10 η HMEΡΙΔΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΙΜΑΦΑΙΡΕΣΗΣ (ΕΕΑ) ΜΕ ΘΕΜΑ: ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ
Θεραπευτική Κλινική, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα» και Ογκολογική Μονάδα Β Χειρουργικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αρεταίειο» Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και νεοπλασματικά νοσήματα Χρίστος Α. Παπαδημητρίου Καθηγητής
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (Thrombotic Μicroangiopathy, TMA) Πρόκειται για δυνητικά θανατηφόρο σύνδρομο χαρακτηριζόμενο από: Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (MAHA) Θρομβοπενία Οργανική ανεπάρκεια λόγω δημιουργίας θρόμβων στη μικροκυκλοφορία Ο όρος χρησιμοποιείται για να περιγράψει: Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (Hemolytic Uremic Syndrome, HUS) Τη θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP) Άλλες μορφές HUS/TTP
Precipitants of TMA
Αιμοπετάλια Βλάβη ενδοθηλίου Σωμάτιο Weibel-Palade ADAMTS13 Σελεκτίνη Ρ UL-VWF Ιντεγκρίνη α v β 3
Νεοπλασματική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Οφειλόμενη στην κακοήθη νεοπλασία Βλάβη ενδοθηλίου από διάφορες ουσίες (κυτοκίνες, μουκίνη) Εμβολισμός μικροκυκλοφορίας από νεοπλασματικά κύτταρα Απευθείας μηχανική βλάβη ενδοθηλίου Τοπική παραγωγή κυτοκινών Παραγωγή αντι-adamts13 αντισωμάτων (αυτοάνοση TMA); Οφειλόμενη στη χημειοθεραπεία
ΤΜΑ οφειλόμενη στη ΧΜΘ
ΧΜΘ παράγοντες που προκαλούν ΤΜΑ Παράγοντες τύπου Ι Όλοι ανεξαιρέτως οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, οι οποίοι προκαλούν: Βλάβη του ενδοθηλίου - Aπ ευθείας βλάβη (τοξική ΤΜΑ) - Λόγω καθήλωσης ανοσοσυμπλεγμάτων (αυτοάνοση TMA) Παραγωγή αντι-adamts13 αντισωμάτων (αυτοάνοση TMA) Παράγοντες τύπου ΙΙ Όλοι ανεξαιρέτως οι βιολογικοί παράγοντες και ιδίως όσοι στοχεύουν τον VEGF (συνήθως νεφροπεριοριζόμενη TMA)
Παράγοντες τύπου Ι Παράγοντας Συχνότητα/Δόση Εγκατάσταση Θνητότητα Μηχανισμός βλάβης Μιτομυκίνη C Γεμσιταμπίνη Πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουμπικίνη Άλατα πλατίνης 2%-28% (για δόσεις >70 mg/m 2 ) 0,015-0,3% (για δόσεις >20.000 mg/m 2 ) Συνήθως αναπτύσσεται σε δόσεις >500 mg/m 2 >6 μήνες μετά τη θεραπεία 1-2 μήνες μετά την τελευταία έγχυση Πολλοί μήνες έως έτη από την έναρξη της θεραπείας Έχουν περιγραφεί πολύ λίγες περιπτώσεις 75% στους 4 μήνες Τοξική βλάβη 40-90% Τοξική βλάβη + καθήλωση ανοσοσυμπλεγμάτων ; Τοξική βλάβη Αυτοάνοσος μηχανισμός ; Δοσεταξέλη Έχουν περιγραφεί πολύ λίγες περιπτώσεις Τοξική βλάβη Βινκριστίνη Έχουν περιγραφεί πολύ λίγες περιπτώσεις Τοξική βλάβη
Αντι-ADAMTS13 αυτοαντισώματα Παράγονται λόγω υπεραντιπροσώπευσης του αλληλίου HLA- DRB1*11, κάτι που οδηγεί στην ταχεία εσωτερίκευση του ADAMTS13 στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα μέσω του υποδοχέα μαννόζης. Βακτηριακές ή ιογενείς λοιμώξεις ή κακοήθη νεοπλάσματα μπορεί να ενισχύουν την παραγωγή αυτοαντισωμάτων στην ανωτέρω κατάσταση. Από την άλλη μεριά, τα αυτοαντισώματα μπορεί να είναι απλώς μιμητικά, παραγόμενα έναντι ποικίλων επιτόπων.
