, η μείωση της σεξουαλικής επιθυμίας και η κατάθλιψη. Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια είναι μία εξαιρετικά ανομοιογενής κατάσταση, η οποία μπορεί να οφείλεται σε αυτοανοσία, συστηματικά νοσήματα ή ιατρογενή αίτια (Bondy et al., 1998; Kalantaridou and Nelson, 2000; Kalantaridou and Chrousos, 2000; Kalantaridou and Chrousos, 2002). Στην πλειοψηφία, όμως, των περιπτώσεων δεν ανευρίσκεται η αιτιολογία της νόσου (ιδιοπαθής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, Πίνακας 1). Θεραπεία H νέα γυναίκα με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια αντιμετωπίζει δύο ιδιαίτερα τραυματικά θέματα κατά το χρονικό διάστημα διάγνωσης της νόσου: από την μία πλευρά έχει τα συμπτώματα της απώλειας των οιστρογόνων (εξάψεις, νυχτερινοί ιδρώτες, ευερεθιστότητα, κεφαλαλγία, κατάθλιψη) και από την άλλη πλευρά θα πρέπει να συνειδητοποιήσει ότι οι πιθανότητες για γονιμότητα στο μέλλον είναι εξαιρετικά μικρές. Στο αρχικό αυτό στάδιο βοηθά σημαντικά η πληροφόρηση ότι στις περισσότερες περιπτώσεις 3

πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας παρατηρείται διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία. Μάλιστα, αυτόματες κυήσεις έχουν παρατηρηθεί ακόμα και μετά τη διάγνωση της νόσου. Επίσης, μεγάλη σημασία έχει η ταχεία έναρξη της ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης για την ανακούφιση από τα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας περιλαμβάνει δύο σκέλη: 1) την επαρκή ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και 2) την αντιμετώπιση της στειρότητας (Kalantaridou et al., 1998). 1) Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης για νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης, όπως εφαρμόζεται σήμερα, έχει δημιουργηθεί για γυναίκες που εμφανίζουν φυσιολογική εμμηνόπαυση σε ηλικία περίπου 50 ετών. Δεν έχουν γίνει όμως μελέτες μέχρι σήμερα για νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, οι οποίες να καθορίζουν την κατάλληλη δοσολογία και την οδό χορήγησης της ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης. Υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπ όψιν προκειμένου να χορηγηθεί ορμονική θεραπεία υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια. Κατ αρχήν, η θεραπεία θα πρέπει να καλύπτει την ανεπάρκεια των ωοθηκικών στεροειδών χωρίς όμως να προκαλεί συμπτώματα «υπερθεραπείας», όπως μασταλγία, κεφαλαλγία, ναυτία και έντονη κολπική αιμόρροια. Από την άλλη πλευρά, δεν θα πρέπει να γίνεται «υποθεραπεία», με αποτέλεσμα την παραμονή συμπτωμάτων από την έλλειψη οιστρογόνων ή την εμφάνιση οστεοπόρωσης. Επίσης, θα πρέπει να ληφθεί υπ όψιν ότι η θεραπεία υποκατάστασης θα είναι μακροχρόνια, τουλάχιστον μέχρι την ηλικία της φυσιολογικής εμμηνόπαυσης. Τέλος, θα πρέπει να γίνεται ετήσιος έλεγχος για τη συμμόρφωση της νέας γυναίκας στη θεραπεία καθώς και για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας στη διατήρηση οστικής πυκνότητας εντός φυσιολογικών ορίων. Μαστογραφία θα πρέπει να γίνεται επί κλινικών ενδείξεων πριν την ηλικία των 40 ετών, ανά διετία στη δεκαετία μεταξύ 40 και 50 ετών και μετά ανά έτος (Fletcher and Elmore, 2003). Μέτρηση οστικής πυκνότητας θα πρέπει να γίνεται σε όλες τις γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, λόγω του μεγάλου κινδύνου που παρουσιάζουν για οστεοπόρωση. Οι γυναίκες με φυσιολογική ωοθηκική λειτουργία αποκτούν τη μέγιστη οστική πυκνότητα στο ισχίο περίπου στην ηλικία των 25 ετών και στην σπονδυλική στήλη στην ηλικία των 35 ετών (Rodin et al., 1990). Τα ωοθηκικά στεροειδή παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της φυσιολογικής οστικής πυκνότητας και η πρώιμη απώλειά τους οδηγεί σε ταχεία οστική απώλεια και οστεοπόρωση (Rizzoli and Bonjour, 1997). Aυτό έχει ιδιαίτερη σημασία εάν ληφθεί υπ όψιν ότι η μέση ηλικία εμφάνισης της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας είναι τα 32 έτη (Anasti et al., 1998), πριν την επίτευξη δηλαδή μέγιστης οστικής πυκνότητας. H oστεοπόρωση είναι συστηματική νόσος του σκελετού που χαρακτηρίζεται από χαμηλή οστική μάζα και διαταραχή της μικροαρχιτεκτονικής των οστών με αποτέλεσμα την προδιάθεση για οστεοπορωτικά κατάγματα. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ως οστεοπόρωση ορίζεται η οστική πυκνότητα η οποία είνα <-2.5 σταθερές αποκλίσεις από τη μέγιστη οστική πυκνότητα. Είναι γνωστό ότι γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παρουσιάζουν πολύ μεγαλύτερη οστική απώλεια (Pouilles et al., 1994; Ohta et al., 1996) και μεγαλύτερο αριθμό οστεοπορωτικών καταγμάτων (Vega et al., 1994) σε σύγκριση με τις γυναίκες με φυσιολογική εμμηνόπαυση. 4

