ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Χρ.Γκράτζιου Πνευμονολόγος Επίκ. Καθ/τρια, Παν/μιου Αθηνών

Τι θα συζητηθεί : Στόχοι θεραπείας στο άσθμα Φάρμακα και τρόπος δράσης Διεθνείς οδηγίες GINA Δύσκολο άσθμα Εκπαίδευση ασθενή

Στόχοι Θεραπείας στο Ασθμα Πρόληψη θανάτων Κλινική εικόνα Παράμετροι Φυσιολογίας Ιστολογική εικόνα Ιάση ; Συμπτώματα Πνευμονικές Λειτουργίες Παροξύνσεις Βρογχική Υπερευαισθησία Φλεγμονή Αναμόρφωση αεραγωγών Ελεγχος νόσου-ποιότητα ζωής

Παθογένεια Ασθματος Φλεγμονή των αεραγωγών Γενετικοί Παράγοντες

Παθοφυσιολογία του Ασθματος Οξεία φλεγμονή Χρονία Φλεγμονή Αναμόρφωση αεραγωγών Συμπτώματα Παροξυσμοί Βρογχ. Υπερευαισθησία Μη αναστρέψιμοτητα

Φαρμακευτική αγωγή στο Άσθμα Φάρμακα ελέγχου Αντιφλεγμονώδη Κορτικοειδή Αντιλευκοτριένια Β 2 -διεγέρτες μακράς δράσης Θεοφυλλίνη SR Φάρμακα ανακούφισης Β2- διεγέρτες Βραχείας δράσης

Δράση στους αεραγωγούς Βρογχοδιασταλτικά Αντιφλεγμονώδη Πρόληψη μετασχηματισμού τοιχώματος αεραγωγών?

Φαρμακευτική αγωγή στο Άσθμα Βρογχοδιασταλτικά Κορτικοστεροειδή, Χρωμόνες, Αντι-Lts Βραχείας ή ταχείας δράσης Μακράς δράσης

Δράση β 2 -διεγερτών Σαλβουταμόλη 200µg qds Σαλμετερόλη 50µg bd Φορμοτερόλη 12µg bd Γρήγορηέναρξηδράσης + + Μακρά έναρξη δράσης Ανακουφιστική θεραπεία Τακτική θεραπεία + + + + + +

Φαρμακευτική Θεραπεία Μακροχρόνια Φάρμακα Ελέγχου: Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή Συστηματικά κορτικοστεροειδή Χρωμόνες Μακράς δράσης εισπνεόμενοι β 2 -διεγέρτες Ξανθίνες Δισκία β 2 -διεγερτών μακράς δράσης Αντιλευκοτριενικά

Αντιφλεγμονώδης Θεραπεία αποτελεσματικότητα στο άσθμα Συμπτ. FEV 1 BHR Παροξ. Θνησιμ. ICS ++ ++ + ++ + Χρωμόνες +/ +/ Θεοφυλ. + + +? Anti-LTs + + +?

Δράση β 2 -διεγερτών και εισπνεομένων στεροειδών Εισπν. Στεροειδή Μακράς δράσης β 2 -διεγέρτες Συμπτώματα Πνεύμ. Λειτουργίες Παροξυσμοί Φλεγμονή +++ ++ +++++ +++++ +++++ +++++ ++? +?

Δράση Φαρμακευτικής Αγωγής στο Ασθμα Ιοί? Αδενοσίνη Άσκηση Αντιγόνο Ιοί? Μαστοκύτταρο Βρογχόσπασμος Μακροφάγο Β2 -διεγέρτες Ηωσινόφιλο Ενεργοποίηση Αισθητικών Διαφυγή πλάσματοςνεύρων Υπεραντιδραστικότητα αεραγωγών T-λεμφοκύτταρο Εισπνεόμενα στεροειδή P J Barnes

Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) Ο ρόλος τους στη θεραπεία: είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία στο άσθμα είναι η προτεινόμενη θεραπεία σε όλα τα στάδια βαρύτητας

Μηχανισμός δράσης ΙCS

Μηχανισμός δράσης ΙCS: CS molecules Inactive GR Active CS-GR complex Antiinflammatory activity Gene transcription GRE

Μηχανισμός δράσης ΙCS: CS molecules Transcription factor binding NFkB Inactive GR Antiinflammatory activity NFkB Inflammatory gene activation Active CS-GR complex

Τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες εισπνεόμενων στεροειδών Μυκητίαση της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα (καντιντίαση) Βράγχος φωνής

Συστηματική απορρόφηση εισπνεόμενων στεροειδών

Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) Διαφέρουν στην ισχύ και τη βιοδιαθεσιμότητα 400 μg μπεκλομεθαζόνης (BDP) 400 μg βουδεσονίδης 200 μg φλουτικαζόνης Η καμπύλη δόσης-ανταπόκρισης παρουσιάζει plateau Οι υψηλές δόσεις ICS προσφέρουν μικρό επιπλέον όφελος, ενώ αυξάνουν τις ΑΕ

Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες εισπνεόμενων στεροειδών Καταστολή του άξονα ΥΥΕ Καθυστέρησηστηνανάπτυξητωνπαιδιών Οστεοπόρωση Λέπτυνση δέρματος, εκχυμώσεις Καταρράκτης, γλαύκωμα

Iστορία της θεραπείας του Ασθματος 1900 Medulla Adrenal Gland Extract Cortex Adrenaline Isoprenaline Salbutamol Terbutaline Salmeterol, Formoterol 1904 1940 1970 1990 Cortisol BDP ΒUD FP 1999 Labas + ICS

Μελέτες χορήγησης συνδυασμού Greening salmeterol + BDP Woolcock salmeterol + BDP Wilding salmeterol + BDP Pauwels formoterol + BUD Ind salmeterol + FP

Μεταβολή πνευμονικής λειτουργίας 35 am 25 pm Change in PEF (L / min) 30 25 20 15 10 5 0 20 15 10 2 0-5 01 5 9 13 17 21 weeks BDP + salmeterol 0 1 5 9 13 17 21 High dose BDP BDP200 μg bd + salmeterol 50 μg bd compared with BDP500 μg bd in asthmatic patients stabilised on beclomethasone dipropionate (200 μg bd) Greening et al, Lancet 1994

Μηχανισμοί συνεργικής δράσης Αλληλεπίδραση σε επίπεδο υποδοχέων Συνδυασμένη εναπόθεση

Δράση Κορτικοειδών και β2 διεγερτών Κορτικοειδές ß 2 -Διεγέρτης ß 2 -Υποδοχείς Κορτικοειδικοί Υποδοχείς Αντι-φλεγμονώδης δράση Βρογχοδιαστολή Δράση ΙCS σε ß 2 -υποδοχείς Δράση ß 2 -υποδοχέων σε CS υποδοχείς

Δράση Κορτικοειδών και β2 διεγερτών Τα στεροειδή επάγουν την σύνθεση ß 2 -R προφυλλάσουν απο ταχυφυλαξία ß 2 -R Οι μακράς δράσης ß 2 διεγέρτες αυξάνουν τη δραστικότητα CS χρειάζεται μικρότερη δόση CS για την ιδια δραστηριότητα

Συνεργική Δράση Κορτικοειδών και β2 διεγερτών ß 2 adrenoreceptor Salmeterol Fluticasone Propionate Cell membrane Inactive steroid receptor Inactive steroid receptor Anti-inflammatory inflammatory activity Primed steroid receptor Dimer formation Gene binding Active steroid receptor receptor complex Cytoplasm Nucleus DNA strand Conventional pathway more FP required Complementary pathway less FP required

Θεραπεία ρινίτιδας και άσθματος Allergen Dendritic cell Αποφυγή αλλεργιογόνου Th0-cell Th1-cell IL-1 Ανοσοθεραπεία IL-10 IFN-γ Anti-IgE Th2-cell IL-4 IL-13 B-cell Κορτικοειδή VCAM-1 ICAM-1 E-selectin MBP ECP Eotaxin IL-5 RANTES LTRA s LTs PGs PAF Eosinophil Mast cell histamin Αντιισταμινικά Systemic circulation

Ο μηχανισμός της ασθματικής φλεγμονής και ο ρόλος των λευκοτριενίων Αύξηση της έκκρισης βλέννας Μείωση της μεταφοράς βλέννας Cationic proteins (καταστροφή επιθηλίου Αυξηση απελευθέρωσης ταχυκινών Aγγεία Οίδημα Φλεγμονώδη κύτταρα (e.g., mast cells, eosinophils) CysLTs Λείες μυϊκές ίνες Sensory C ίνες Σύσπαση+προσέλκυση Adapted from Hay DW et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309

Προσθήκη αντιλευκοτριενίων σε ICS Median nights with awakenings with asthma (%) 15.0 13.5 12.0 10.5 9.0 7.5 6.0 12.3 81.3% P=0.353 13.8 71.7% 4.5 3.9 3.0 2.3 1.5 0.0 Baseline (n=442) Treatment (n=429) Montelukast + budesonide 800 μg Baseline (n=438) Treatment (n=427) Budesonide 1600 μg Price & al, Thorax, 2003; 58:211-216

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Μη έλεγχος: Χαμηλές δόσεις ΙCS (400 µg /ημέρα) Προσθήκη LABA Διπλασιασμός δόσεων ICS Συνδυασμένη αγωγή LABAs + ICS Προσθήκη Αντιλευκοτριενίων