Παράγοντες τύπου ΙΙ
Αγγειογένεση-Καρκίνος- Αντιαγγειογενετικές θεραπείες
Tumor-host interactions
Παράγοντες που στοχεύουν την οδό του VEGF Aντι-VEGF αντισώματα (bevacizumab) VEGF-A Διαλυτοί VEGF υποδοχείς (aflibercept) Αντι-VEGFR2 αντισώματα (ramucirumab) VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 P P P P P P ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ Μικρομοριακοί αναστολείς (TKIs) του VEGFR (motesanib,sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib κ.λπ.)
Νόσημα Καρκίνος του μαστού Καρκίνος του παχέος εντέρου Μη πλακώδης μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα Καρκίνος των ωοθηκών Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας Καρκίνος του νεφρού Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα Ενδείξεις αντι-vegf αγωγής Ένδειξη Στο μεταστατικό νόσημα με χημειοθεραπεία στην πρώτη γραμμή Στο μεταστατικό νόσημα με χημειοθεραπεία στην πρώτη ή δεύτερη γραμμή Στο μεταστατικό νόσημα με πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη στην πρώτη γραμμή Στην πρώτη γραμμή και στην υποτροπή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία Στο μεταστατικό νόσημα με πακλιταξέλη και CDDP ή πακλιταξέλη και τοποτεκάνη στην πρώτη γραμμή Στο μεταστατικό νόσημα σε συνδυασμό με ιντερφερόνη α Στην υποτροπή της νόσου
Αντι-VEGF θεραπεία VEGF επίπεδα στη συστηματική κυκλοφορία Ποδοκύτταρα Τροφικές αλλοιώσεις VEGF παραγωγή Δυσλειτουργία ενδοθηλίου Αγγειακός τόνος Πρωτεϊνουρία Υπέρταση
TTP: The final events
Ασθενής με αγγειοσάρκωμα ήπατος. Μετά θεραπεία 35 μηνών με bevacizumab ανάπτυξε λευκωματουρία. Η βιοψία ήταν συμβατή με TTP.
Θεραπεία της οφειλόμενης στη χημειοθεραπεία ΤΜΑ (1) Απαιτείται έγκαιρη αναγνώρισή της Όταν χορηγούνται χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, οι οποίοι συνδέονται με ΤΜΑ, θα πρέπει οι ασθενείς να παρακολουθούνται τακτικά για: Εμφάνιση ή επιδείνωση υπέρτασης Εμφάνιση αιματουρίας/πρωτεϊνουρίας Επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας Στην περίπτωση αυτή απαιτείται διακοπή του φαρμάκου και πιθανά βιοψία νεφρού, ανεξαρτήτως ύπαρξης ευρημάτων MAHA Η αποτελεσματικότητα των παλαιότερων θεραπειών ήταν μικρή Με τα στεροειδή 36% Με την πλασμαφαίρεση 30% Με την ασπιρίνη και διπυριδαμόλη ~19% Με τις θεραπείες δεύτερης γραμμής ~40
Θεραπεία της οφειλόμενης στη χημειοθεραπεία ΤΜΑ (2) Υποστηρικτικά μέτρα Άμεση διακοπή του παράγοντα, ιδίως όταν πρόκειται για αντι- VEGF παράγοντα Έλεγχος αρτηριακής πιέσεως με τη χορήγηση αναστολέων ρενίνης/αγγειοτενσίνης Επί εμφανίσεως σημείων και συμπτωμάτων ΤΜΑ, κορτικοειδή και πλασμαφαίρεση με χορήγηση FFP (με αβέβαια αποτελέσματα) Επί νεφρικής ανεπάρκειας αιμοδιάλυση
Θεραπεία της οφειλόμενης στη χημειοθεραπεία ΤΜΑ (3) Ειδική αγωγή Rituximab Eculizumab Recombinant Human Soluble Thrombomodulin
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και καρκίνος