Η ιδανική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης θα πρέπει να διατηρεί την οστική πυκνότητα στα ίδια επίπεδα οστικής πυκνότητας γυναικών αντίστοιχης ηλικίας με φυσιολογική ωοθηκική λειτουργία. Eπίσης, όλες οι γυναίκες θα πρέπει να λαμβάνουν επαρκή ποσότητα ασβεστίου (1000 mg) (NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake, 1994). Τα μέσα επίπεδα πρόσληψης ασβεστίου με τη διατροφή είναι περίπου 500 mg. Για το λόγο αυτό, οι περισσότερες νέες γυναίκες χρειάζονται να λαμβάνουν συμπληρώματα ασβεστίου, σε δοσολογία 500 mg. Η χορήγηση βιταμίνης D θα πρέπει να συστήνεται μόνο σε γυναίκες μεγάλης ηλικίας (>65 ετών) και σε γυναίκες με σύνδρομο δυσαπορρόφησης. Περίπου τα 2/3 των γυναικών με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παρουσιάζουν οστεοπενία κατά το χρόνο διάγνωσης της νόσου (Anasti et al., 1998). Είναι δε αξιοσημείωτο ότι, στις περισσότερες περιπτώσεις, μεσολαβεί χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 12 μηνών μεταξύ της έναρξης των διαταραχών της εμμήνου ρύσεως και της διάγνωσης της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας. Υπάρχουν διάφορες αιτίες στις οποίες ενδεχομένως οφείλεται αυτή η ταχεία οστική απώλεια. Κατ αρχήν, όπως προαναφέρθηκε, αρκετές γυναίκες εμφανίζουν πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια πριν προλάβουν να αναπτύξουν μέγιστη οστική πυκνότητα. Μία άλλη αιτία ενδέχεται να είναι η συχνή εμφάνιση διαταραχών της εμμήνου ρύσεως πριν την εμφάνιση της νόσου (πρόδρομη πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια), καθώς διαταραχές της εμμήνου ρύσεως λόγω χαμηλών επιπέδων οιστρογόνων, όπως πχ σε υποθαλαμική αμηνόρροια, συσχετίζονται με μεγάλη οστική απώλεια (Drinkwater et al., 1990; Rencken et al., 1996). Ακόμα, μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι η συνήθης δοσολογία ορμονικής υποκατάστασης που χορηγείται, όπως έχει καθοριστεί για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Lindsay et al., 1984), είναι πολύ χαμηλή για τις νέες γυναίκες (Sugimoto et al., 1993). Τέλος, η έλλειψη ανδρογόνων μπορεί να συμβάλλει στη μεγάλη οστική απώλεια (Bermudez et al., 1993), καθώς χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων συσχετίζονται με μεγάλη οστική απώλεια σε προεμμηνοπαυσιακές, περιεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Slemenda et al., 1996). Είναι μάλιστα γνωστό ότι ο συνδυασμός οιστρογόνων/ανδρογόνων σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε ωοθηκεκτομία προκαλεί μεγαλύτερη αύξηση της οστικής πυκνότητας σε σύγκριση με τη θεραπεία με οιστρογόνα μόνο (Watts et al., 1995; Savvas et al., 1992). Επιλογή θεραπευτικού σχήματος (οδού χορήγησης και δοσολογίας) ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης για νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια. To κύριο οιστρογόνο που παράγεται από την ωοθήκη, κατά την αναπαραγωγική ηλικία, είναι η 17βοιστραδιόλη, με μέσα επίπεδα κατά τη διάρκεια του κύκλου περίπου 104 pg/ml (382 pmol/l) (Mishell et al., 1971). Ετσι, κατά την αναπαραγωγική ηλικία, ο λόγος 17β-οιστραδιόλης/οιστρόνη είναι >1. Είναι γνωστό ότι τα per os οιστρογόνα μεταβολίζονται κατ αρχήν στο ήπαρ (first pass effect), με αποτέλεσμα ακόμα και μετά από χορήγηση μικρονιζέ οιστραδιόλης να μετατρέπεται η οιστραδιόλη στο μεγαλύτερο ποσοστό της σε οιστρόνη, λόγω του μεταβολισμού της στο ήπαρ, με αποτέλεσμα ο λόγος 17β-οιστραδιόλης/οιστρόνη είναι <1. Αντίθετα, με την διαδερμική χορήγηση οιστραδιόλης δεν υπάρχει ο μεταβολισμός στο ήπαρ, με αποτέλεσμα να διατηρείται φυσιολογικός ο λόγος 17βοιστραδιόλη/οιστρόνη>1. 5