Δράση φαρμακευτικής αγωγής στο άσθμα

Επιλογή Φαρμακευτικής Αγωγής

Σύνδεση IgE με υποδοχείς FcεRI σε κύτταρα συμμετέχοντα στη παθογένεια άσθματος IgE Epithelial cells Eosinophil Platelets Mast cell Basophil Dendritic cell Macrophage/ monocyte

Αντι- IgE μονοκλωνικό σύνδεση με μόριο IgE IgE molecule Omalizumab Omalizumab FcεRI receptor Mast cell

Αναστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας με την θεραπεία με αντι-ιge ( Xolair ) Allergen-driven B-cell secretes IgE Xolair complexes with free IgE IgE FcεRI B-cell Xolair Mast cell

Αναστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας με την θεραπεία με αντι-ιge ( Xolair ) ε-switch B lymphocyte Plasma cell Allergic mediators Reduces mediator release Allergic inflammation: eosinophils and lymphocytes Release of IgE Binds to free IgE, reducing cell-bound IgE Omalizumab Reduces high-affinity receptors Mast cells Basophils Perennial Aeroallergens Exacerbation Reduces asthma exacerbations and symptoms

Δοσολογία χορήγησης θεραπείας με IgE Fixed target range for free-ige suppression requires doses determined by individual s pretreatment IgE High pretreatment IgE Low pretreatment IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE + Omalizumab + Omalizumab IgE IgE IgE IgE Target IgE <10 IU/mL Graphical representation assumes patients of equal body weight.

Anti IgE και φλεγμονή στο άσθμα Ratko Djukanovic et al AJRCCM 2004

Εφικτοί Στόχοι Θεραπείας στις αλλεργικές παθήσεις Anti-IgE Μονοκλωνικό αντίσωμα Αλλεργιογόνα Συνθεση IgE Αποκοκ κίωση Μεσολάβητές Χ Κλινικά συμπτώματα Αλλ.Ρινίτιδα Μηχανισμοί Ασθμα Τροφική αλλεργία Ατοπκό Άκζεμα, ουρτικάρια Θεραπεία Αποφυγή Απευαισθη τοποίηση Σταθ. Αναστολείς μαστοκυττάρωνμεσολαβητών Χρωμόνες, Αντιισταμινικά β2 διεγέρτες αντιlts Αναστολείς της Οψιμης φάσης ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Adapted from Roitt J. Essential Immunology 1994

Μελλοντικές Θεραπείες Αναστολέις φωσφοδιεστεράσης -4 CCR3 ανταγωνιστές Αναστολέις μορίων προσκόλλησης Νέα ανοσορυθμιστικά Ανταγωνιστές IL-5

Διεθνείς θέσεις ομοφωνίας αντιμετώπισης του άσθματος Global INitiative for Asthma WHO/NHLBI

GINA: Ο στόχος της θεραπείας στο άσθμα θα πρέπει να είναι ο έλεγχος της νόσου Eλαχιστοποίηση (ιδανικά καθόλου) των συμπτωμάτων Eλαχιστοποίηση (ιδανικά καθόλου) των παροξυσμών Καμία επείγουσα επίσκεψη σε νοσοκομείο Eλαχιστοποίηση (ιδανικά καθόλου) της χρήσης ανακουφιστικού φαρμάκου Καθόλου περιορισμοί στις δραστηριότητες GINA - 2003 άσκηση

Τα Έξι Στοιχεία του Προγράμματος Αντιμετώπισης του Άσθματος 1. Εκπαίδευση Ασθενών 2. Εκτίμηση και Παρακολούθηση της Βαρύτητας 3. Αποφυγή Έκθεσης σε Παράγοντες Κινδύνου 4. Σχεδιασμός Πλάνου Φαρμακευτικής Αγωγής για Χρόνια Αντιμετώπιση: Ενήλικες και Παιδιά 5. Σχεδιασμός Πλάνου για την Αντιμετώπιση των Κρίσεων 6. Τακτική Παρακολούθηση

Ταξινόμηση Βαρύτητας ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ Κλινικά Χαρακτηριστικά προ της Θεραπείας ΣΤΑΔΙΟ 4 Σοβαρό Επίμονο ΣΤΑΔΙΟ 3 Μέτριο Επίμονο Συμπτώματα Συνεχή Περιορισμένη φυσική δραστηριότητα Καθημερινά Κρίσεις επηρεάζουν τη δραστηριότητα Νυχτερινά Συμπτώματα Συχνά > 1 φορά την εβδομάδα FEV 1 ή PEF 60% της προβλεπόμενης Διακύμανση> 30% 60-80% της προβλεπόμενης Διακύμανση > 30% ΣΤΑΔΙΟ 2 Ήπιο Επίμονο > 1 φορά την εβδομάδα αλλά < 1 φορά την ημέρα > 2 φορές το μήνα 80% της προβλεπόμενης Διακύμανση 20-30% ΣΤΑΔΙΟ 1 Διαλείπον < 1 φορά την εβδομάδα Ασυμπτωματικός και φυσιολογική PEF μεταξύ κρίσεων 2 φορές το μήνα 80% της προβλεπόμενης Διακύμανση < 20% Η παρουσία ενός από τα χαρακτηριστικά βαρύτητας επαρκεί για την κατάταξη του ασθενούς σε αυτό το στάδιο.