Κακοήθεια Καρκίνος στομάχου Καρκίνος μαστού Καρκίνος πνεύμονα Καρκίνος προστάτη Brain et al (1962) N=5 Antman et al (1979) Ν=55 OKLAHOMA Registry (2007) N=10 Πολλαπλές αναφορές Ν=19 Oberic et al (2009) N=20 Elliott et al (2010) N=7 3 30 5 4 1 43 7 2 1 7 4 21 1 4 2 1 3 1 12 1 2 4 2 9 ΚΑΠΕ 5 3 1 9 Καρκίνος παχέος εντέρου 1 1 1 3 Ηπάτωμα 1 2 3 Σύνολο Ν=116 Καρκίνος παγκρέτος Άλλα νεοπλάσματα 2 1 3 3 5 4 1 13
Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας Η παραγόμενη από διάφορα νεοπλάσματα βλέννη ασκεί απ ευθείας δηλητηριώδη βλάβη στο ενδοθήλιο Νεοπλασματικοί θρόμβοι εμβολίζουν τη μικροκυκλοφορία Σπανίως μπορεί να οφείλεται στην ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων αντι-adamts13
Κλινικά χαρακτηριστικά της ΤΜΑ Κλινικό χαρακτηριστικό Ηλικία/φύλο Προηγηθείσα διάγνωση νεοπλάσματος Εγκατάσταση των συμπτωμάτων Καταβολή Συμπτώματα εκ του αναπνευστικού Η μέση ηλικία είναι 40 ετών/81% είναι γυναίκες Σο 90% των περιπτώσεων το σύνδρομο εμφανίζεται σε μεταστατικά νεοπλάσματα Η μέση διάρκεια των συμπτωμάτων είναι περί τις 8 ημέρες Συνδυάζεται με την ανάπτυξη αναιμίας Η πνευμονική μορφή χαρακτηρίζεται από βήχα, αιμόπτυση, δύσπνοια και διαρκώς επιδεινούμενο αποκορεσμό
Εργαστηριακά ευρήματα της ΤΜΑ
Πνευμονική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και νεοπλασματικά νοσήματα
Πνευμονικά νεοπλασματικά έμβολα Αμιγώς πνευμονικά νεοπλασματικά έμβολα Εντοπίζονται κυρίως στα αρτηριόλια Τα κακοήθη κύτταρα παράγουν ιστικό παράγοντα (Tissue Factor, TF) και VEGF-A Πνευμονική νεοπλασματική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Τα έμβολα εντοπίζονται κυρίως στις αρτηρίες Οι αλλοιώσεις κατ εξοχήν χαρακτηρίζονται από υπερπλασία του μυϊκού χιτώνα και ίνωση Τα κακοήθη κύτταρα παράγουν TF, VEGF-A, PDGF-A, VEGF-C, FGF-2 και οστεοποντίνη
Υπερπλασία μυϊκού χιτώνα PDGF-Α VEGF-C Λεμφαγγειογένεση Kαρκινικό κύτταρο TF Πολλαπλασιασμός EC VEGF-Α Βλάβη ενδοθηλίου Κινητοποίηση μηχανισμού πήξεως
Λείες μυϊκές ίνες Νεοπλασματικό έμβολο
Θεραπεία της πνευμονικής νεοπλασματικής ΜΑΗΑ
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (1) Η ΤΜΑ είναι μια σχετικά ασυνήθης εκδήλωση στα κακοήθη νεοπλάσματα Μπορεί να αποτελεί έκφραση είτε της νόσου αυτής καθ εαυτής είτε επιπλοκή της θεραπείας Όταν επιπλέκει το νόσημα σχεδόν πάντοτε αφορά γενικευμένο νεόπλασμα και η πρόγνωσή της είναι πτωχή Ιδιαίτερη μορφή της είναι η πνευμονική ΤΜΑ, της οποίας ο παθογενετικός μηχανισμός έχει διευκρινισθεί με ακρίβεια και για την οποία έχουν χρησιμοποιηθεί θεραπείες στόχευσης
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (2) Η προκαλούμενη από φάρμακα ΤΜΑ διακρίνεται στην οφειλόμενη σε χημειοθεραπευτικούς και την οφειλόμενη σε βιολογικούς παράγοντες Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η προκαλούμενη από τους αντι-vegf παράγοντες ΤΜΑ, που αναγνωρίζεται ολοένα και περισσότερο Απαιτείται έγκαιρη αναγνώριση της ΤΜΑ και άμεση διακοπή του παράγοντα που την προκαλεί Η θεραπεία της περιλαμβάνει υποστηρικτικά μέτρα και στοχευμένη αγωγή