Εκτός από την οστεοπόρωση, η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια είναι γνωστό ότι συσχετίζεται και με διάφορους παράγοντες κινδύνου για μεταβολικά και καρδιοαγγειακά νοσήματα σε σύγκριση με τις γυναίκες αντίστοιχης ηλικίας με φυσιολογική ωοθηκική λειτουργία (Aloia et al., 1995). Μία πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η per os χορήγηση οιστρογόνων προκαλεί αύξηση των επιπέδων της C-αντιδρώσας πρωτεϊνης (CRP), η οποία αποτελεί ισχυρό δυσμενή παράγοντα στο καρδιοαγγειακό σύστημα (Vongpatanasin et al., 2003). Η διαδερμική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης δεν προκαλεί μεταβολή των επιπέδων της CRP (Vongpatanasin et al., 2003). Ακόμα, μία άλλη προοπτική μελέτη έδειξε ότι η επίδραση της ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης στη μυική μάζα εξαρτάται από την οδό χορήγησης (O Sullivan et al., 1998). Σε αυτή τη μελέτη βρέθηκε ότι, σε σύγκριση με την διαδερμική θεραπεία, η per os ορμονική θεραπεία υποκατάστασης οδηγεί σε σημαντική μείωση της μυικής μάζας με συνοδό αύξηση του λιπώδους ιστού με κεντρική κατανομή (O Sullivan et al., 1998). Οι μεταβολές μάλιστα αυτές παρατηρήθηκαν χωρίς σημαντική μεταβολή του βάρους σώματος ανάμεσα στις δύο ομάδες (O Sullivan et al., 1998). Αξίζει δε να σημειωθεί ότι, σε νέες γυναίκες αντίστοιχης ηλικίας με φυσιολογική ωοθηκική λειτουργία, η μυική μάζα συσχετίζεται θετικά με υψηλή οστική πυκνότητα (Salamone et al., 1995). Ετσι λοιπόν, φαίνεται ότι η διαδερμική ορμονική θεραπεία είναι πιο κατάλληλη για τη μακροχρόνια θεραπεία υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια. Σε γενικές γραμμές, για την πρόληψη των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων (εξάψεις, νυχτερινοί ιδρώτες, δυσπαρεύνια, ατροφία του ουρογεννητικού συστήματος) και της οστεοπόρωσης, η δοσολογία της ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια είναι μεγαλύτερη από τη δοσολογία που απαιτείται σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Σχήμα 1). Λόγω της πιθανότητας για αυτόματη κύηση ακόμα και μετά τη διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας, η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης θα πρέπει να είναι κυκλική, με χορήγηση προγεστερινοειδών για 12-14 ημέρες, ώστε να παρατηρείται κυκλική κολπική αιμόρροια κάθε μήνα (Τhe Writing Group for the PEPI trial, 1996; Gambrell, 1997). Θεωρούμε ότι σε πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια δεν θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία υποκατάστασης σε συνεχή χορήγηση, η οποία προκαλεί ατροφία του ενδομητρίου και έλλειψη κολπικής αιμόρροιας. Πρακτικός οδηγός ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Ο τρόπος χορήγησης ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης εξαρτάται από το εάν πρόκειται για πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή αμηνόρροια. Τα κορίτσια με πρωτοπαθή αμηνόρροια και ατελή ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου θα πρέπει να ξεκινούν με πολύ χαμηλές δόσεις οιστρογόνων, ώστε να μιμηθούν τη φυσιολογική ωρίμανση της ήβης. Για παράδειγμα, μπορούν να λάβουν 0.3 mg συζευγμένων οιστρογόνων για 6 μήνες (χωρίς προσθήκη προγεστερινοειδούς), με αυξανόμενες δόσεις ανά 6μηνο μέχρι να εξασφαλιστεί η επιθυμητή δόση. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται η ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Η κυκλική θεραπεία με προγεστερινοειδή, για 12-14 ημέρες κάθε μήνα, θα πρέπει να αρχίζει προς το τέλος του 2 ου χρόνου θεραπείας. 6

Οι γυναίκες με δευτεροπαθή αμηνόρροια που έχουν έλλειψη οιστρογόνων για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 12 μήνες θα πρέπει επίσης να ξεκινήσουν με χαμηλή δοσολογία οιστρογόνων για να αποφύγουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες των οιστρογόνων, όπως είναι η μασταλγία και η ναυτία. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί στα επιθυμητά επίπεδα μέσα σε ένα χρονικό διάστημα 6 μηνών. Γυναίκες με μικρό χρονικό διάστημα αμηνόρροιας μπορούν να ξεκινήσουν με χαμηλή δοσολογία οιστρογόνων τον πρώτο μήνα και με κανονική δοσολογία από τον επόμενο μήνα. Σε όλες τις περιπτώσεις θα πρέπει να υπάρχει κυκλική χορήγηση προγεστερόνης (Σχήμα 1). Θα πρέπει να τονιστεί ότι οι συνήθεις δοσολογίες ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης δεν αποτρέπουν ενδεχόμενη αυτόματη ωοθυλακιορρηξία και κύηση. Ετσι, για νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, η επαρκής δοσολογία οιστρογόνων είναι αντίστοιχη με 1.25 mg συζευγμένων οιστρογόνων (ή 100 μg διαδερμικής οιστραδιόλης, Σχήμα 1). Τα προγεστερινοειδή θα πρέπει να χορηγούνται για 12-14 