Εκτίμηση και Παρακολούθηση της Βαρύτητας Καταγραφές συμπτωμάτων Χρήση ανακουφιστικών φαρμάκων Nυκτερινά συμπτώματα Περιορισμός δραστηριοτήτων Σπιρομέτρηση για αρχική εκτίμηση. Ροομέτρηση για επανεκτίμηση: Εκτίμηση της βαρύτητας Εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία Χρήση ροομέτρου στο σπίτι Ιδανικό για όσους δεν αντιλαμβάνονται καλά τα συμπτώματα Καθημερινές μετρήσεις μπορούν να καταγράφονται σε ημερολόγιο Βοηθά στην έγκαιρη αναγνώριση επιδείνωσης του ασθενούς Χρήσιμο για προσωπική εκτίμηση με τη μέθοδο των ζωνών Aέρια αίματος για σοβαρές κρίσεις

Τα Έξι Στοιχεία του Προγράμματος Αντιμετώπισης του Άσθματος 1. Εκπαίδευση Ασθενών 2. Εκτίμηση και Παρακολούθηση της Βαρύτητας 3. Αποφυγή Έκθεσης σε Παράγοντες Κινδύνου 4. Σχεδιασμός Πλάνου Φαρμακευτικής Αγωγής για Χρόνια Αντιμετώπιση: Ενήλικες και Παιδιά 5. Σχεδιασμός Πλάνου για την Αντιμετώπιση των Κρίσεων 6. Τακτική Παρακολούθηση

Αποφυγή καπνίσματος Αποφυγή αλλεργιογόνου

Τα Έξι Στοιχεία του Προγράμματος Αντιμετώπισης του Άσθματος 1. Εκπαίδευση Ασθενών 2. Εκτίμηση και Παρακολούθηση της Βαρύτητας 3. Αποφυγή Έκθεσης σε Παράγοντες Κινδύνου 4. Σχεδιασμός Πλάνου Φαρμακευτικής Αγωγής για Χρόνια Αντιμετώπιση: Ενήλικες και Παιδιά 5. Σχεδιασμός Πλάνου για την Αντιμετώπιση των Κρίσεων 6. Τακτική Παρακολούθηση

Στοιχείο 4: Μακροχρόνια Αντιμετώπιση του Άσθματος Θεραπεία με Κλιμακωτή Προσπέλαση Ενήλικες/Παιδιά μεγαλύτερα των 5 ετών Επίτευξη: Έλεγχος του Άσθματος Επίτευξη: Καλύτερα Δυνατά Αποτελέσματα Θεραπεία ελέγχου: Δεν χρειάζεται Θεραπεία ελέγχου: Χαμηλή Δόση Εισπνεόμενου Κορτικοειδούς Θεραπεία ελέγχου: Χαμηλή-Μέτρια Δόση Εισπνεόμενου Κορτικοειδούς και μακράς δράσης β 2 - διεγέρτης Θεραπεία ελέγχου: Υψηλή Δόση Εισπνεόμενου Κορτικοειδούς και μακράς δράσης β 2 - διεγέρτης και (εάν χρειάζεται): -Θεοφυλλίνη βραδείας απελευθέρωσης - Αντιλευκοτριενικό - Δισκία β 2 -διεγερτών μακράς δράσης - Από του στόματος στεροειδές Σε περίπτωση ικανοποιητικού ελέγχου, μείωση της θεραπείας Επαναξιολόγηση Ανακουφιστική: Ταχείας δράσεως εισπνεόμενοι β 2 -διεγέρτες κατ επίκληση ΣΤΑΔΙΟ 1: Διαλείπον ΣΤΑΔΙΟ 2: Ήπιο Επίμονο ΣΤΑΔΙΟ 3: Μέτριο Επίμονο ΣΤΑΔΙΟ 4: Σοβαρό Επίμονο Αποκλιμάκωση Ακολουθούν και άλλες επιλογές στη θεραπεία ελέγχου και ανακουφιστική θεραπεία

GINA Guidelines: Αξιολόγηση ανά 1-6 μήνες & διατήρηση ελέγχου για τουλάχιστον 3 μήνες STEP UP Διαλείπον Χρόνιο ήπιο Χρόνιο μέτριο Χρόνιο σοβαρό Αφού ο έλεγχος επιτευχθεί και διατηρηθεί τουλάχιστον για 3 μήνες, η θεραπεία μπορεί να μειωθεί σταδιακά έως το ελάχιστο επίπεδο που εξασφαλίζει τον έλεγχο STEP DOWN

Στοιχείο 4: Μακροχρόνια Αντιμετώπιση του Άσθματος Θεραπεία με Κλιμακωτή Προσπέλαση: Παιδιά κάτω των 5 ετών Επίτευξη: Έλεγχος του Άσθματος Επίτευξη: Καλύτερα Δυνατά Αποτελέσματα Θεραπεία ελέγχου: Δεν χρειάζεται Θεραπεία ελέγχου: Χαμηλή Δόση Εισπνεόμενου Κορτικοειδούς Θεραπεία ελέγχου: Μέτρια Δόση Εισπνεόμενου Κορτικοειδούς Θεραπεία ελέγχου: Υψηλή Δόση Εισπνεόμενου Κορτικοειδούς και ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα (εάν χρειάζεται): -Θεοφυλλίνη βραδείας απελευθέρωσης - Αντιλευκοτριενικό - Μακράς δράσης εισπνεόμενος β 2 - διεγέρτης - Από του στόματος στεροειδές Σε περίπτωση ικανοποιητικού ελέγχου, μείωση της θεραπείας Επαναξιολόγηση Ανακουφιστική: Ταχείας δράσεως εισπνεόμενοι β 2 -διεγέρτες κατ επίκληση ΣΤΑΔΙΟ 1: Διαλείπον ΣΤΑΔΙΟ 2: Ήπιο Επίμονο ΣΤΑΔΙΟ 3: Μέτριο Επίμονο ΣΤΑΔΙΟ 4: Σοβαρό Επίμονο Αποκλιμάκωση Ακολουθούν και άλλες επιλογές στη θεραπεία ελέγχου και ανακουφιστική θεραπεία

Τακτική παρακολούθηση Απαιτείται συνεχής παρακολούθηση για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων. Τακτικές επισκέψεις είναι απαραίτητες για την επανεξέταση των: Μετρήσεων PEF στο σπίτι και καταγραφή συμπτωμάτων Tεχνικών χρήσης των φαρμάκων Παραγόντων κινδύνου και ελέγχου αυτών Εφόσον ο έλεγχος του άσθματος επιτευχθεί, οι επισκέψεις παρακολούθησης θα πρέπει να προγραμματίζονται (σε διαστήματα από 1 έως 6 μήνες, ανάλογα με την περίπτωση)

Δύσκολο Ασθμα Μη ελεγχόμενο άσθμα

Μη ελεγχόμενο άσθμα ;;; Ρινίτιδα, ιγμορίτιδα, και ρινικοί πολύποδες Επαγγελματικό άσθμα Αναπνευστικές λοιμώξεις Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Άσθμα λόγω ασπιρίνης ή άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη

Κλινικοί τύποι Δύσκολου άσθματος Εξαρτώμενο από τα στεροειδή Ανθεκτικό στα στεροειδή Ασταθές (Brittle) Με Πρωινές εξάρσεις (morning dipper ) Σχεδόν θανατηφόρο (fatal asthma)

Άσθμα εξαρτώμενο από τα κορτικοστεροειδή Παρουσιάζεται συνήθως ως σοβαρό άσθμα Ο έλεγχος του άσθματος εξαρτάται από τη λήψη συστηματικών κορτικοστεροειδών Μερική ανταπόκριση σε αυξημένες δόσεις στεροειδών Η ανταπόκριση στη βρογχοδιαστολή μπορεί να είναι ή να μην είναι η ιδεατή Φυσιολογική φαρμακοκινητική κορτικοστεροειδών Ανεπιθύμητες ενέργειες κορτικοστεροειδών

Άσθμα ανθεκτικό στα κορτικοστεροειδή Συχνότητα: ασυνήθης Μη ειδικά κλινικά χαρακτηριστικά Το άσθμα μπορεί να είναι σοβαρό ή και να μην είναι σοβαρό Ειδικά εργαστηριακά Φυσιολογική φαρμακοκινητική κορτικοστεροειδών Η δερματική αγγειοσυστολή που επάγεται από τα στεροειδή είναι μειωμένη Η περιφερική ηωσινοφιλία στο αίμα επιμένει με τα στεροειδή Η καταστολή των περιφερικών κυττάρων στο αίμα από τα στεροειδή μειώνεται

Άσθμα ανθεκτικό ή ευαίσθητο στα κορτικοστεροειδή Ανταπόκριση σε βρογχοδιαστολή με β2- διεγέρτη (<15%)?? Ανταπόκριση σε συστηματικά κορτικοστεροειδή?? (πρεδνιζολόνη 20-40 mg/ημέρα για 2 εβδομάδες) (π.χ. >25% είναι θετικό, <15% είναι αρνητικό)