μέρες για αποφυγή ενδομήτριας υπερπλασίας, πχ οξεική μεδροξυπρογεστερόνη 10 mg ή μικρονιζέ προγεστερόνη 200 mg (The Writing Group for the PEPI trial, 1996). Tα αντισυλληπτικά δισκία μπορούν επίσης να χορηγηθούν για θεραπεία υποκατάστασης σε πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια και μάλιστα έχουν παρατηρηθεί αυτόματες κυήσεις ακόμα και με τη λήψη αντισυλληπτικών δισκίων (Wright and Jacobs, 1979). Σε περίπτωση που η νέα γυναίκα δεν έχει την αναμενόμενη μηνιαία κολπική αιμόρροια υπό θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, τότε θα πρέπει να ελέγχεται για ενδεχόμενη κύηση και σε περίπτωση εγκυμοσύνης να διακόπτει τη θεραπεία. Η μελέτη Women s Health Initiative και η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Μετά τη δημοσίευση της μεγάλης προοπτικής μελέτης Women s Health Initiative (WHI), πολλές γυναίκες έχουν σταματήσει να λαμβάνουν ορμονική θεραπεία υποκατάστασης. Η WHI έγινε σε 16,608 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 50-79 ετών και έδειξε ότι μετά από 5 έτη ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης με συνεχή χορήγηση οιστρογόνων και προγεστερινοειδών (0.625 mg συζευγμένων οιστρογόνων και 2.5 mg οξεικής μεδροξυπρογεστερόνης), σε 10,000 γυναίκες-έτη, παρατηρούνται 7 νέες περιπτώσεις με καρδιοαγγειακά νοσήματα, 8 περιπτώσεις με αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, 8 περιπτώσεις με πνευμονική εμβολή και 8 περιπτώσεις με διηθητικό καρκίνο του μαστού (Rossouw et al., 2002). Λόγω αυτών των ευρημάτων, πολλές γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια φοβούνται να χρησιμοποιήσουν ορμονική θεραπεία υποκατάστασης, κυρίως λόγω του φόβου τους για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού. Οι φόβοι αυτοί δεν είναι αντικειμενικοί, καθώς τα ευρήματα αυτά αφορούσαν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μέση ηλικία τα 63 έτη, οι οποίες είχαν φυσιολογικά επίπεδα ωοθηκικών στεροειδών μέχρι την ηλικία της εμμηνόπαυσης και οι οποίες με την θεραπεία αυτή «παρέτειναν» το χρόνο έκθεσής τους σε ωοθηκικές ορμόνες. Οι νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια χρειάζονται υποκατάσταση των ωοθηκικών ορμονών που θα έπρεπε φυσιολογικά να υπάρχουν μέχρι την ηλικία της «φυσιολογικής» εμμηνόπαυσης (Kalantaridou et al., 2004, Kalantaridou et al., 2006 a ). 2) Αντιμετώπιση της στειρότητας 7

Οι γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια έχουν πιθανότητα 5-10% για αυτόματη κύηση μετά τη διάγνωση της νόσου (Van Kasteren and Schoemaker, 1999). Οπως αναφέρθηκε και παραπάνω, στις περιπτώσεις αυτές η κυκλική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης δεν αποτρέπει ενδεχόμενη κύηση. Σε περίπτωση αυτόματης κύησης, τα ποσοστά των αποβολών και των συγγενών ανωμαλιών είναι παρόμοια με το γενικό πληθυσμό αντίστοιχης ηλικίας (Van Kasteren and Schoemaker, 1999). Καμιά από τις προσπάθειες για πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας σε γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, πχ με κιτρική κλομιφένη (Shapiro and Rubin 1977), γοναδοτροφίνες (Johnson and Peterson, 1979) ή συνδυασμό με GnRH και FSH (Van Kasteren et al., 1995), δεν έδωσε καλύτερα αποτελέσματα από τα placebo. Αξίζει, δε, να σημειωθεί ότι η θεραπεία με γοναδοτροφίνες όχι μόνο δεν βελτιώνει τα ποσοστά των κυήσεων (Rebar and Cedars, 1992), αλλά ενέχει και τον θεωρητικό κίνδυνο να επιδεινώσει τη νόσο σε περιπτώσεις αδιάγνωστης αυτοάνοσης πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας (Tidey et al., 1992). Επίσης, αν και έχουν γίνει προσπάθειες για εμπειρική θεραπεία της αυτοάνοσης ωοθηκικής ανεπάρκειας με γλυκοκορτικοειδή (Kalantaridou et al., 1999), εν τούτοις δεν υπάρχει καμιά προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη που να αποδεικνύει την αποτελεσματικότητα και αυτής της θεραπείας. Από την άλλη πλευρά, η εμπειρική θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές, όπως πχ ιατρογενές σύνδρομο Cushing και οστεονέκρωση (Kalantaridou et al., 1999). Ετσι λοιπόν, μέχρι σήμερα, δεν έχει βρεθεί καμιά αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της στειρότητας σε πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια και η μόνη αποτελεσματική μέθοδος για την απόκτηση παιδιού είναι η δωρεά ωαρίων (Kalantaridou et al., 1998). Τα