Ορισμός του ευαίσθητου και ανθεκτικού στα κορτικοστεροειδή άσθματος FEV 1 L % προβλεπόμενη FEV 1 (L) μετά την πρεδνιζολόνη % μεταβολή FEV 1 μετά τη σαλβουταμόλη % μεταβολή Ευαίσθητο στα κορτικοστεροειδή (n=10) 1,91 62 (5) 2,60 +39 (6) 48 (4) Ανθεκτικό στα κορτικοστεροειδή (n=11) 2,02 56 (5) 1,97-1,6 (3) 48 (6) Chakir et al Clin Exp Allergy 2004; 32: 578

Κλινικοί τύποι σοβαρού άσθματος RBH cohort Εξαρτώμενο από τα στεροειδή 60 Ανθεκτικό στα στεροειδή 4 Ασταθές (Brittle) 7 Πρωινό dipper 20 Σχεδόν θανατηφόρο 10 Πέθαναν μέσα σε 1 χρόνο παρακολούθησης 3 FEV 1 < 41% αμετάβλητη 31 Συχνές παροξύνσεις (>3/έτος) 30 Ενδογενής (-ve δερμοαντιδράσεις νυγμού) 32 (Eur Respir J 2003: 22; 478)

Θεραπεία Σοβαρό άσθμα Πρωτόκολλο Royal Brompton Inhaled steroid Dose μg / day 8000 6000 4000 2000 Number n 30 20 10 n = 69 0 BDP BUD FP 0 < 10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Prednisolone dose mg Number n 30 20 10 0 <2 3-5 6-10 11-20 20-30 30+ β 2 agonist puffs / day Theophylline Dose mg 2000 1000 0 n = 55 AM PM TOTAL

Πνευμονική Λειτουργία Δύσκολο Άσθμα 300 250 n = 102 % predicted 200 150 100 50 0 FEV1 FVC TLC RV KCO PEFR PEF var

Πρωτόκολλο Σοβαρού Άσθματος: FEV 1 <41% vs >80% FEV 1 < 41% FEV 1 > 80% n 31 41 M/F 9/22 6/35 FEV 1 (% pred.) 33,8 ± 5,8 97,8 ± 10,5 Συστηματικά στεροειδή (mg/d) Εισπνεόμενα στεροειδή (μg/d) 14,9 ± 18,3 940 ± 575 16,3 ±15,4 1088 ± 502

Δύσκολο (ανθεκτικό στη θεραπεία) άσθμα

Δύσκολο (ανθεκτικό στη θεραπεία) άσθμα Pred 60 mg/day

Η επίδραση του καπνίσματος στην ανταπόκριση των αεραγωγών στην πρεδνιζολόνη (40 mg/d, 14 d) σε ασθματικούς καπνιστές Καπνιστές Πρώην καπνιστές Μη καπνιστές (n=14) (n=10) (n=26) FEV 1 L (SEM) 2,23 (0.5) 2,21 (0,55) 2,57 (0,49) FEV 1 (%pred) 70,5 68,4 69 FEV 1 L 0,047 0,143 0,237 Πρεδνιζολόνη (+2,1%) (+6,5%) (+9,2%) FEV 1 L 0,423 0,640 0,615 Σαλβουταμόλη (+17,3%) (+22,6%) (+18,9%) Chauduri et al Am J Resp Crit Care Med 168, 2003: 1308

Κάπνισμα και Θεραπεία άσθματος Chalmers, G W et al. Thorax 2002;57:226-230

Οι δράσεις των στεροειδών στο Άσθμα Γλυκοκορτικοστεροειδή AHR - Φλεγμονή Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Μεσολαβητές Μικροαγγειακή διαπερατότητα Κυτταρική συρροή Αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Συμπτώματα

Τα ηωσινόφιλα στα προκλητά πτύελα και τα επίπεδα ECP στο σοβαρό εξαρτώμενο από τα στεροειδή άσθμα Jatakanon et al 2000 Eosinophils (%) 50 40 20 15 10 5 ** ** ECP (ng/ml) 10000 1000 100 10 ** *** 0 * Normalβ-agonist inhaled IS steroids+ PRED 1 *** Normal β-agonist inhaled steroids IS + PRED

Κύτταρα στα προκλητά πτύελα στο σοβαρό εξαρτώμενο από τα στεροειδή άσθμα Jatakanon et al 2000 Eosinophils (%) 50 40 20 15 10 5 ** ** Neutrophils (%) 100 75 50 25 0 ** *** ** 0 * Normal β-agonist inhaled steroids STA Normal β-agonist inhaled steroids STA

IL-5 & IL-8 στα πτύελα στο σοβαρό εξαρτώμενο από τα στεροειδή άσθμα IL-5 (pg/ml) 300 250 200 150 100 ** * * IL-8 (ng/ml) 15 12 9 6 3 *** *** *** 50 0 Normal β-agonist inhaled steroids STA 0 *** * Normalβ-agonist inhaled steroids STA

Η επίδραση της πρεδνιζολόνης στα φλεγμονώδη κύτταρα στον υποβλεννογόνο των αεραγωγών Steroid-sensitive Steroid-resistant T-cells eosinophils Chakir et al Clin Exp Allergy 2004; 32: 578

Η επίδραση της πρεδνιζολόνης στα κύτταρα που εκφράζουν την IL-5 σε βρογχικές βιοψίες στο ανθεκτικό στα στεροειδή άσθμα Leung et al J Exp Med 1995; 181: 33-40

Άσθμα εξαρτώμενο από τα στεροειδή:μηχανισμοί IL-2+IL-4 Γλυκοκορτικοστεροειδές (ή IL-13) p38 MAPK 4 P (GR φωσφορυλίωση 3 2 AP-1 1 GRβ Κυτταρική μεμβράνη Φυσιολογικό Μετατόπιση 5 Πυρήνας GRE K5 X +, K16 + GRE ακετυλίωση & μεταγραφή δράση στεροειδών K5 +, K16 + GRE Φυσιολογική δράση

Τα χαρακτηριστικά δέσμευσης της δεξαμεθαζόνης σε PBMC μελέτες *** 50 ** ** Kd (nm) 40 30 20 10 0 normal ICS SD normal ICS SD Receptor number (sites per cell) 5000 4000 cytosolic nuclear ICS: Ασθματικοί σε εισπνεόμενα στεροειδή SD: Ασθματικοί σε εισπνεόμενα και συστηματικά στεροειδή 3000 2000 1000 0 normal ICS SD normal ICS SD cytosolic nuclear Irusen et al JACI 2002

Σοβαρό άσθμα: υψηλή δόση τριαμσινολόνης IM 12 ασθενείς υπό πρεδνιζολόνη (10-20 mg/ημέρα) με συχνές παροξύνσεις και διασωληνώσεις Τριαμσινολόνη (360 mg για 3 ημέρες) vs 12,5 mg/ημέρα πρεδνιζολόνη σε cross-over τυφλή μελέτη Υπό πρεδνιζολόνη: 21 επισκέψεις στα επείγοντα, 10 εισαγωγές, 2 με αναπνευστική ανεπάρκεια, PEFR=75%(6) pred. Υπό τριαμσινολόνη: Καμία επιδείνωση, PEFR=92%(7) pred. Έντονες ανεπιθύμητες ενέργειες από την τριαμσινολόνη (Ogirala et al NEJM 1991; 324: 585)

Σοβαρό άσθμα: υψηλή δόση τριαμκινολόνης IM FEV 1 (L) Triam Pred Crossover Triam Pred Washout Months (Ogirala et al NEJM 1991; 324: 585)

Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη για την μεθοτρεξάτη στο σοβαρό εξαρτώμενο από τα στεροειδή άσθμα Shiner et al Lancet1990

Ανταπόκριση στα κορτικοστεροιδή Αυξημένη ανταπόκριση των αεραγωγών φυσιολογικό Ήπιο-Μέτριο Άσθμα Ευαίσθητο στα στεροειδή Ή Καταστολή της φλεγμονώδους απάντησης (%) Σοβαρό άσθμα εξαρτώμενο από στεροειδή Ανθεκτικό στα στεροειδή Δόση του κορτικοστεροειδούς

Σοβαρό άσθμα Το σοβαρό άσθμα είναι πιθανό να αποτελεί μία μορφή του ανθεκτικού στα κορτικοστεροειδή άσθματος Το ανθεκτικό στα κορτικοστεροειδή άσθμα σχετίζεται με μειωμένη ανταπόκριση των κυττάρων στα κορτικοστεροειδή Το άσθμα που εξαρτάται από τα κορτικοστεροειδή είναι μία μορφή της ανοχής στα κορτικοστεροειδή σε διαφορετικό βαθμό Χρειάζεται να διευκρινιστεί ο ρόλος της ανταπόκρισης στα κορτικοστεροειδή στην εξέλιξη του άσθματος Απαιτούνται νεότερες θεραπείες που βασίζονται στην ανατροπή της ανοχής στα κορτικοστεροειδή

Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή στο σοβαρό άσθμα Μέγιστη χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών?? Ελέγξτε δόση, συχνότητα, τεχνική εισπνοής, συμμόρφωση Χορήγηση κορτικοστεροειδών με νεφελοποίηση Χρήση της ελάχιστης δόσης συντήρησης των συστηματικών στεροειδών (μία φορά την ημέρα, συνήθως πρεδνιζολόνη). Προτιμάται η αποφυγή δόσης συντήρησης στεροειδών per os: μόνο για χρήση στην αντιμετώπιση των παροξύνσεων Παράγοντες εξοικονόμησης στεροειδών (κυκλοσπορίνη A, μεθοτρεξάτη)