ποσοστά επιτυχίας με δωρεά ωαρίων είναι αρκετά υψηλά και εξαρτώνται κυρίως από την ηλικία της δότριας (Sauer et al., 1994). Τα ποσοστά επιτυχίας ανά κύκλο κυμαίνονται μεταξύ 25% και 35%, ενώ χαμηλότερα ποσοστά επιτυχίας παρατηρούνται σε γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια μετά από χημειοθεραπεία (Sauer et al., 1994). Αν και στις περισσότερες περιπτώσεις η δωρεά ωαρίων γίνεται ανώνυμα, ορισμένες φορές τα υπογόνιμα ζευγάρια προτιμούν να διαλέξουν τα ίδια τη δότρια. Μάλιστα, συχνά η δότρια είναι η αδερφή της γυναίκας με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (Sauer et al., 1988). Μία αναδρομική μελέτη έδειξε ότι σε αρκετές περιπτώσεις οι αδερφές των γυναικών με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια δεν είναι κατάλληλες για δότριες, διότι συχνά έχουν αυξημένα επίπεδα FSH την 3 η ημέρα της εμμήνου ρύσεως, δεν ανταποκρίνονται καλά στην πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας και έχουν αυξημένο ποσοστό ακύρωσης κύκλων σε σύγκριση με άλλες δότριες ωαρίων (Sung et al., 1997). Αξιοσημείωτο είναι και το γεγονός ότι γυναίκες με υπογονιμότητα που έχουν εξαιρετικά πτωχή ανταπόκριση σε πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας αναπτύσσουν συχνά οι ίδιες στο μέλλον πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (Nikolaou et al., 2002). Τα ευρήματα αυτά έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον καθώς υποδηλώνουν τη γενετική βάση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας στις περιπτώσεις αυτές. Συμπεράσματα Η φυσιολογική εμμηνόπαυση παρατηρείται στην ηλικία περίπου των 50 ετών και είναι αποτέλεσμα της εξάντλησης των αποθεμάτων των ωοθυλακίων που βρίσκονται στην ωοθήκη. Η εμμηνόπαυση είναι μία μη αναστρέψιμη κατάσταση, ενώ η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από 8

διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία. Αν και έχουν παρατηρηθεί αυτόματες κυήσεις μετά τη διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας, δεν υπάρχει μέχρι σήμερα επιστημονικά αποδεδειγμένη θεραπεία για την αντιμετώπιση της στειρότητας. Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια μπορεί να συνοδεύεται και από άλλα ενδοκρινολογικά νοσήματα, όπως είναι ο υποθυρεοειδισμός, ο σακχαρώδης διαβήτης και η νόσος του Addison. Οι νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια χρειάζονται μακροχρόνια παρακολούθηση και ορμονική θεραπεία υποκατάστασης, με σκοπό τη μείωση των δυσμενών συνεπειών της νόσου. H νέα γυναίκα με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια αντιμετωπίζει δύο ιδιαίτερα τραυματικά θέματα κατά το χρονικό διάστημα διάγνωσης της νόσου: από την μία πλευρά έχει τα συμπτώματα της απώλειας των οιστρογόνων και από την άλλη πλευρά θα πρέπει να συνειδητοποιήσει ότι οι πιθανότητες για γονιμότητα είναι εξαιρετικά μικρές. Σε όλες τις περιπτώσεις πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας θα πρέπει να χορηγείται ορμονική θεραπεία υποκατάστασης για μεγάλο χρονικό διάστημα. Θα πρέπει να τονιστεί ότι στις περιπτώσεις αυτές η ορμονική θεραπεία χορηγείται σε νέες γυναίκες για την υποκατάσταση των ορμονών που θα έπρεπε φυσιολογικά να υπάρχουν. Αυτή είναι και η βασική διαφορά από τη μετεμμηνοπαυσιακή θεραπεία υποκατάστασης η οποία χορηγείται σε γυναίκες άνω των 50 ετών, οι οποίες είχαν φυσιολογικά επίπεδα ωοθηκικών στεροειδών μέχρι την ηλικία της εμμηνόπαυσης. Σε γενικές γραμμές, για την πρόληψη των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων και της οστεοπόρωσης, η δοσολογία της ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια είναι μεγαλύτερη από τη δοσολογία που απαιτείται σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης θα πρέπει να είναι κυκλική για να μην αποτρέψει ενδεχόμενη ωοθυλακιορρηξία και κύηση. Οι γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια έχουν πιθανότητα 5-10% για αυτόματη κύηση μετά τη διάγνωση της νόσου. Μέχρι σήμερα δεν έχει βρεθεί καμιά αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της στειρότητας στην πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια και η μόνη αποτελεσματική μέθοδος για την απόκτηση παιδιού είναι η δωρεά ωαρίων. 9