Μελλοντικές θεραπείες Συνδυασμένη θεραπεία με anti-il-2 και IL-4 Anti-IL-13 θεραπείες Αναστολή της p38 μιτογενώς ενεργοποιούμενης πρωτεϊνικής κινάσης Αναστολή της c-jun N-τελικής κινάσης Άντι- ουδετεροφιλική προσέγγιση (π.χ. α-il-8, α-tnf) Πιο ισχυρά κορτικοστεροειδή με ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασταθές άσθμα (Brittle( asthma)? Επανειλημμένες εισαγωγές στο νοσοκομείο Επανειλημμένοι παροξυσμοί Μη ελεγχόμενο άσθμα Ταχείας έναρξης παροξύνσεις Χαοτικά συμπτώματα και μετρήσεις μέγιστης εκπνευστικής ροής Περισσότερα από ένα από τα παραπάνω

Ορισμοί ασταθούς άσθματος Tύπος 1 Ευρείες διακυμάνσεις στη μέγιστη εκπνευστική ροή (>40% DV για >50% του χρόνου), επαναλαμβανόμενες παροξύνσεις Tύπος 2 Αιφνίδιοι παροξυσμοί σε έδαφος εμφανώς καλά ελεγχόμενου άσθματος [Ayres et al Thorax 1998;53:315-21]

Αιτιολογικοί παράγοντες για το ασταθές άσθμα Ψυχολογικοί-κοινωνικοί κοινωνικοί παράγοντες μακροπρόθεσμοι βραχυπρόθεσμοι Συμμόρφωση Ατοπία + έκθεση σε αλλεργιογόνα εισπνεόμενα τροφικά Ορμονικές αλλαγές που σχετίζονται με την εμμηνορυσία Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Γονίδια Αποφρακτική άπνοια στον ύπνο

Δυσλειτουργία φωνητικών χορδών Συχνά λανθασμένη διάγνωση άσθματος Στους περισσότερους από τους μισούς ασθενείς προϋπάρχει άσθμα Τα συμπτώματα είναι σφίξιμο στο λαιμό, αλλαγή της φωνής & δυσφορία στην αναπνοή Οι ασθενείς είναι τυπικά γυναίκες ηλικίας 20-40 ετών με οικογενειακές δυσκολίες Υψηλή συχνότητα ψυχιατρικών διαταραχών συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής σωματοποίησης

Άσθμα, φωνητικές χορδές και αποκρίσεις αερισμού Υπερευαισθησία στο CO 2? Φλεγμονή του λάρυγγα? VCD Υπεραερισμός Άλλα συμπτώματα Άσθμα

Διαγνωστικοί χειρισμοί στο Ασταθές Ασθμα Εισαγωγή για παρακολούθηση Μέτρηση BHR Ενίσχυση θεραπευτικού πλάνου και επανάληψη PFs Δοκιμασία κοπώσεως Λαρυγγοσκόπηση FV loop Τροφική πρόκληση

Αντιμετώπιση του ασταθούς άσθματος τύπου 2 Ταυτοποίηση ερεθισμάτων Ελεγχος λήψης φαρμάκων Λήψη ICS Υποδόρια αδρεναλίνη

Ελέγξτε Συμμόρφωση Θεραπεία για το Δύσκολο Σοβαρό Ασθμα Λήψη Εισπνεόμενων στεροειδών?? (τακτική,δόση,τεχνική) Δόσεις υπερβολικά υψηλές?, Θεραπεία Ανοχή στα στεροειδή?? Υψηλή δόση βρογχοδιασταλτικών?? Φάρμακα εξοικονόμησης στεροειδών μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη, χρυσός LTRAs Μονοκλωνικά π.χ. anti-ige, anti-il 5 κ.τ.λ.

Τα Έξι Στοιχεία του Προγράμματος Αντιμετώπισης του Άσθματος 1. Εκπαίδευση Ασθενών 2. Εκτίμηση και Παρακολούθηση της Βαρύτητας 3. Αποφυγή Έκθεσης σε Παράγοντες Κινδύνου 4. Σχεδιασμός Πλάνου Φαρμακευτικής Αγωγής για Χρόνια Αντιμετώπιση: Ενήλικες και Παιδιά 5. Σχεδιασμός Πλάνου για την Αντιμετώπιση των Κρίσεων 6. Τακτική Παρακολούθηση

Θεραπευτική Αντιμετώπιση Ασθματος Στεροειδή απο το στόμα Μακράς δρασης ß 2 -διεγέρτες/αντιlts/αντιχολινεργικά Εισπνεόμενα στεροειδή Βραχείας δράσης ß 2 -διεγέρτες prn Βαρύτης Ασθματος ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