Βιβλιογραφία Adashi, E.Y. (1994) The climacteric ovary as a functional gonadotropin-driven androgen-producing gland. Fertil. Steril., 62, 20-27. Aloia, J.F., Vaswani, A., Russo, L., et al. (1995) The influence of menopause and hormone replacement therapy on body cell mass and body fat mass. Am. J. Obstet. Gynecol., 172, 896-900. Anasti, J.N., Kalantaridou, S.N., Kimzey, L.M., et al. (1998) Bone loss in young women with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Obstet. Gynecol., 91, 12-15. Bermudez, J.A., Moran, C., Herrera, J., et al. (1993) Determination of the steroidogenic capacity in premature ovarian failure. Fertil. Steril., 60, 668-671. Bondy, C.A., Nelson, L.M. and Kalantaridou, S.N. (1998) The genetic origins of ovarian failure. J. Women s Health 7, 1225-1229. Cooper, G,S. and Sandler, D.P. (1998) Age at natural menopause and mortality. Ann. Epidemiol. 8, 229-235. Coulam, C.B., Adamson, S.C. and Annegers, J.F. (1979) Incidence of premature ovarian failure. Obstet. Gynecol. 67, 604-606. Davis, S.R. and Burger, H.G. (1996) Androgens and the postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 81, 2759-2763. Davis, S.R., McCloud, P., Strauss, B.J. and Burger, H. (1995) Testosterone enhances estradiol s effects on postmenopausal bone density and sexuality. Maturitas, 21, 227-236. Drinkwater, B.L., Bruemmer, B. and Chesnut CH 3 rd. (1990) Menstrual history as a determinant of current bone density in young athletes. JAMA, 26, 545-548. Fletcher, S.W. and Elmore, J.G. (2003) Clinical practice: Mammographic screening for breast cancer. N. Engl. J. Med., 348, 1672-1680. Gambrell, R.D.Jr. (1997) Strategies to reduce the incidence of endometrial cancer in postmenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol., 177, 1196-1204 Harlow, B.L., Cramer, D.W. and Annis, K.M. (1995) Association of medically treated depression and age at natural menopause. Am. J. Epidemiol. 141,1170-1176 Johnson, T.R. and Peterson, E.P. (1979) Gonadotropin induced pregnancy following premature ovarian failure. Fertil. Steril., 31, 351-352. Kalantaridou, S.N., Davis, S.R. and Nelson, L.M. (1998) Premature ovarian failure. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am., 27, 989-1006. Kalantaridou, S.N., Braddock, D.T., Patronas, N.J. and Nelson, L.M. (1999) Treatment of autoimmune premature ovarian failure. Hum. Reprod.,14, 1777-1782. Kalantaridou, S.N. and Chrousos, G.P. (2000) Molecular defects causing ovarian dysfunction. Ann. N. Y. Acad. Sci. 900, 40-45. Kalantaridou, S.N. and Nelson, L.M. (2000) Premature ovarian failure is not a premature menopause. Ann. N. Y. Acad. Sci. 900, 40-45. Kalantaridou, S.N. and Chrousos, G.P. (2002) Clinical review 148: Monogenic disorders of puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 2481-2494. 10

Kalantaridou, S.N., Davis, S.R. and Calis, K.A. (2002) Hormone replacement therapy. In: DiPiro, J.T., Talbot, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M. (eds) Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 5 th Edition, McGraw-Hill, New York, USA pp 1491-1510. Kalantaridou, S.N., Naka, K.K., Papanikolaou, E., et al. (2004) Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure : normalization with hormone therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89, 3907-3913. Kalantaridou, S.N., Calis, K.A., Mazer, N.A., Godoy, H., Nelson, L.M. (2005) A pilot study of an investigational testosterone transdermal patch system in young women with spontaneous premature ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab., 90, 6549-6552. Kalantaridou, S.N., Naka, K.K., Bechlioulis, A., et al. (2006) a Premature ovarian failure, endothelial dysfunction and estrogen-progestogen replacement. Trends Endocrinol. Metab., 101-109. Kalantaridou, S.N. and Calis, K.A. (2006) b Testosterone therapy in premenopausal women. Semin. Reprod. Med., 24, 106-114. Kalantaridou, S.N., Calis, K.A., Vanderhoof, V.H., et al. (2006) c Testosterone deficiency in young women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil. Steril., 86, 1475-1482. Lindsay, R., Hart, D.M. and Clark, D.M. (1984) The minimum effective dose of estrogen for prevention of postmenopausal bone loss. Obstet. Gynecol., 63, 759-763. Mishell, D.R.,Jr., Nakamura, R.M., Crosignani, P.G., et al. (1971) Serum gonadotropin and steroid patterns during the normal menstrual cycles. Am. J. Obstet. Gynecol., 111, 60-65. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake. (1994) Optimal calcium intake. JAMA, 272, 1942-1948. Nikolaou, D., Lavery, S., Turner, C., et al. (2002) Is there a link between an extremely poor response to ovarian hyperstimulation and early ovarian failure? Hum. Reprod., 17, 1106-1111. Ohta, H., Sugimoto, I., Masuda, A., et al. (1996) Decreased bone mineral density associated with early menopause progresses for at least ten years: cross-sectional comparisons between early and normal menopausal women. Bone, 18, 227-231. O Sullivan, A.J., Crampton, L.J., Freud, J. and Ho, K.K.Y. (1998) The route of estrogen replacement therapy confers divergent effects on substrate oxidation and body composition in postmenopausal women. J. Clin. Invest., 102, 1035-1040. Pouilles, J.M., Tremollieres, F., Bonneu, M. and Ribot, C. (1994) Influence of early age at menopause on vertebral bone mass. J. Bone Min. Res., 9, 311-315. Rebar, R.W. and Cedars, M.I. (1992) Hypergonadotropic forms of amenorrhea in young women. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am., 21, 173-191. Rencken, M.L., Chesnut, C.H. 3 r and Drinkwater, B.L. (1996) Bone density at multiple skeletal sites in amenorrheic athletes. JAMA, 276, 238-240. Rizzoli, R. and Bonjour, J.P.H. (1997) Hormones and bones. Lancet, 349 (Suppl1), 20-23. Rodin, A., Murby, B., Smith, M.A., et al. (1990) Premenopausal bone loss in the lumbar spine and neck of femur: a study of 225 Caucasian women. Bone, 11:1-5. 11

Rossouw, J.E., Anderson, G.L., Prentice, R.L., et al. (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 288, 321-333. Salamone, L.M., Glynn, N., Black, D., et al. (1995) Body composition and bone mineral density in premenopausal and early perimenopausal women. J. Bone Min. Res., 10, 1762-1768. Sauer, M.V., Paulson, R.J., Ary, B.A., et al. (1994) Three hundred cycles of oocyte donation at the University of Southern California: Assessing the effect of age and infertility diagnosis on pregnancy and implantation rates. J. Assist. Reprod. Genet. 11, 92-96. Sauer, M.V., Rodi, I.A., Scrooc, M., et al. (1988) Survey of attitudes regarding the use of siblings for gamete donation. Fertil. Steril., 49, 721-722. Savvas, M., Studd, J.W.W., Norman, S., et al. (1992) Increase in bone mass after one year of percutaneous oestradiol and testosterone implants in post-menopausal women who have previously received long-term oral oestrogens. Br. J. Obstet. Gynaecol., 99, 757-760. Shapiro, A.G. and Rubin, A. (1977) Spontaneous pregnancy is association with hypergonadotropic ovarian failure. Fertil. Steril., 28, 500-501. Slemenda, C., Longcope, C., Peacock, M., et al. (1996) Sex steroids, bone mass and bone loss. A prospective study of pre-, peri-, and postmenopausal women. J. Clin. Invest., 97, 14-21. Sugimoto, A.K., Hodsman, A.B. and Nisker, J.A. (1993) Long-term gonadotropin-releasing hormone agonist with standard postmenopausal estrogen replacement failed to prevent vertebral bone loss in premenopausal women. Fertil. Steril., 60, 672-674. Sung, L., Bustillo, M., Mukherjee, T., et al. (1997) Sisters of women with premature ovarian failure may not be ideal ovum donors. Fertil. Steril., 67, 912-916. Τhe Writing Group for the PEPI trial. (1996) Effects of hormone therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA, 275, 370-375. Tidey, G.F., Nelson, L.M., Phillips, T.M., et al. (1992) Gonadotropins enhance HLA-DR antigen expression in human granulosa cells. Am. J. Obstet. Gynecol., 167, 1768-1773. Ushiroyama, T. and Sugimoto, O. (1995) Endocrine function of the peri- and postmenopausal ovary. Horm. Res., 44, 64-68. Van Kasteren, Y.M. and Schoemaker, J. (1999) Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum. Reprod. Update, 5, 483-492. Van Kasteren, Y.M., Hoek, A. and Schoemaker, J. (1995) Ovulation induction in premature ovarian failure: A placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil. Steril., 64, 273-278. Vega, E.M., Egea, M.A. and Mautalen, C.A. (1994) Influence of the menopausal age on the severity of osteoporosis in women with vertebral fractures. Maturitas, 19, 117-124. Vongpatanasin, W., Tuncel, M., Wang, Z., et al. (2003) Differential effects of oral versus transdermal estrogen replacement therapy on C-reactive protein in postmenopausal women. J. Am. Coll. Cardiol. 41, 1358-1363. 12

Watts, N.B., Notelovitz, M., Timmons, M.C., et al. (1995) Comparison of oral estrogens and estrogens plus androgen on bone mineral density, menopausal symptoms, and lipid-lipoprotein profiles in surgical menopause. Obstet. Gynecol., 85, 529-537. Wright, C.S.W. and Jacobs, H.S. (1979) Spontaneous pregnancy in a patient with hypergonadotropic ovarian failure. Br. J. Obstet. Gynaecol., 86, 389-392. 13

Πίνακας 1. Αιτιολογία πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας Διαταραχή Χαρακτηριστικά Ιδιοπαθής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (άγνωστη αιτιολογία) Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια με φυσιολογικό Αμηνόρροια, στειρότητα, ανεπάρκεια ωοθηκικών καρυότυπο στεροειδών και υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός σε γυναίκες ηλικίας < 40 ετών. Περίπου το 50% των γυναικών αυτών έχουν διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία. Μείωση του αρχικού αριθμού ωοθυλακίων Απλασία/ υποπλασία θύμου αδένα Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια λόγω ύπαρξης μειωμένου αρχικού αριθμού αρχέγονων ωοθυλακίων. Αύξηση του ρυθμού ατρησίας των ωοθυλακίων Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια. Μεταλλάξεις στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ. Μεταλλάξεις στο βραχύ σκέλος του Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια και κοντό χρωμοσώματος Χ ανάστημα. Διαταραχές στους υποδοχείς των γοναδοτροφινών Μεταλλάξεις στον υποδοχέα της FSH Πρωτοπαθής αμηνόρροια και ανωοθυλακιορρηξία, με διαφόρου βαθμού διαταραχές στην ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Μεταλλάξεις στον υποδοχέα της LH Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής αμηνόρροια και ανωοθυλακιορρηξία, με φυσιολογική ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Aυτοανοσία Λεμφοκυτταρική ωοθηκίτιδα. Λεμφοκυτταρική διήθηση των ώριμων ωοθυλακίων. Τα αρχέγονα ωοθυλάκια είναι φυσιολογικά. Αυτοάνοση πολυενδοκρινική ανεπάρκεια τύπου 1 Αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος που (μεταλλάξεις στο γονίδιο 21q22.3, γονίδιο AIRE). χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας (σε περίπου 60% των περιπτώσεων), νόσο Addison, υποθυρεοειδισμό, 14

υποπαραθυρεοειδισμό, συστηματική μυκητίαση κ.α. Iaτρογενής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία Η εμφάνιση της ωοθηκικής ανεπάρκειας μετά από χημειοθεραπεία/ακτινοθεραπεία εξαρτάται από την ηλικία της γυναίκας. Χημειοθεραπευτικά σκευάσματα που μπορεί να προκαλέσουν ωοθηκική ανεπάρκεια είναι τα: κυκλοφωσφαμίδη, L-phenylalanine mustard, busulfan και nitrogen mustard. Ακτινοβόληση της περιοχής των ωοθηκών με >600cGy μπορεί να προκαλέσει ωοθηκική ανεπάρκεια σε όλες τις γυναίκες >40 ετών. Κυήσεις μετά την ακτινοβόληση της πυέλου έχουν σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για αυτόματες εκτρώσεις. Ενζυμικές διαταραχές Ανεπάρκεια της δεσμολάσης της χοληστερόλης, της 17α-υδροξυλάσης και της 17-20 δεσμολάσης Διαταραχή στη σύνθεση των οιστρογόνων, αμηνόρροια, μη ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου παρά την παρουσία ωοθυλακίων στις ωοθήκες. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της αρωματάσης P450 Καθυστέρηση ήβης, υπεργοναδοτροφικός (CYP19) υπογοναδισμός και παρουσία πολλαπλών ωοθηκικών κυστικών σχηματισμών. Σπάνια σύνδρομα που σχετίζονται με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Γαλακτοζαιμία (ανεπάρκεια του ενζύμου GALT) Αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος που προκαλεί νοητική καθυστέρηση, καταρράκτη, ηπατοκυτταρικές και νεφρικές βλάβες και πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια. Τύπου Ι βλεφαροφίμωση (γονίδιο FOXL2) Αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος που προκαλεί πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια και βλεφαρικές διαταραχές. Σύνδρομο Perrault Αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος που προκαλεί πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, κώφωση και νευρολογικές διαταραχές. 15

Λεζάντα σχήματος Σχήμα 1. Κυκλική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης για νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια 16