BISÍNTESIS DE ÁCIDS GRASS La biosíntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol de todas las células, pero principalmente en el hígado, tejido adiposo y glándulas mamarias de los animales superiores. Fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos La fuente de carbono es el acetil CoA, producto de la oxidación del piruvato, de la oxidación de algunos aminoácidos o de la beta oxidación de los ácidos grasos. Puesto que el Acetil-CoA se encuentra en la mitocondria y la síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol, es necesario que el Acetil-CoA pase al citosol, lo cual se consigue de dos formas: 1. El citrato, formado en la mitocondria a partir de Acetil-CoA y de oxalacetato, atraviesa la mitocondria y pasa al citosol. En el citosol, el citrato se transforma en Acetil-CoA y oxalacetato, reacción que es catalizada por la enzima ATP-citrato liasa. Citrato + ATP + HS-CoA Acetil-CoA + ADP + Pi + xalacetato 2. Dentro de la mitocondria, el Acetil-CoA es transferido a la carnitina por acción de la enzima Carnitinaaciltransferasa produciéndose Acetil-carnitina. La Acetil-carnitina pasa hacia el citosol, en donde se regenera el Acetil-CoA, mediante la reacción de la Acetil-carnitina con la coenzima A citosólica. Acetil-CoA + Carnitina Acetil-carnitina + HSCoA Acetil-carnitina + HSCoA Acetil-CoA + Carnitina
En un etapa preparatoria de la síntesis de los ácidos grasos, se produce malonil-coa a partir de acetil-coa. El malonilo es muy importante, ya que aporta dos carbonos en cada etapa de la síntesis de ácidos grasos para el alargamiento de la cadena hidrocarbonada. ATP + HC 3 H 3 C C S-CoA Malonil-CoA C 2 C S-CoA Acetil-CoA Carboxilasa ADP + Pi + H + Posteriormente, el malonil-coa y otras moléculas de acetil-coa se unen a proteínas acarreadoras de acilos, Acyl Carrier Protein (ACP). Acetil-transacilasa Acetil-CoA + ACP Acetil-ACP + HSCoA Malonil-CoA + ACP Malonil-transacilasa Malonil-ACP + HSCoA La unión a las proteínas acarreadoras de acilo es necesaria para que las reacciones de síntesis puedan llevarse a cabo.
HS ǀ HS ǀ Enzima condensante Acil-malonil-ACP Malonil-transacilasa Acetil-transacilasa Enoil-ACP-Reductasa β-cetoacil-acp- reductasa 3-Hidroxiacil- ACP-Deshidratasa CMPLEJ ENZIMÁTIC ÁCID GRAS SINTASA
La síntesis de ácidos grasos inicia con la condensación de un Acil-ACP con un malonil-acp para formar un acetoacetil - ACP. Enseguida el acetoacetato sufre una reducción, produciéndose D-3-Hidroxibutiril-ACP. Posteriormente ocurre una deshidratación, obteniéndose el Crotonil-ACP. La siguiente reacción es una reducción, mediante la cual se obtiene un butiril-acp. NADPH NADP + β-cetoacil-acpreductasa 3 C S-ACP Acetoacetil-ACP 3 C 2 C S-ACP C 2 C S-ACP Enzima condensante Acil-malonil-ACP H ǀ D-3-Hidroxibutiril-ACP 3 2 C S-ACP C 2 + ACP NADPH H Crotonil-ACP ǀ 3 C = C C S-ACP ǀ Enoil-ACP-Reductasa H 3-Hidroxiacil- ACP-Deshidratasa H 2 NADP + H H ǀ ǀ 3 C C C S-ACP ǀ ǀ H H Butiril-ACP Las reacciones anteriores se repiten, pero ahora con el butiril-acp y el malonil-acp como iniciadores y obteniéndose un producto de 6 carbonos. El proceso se repite hasta obtener un ácido graso de 16 carbonos.
Elongación mitocondrial de los ácidos grasos H 3 C 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 C S-CoA 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 H 3 C 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 C 2 C S-CoA β-cetoestearil-coa H ǀ H 3 C 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 C S-CoA β-hidroxiestearil-coa H 3 C 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 = C S-CoA 2-octadecenoil-CoA H 3 C 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 C S-CoA Estearil-CoA Acetil-CoA
Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados Acil-CoA (saturado) 2 H 2 Enzima 2e 2e NADPH Citocromo b5 reductasa Citocromo b5 Enzima- 2 Acil-CoA (no saturado) 2e 2 2e 2H + Enzima Este mecanismo se lleva a cabo en células animales
Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados NADPH Flavoproteína 2e Acil-CoA (saturado) 2 H 2 Enzima 2e 2e Proteína ferrosulfurada Enzima- 2 Acil-CoA (no saturado) 2 2e 2H + Enzima Este mecanismo se lleva a cabo en plantas y microorganismos
Las bacterias no contienen ácidos grasos poliinsaturados, a diferencia de las plantas superiores y de los animales. Todos los ácidos grasos insaturados se sintetizan a partir de uno de cuatro precursores: Ácidos palmítico, oleico, linoleico, y linolénico. El ser humano no puede sintetizar los ácidos linoleico y linolénico, por lo que debe obtenerlo de sus alimentos. El ácido poliinsaturado más abundante en el organismo es el ácido araquidónico. En muchos organismos la desaturación de ácidos grasos es una respuesta adaptativa ante las bajas temperaturas, dado que los ácidos grasos polinsaturados tienen bajo punto de fusión.
Síntesis de ácidos grasos insaturados a partir de los ácidos palmítico y oleico Ácido palmítico 3 - ( 2 ) 14-2H 2C Ácido esteárico 3 - ( 2 ) 16 - Ácido palmitoleico 3 -( 2 ) 5 -=-( 2 ) 7-2H 2C Ácido oleico Ácido vaccénico 3 -( 2 ) 7 -=-( 2 ) 7-3 -( 2 ) 5 -=-( 2 ) 9-2C 2H Ácido cis 6, 9 octadecenoico 18:2 6,9 3 -( 2 ) 7 -=- 2 -=-( 2 ) 4-2C 20:2 8,11 Ácido cis 8, 11 eicosaenoico 3 -( 2 ) 7 -=- 2 -=-( 2 ) 6-2H 20:3 5,8,11 Ácido cis 5, 8, 11 eicosaenoico 3 -( 2 ) 7 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 3-20:1 11 Ácido cis 11 eicosaenoico 3 -( 2 ) 7 -=-( 2 ) 9-2C 22:1 13 3 -( 2 ) 7 -=-( 2 ) 11 - Ácido cis 13 docosaenoico 2C 24:1 15 3 -( 2 ) 7 -=-( 2 ) 13 - Ácido cis 15 tetracosaenoico
18:2 9,12 Ácido linoleico 3 -( 2 ) 4 -=- 2 -=-( 2 ) 7-18:3 6,9,12 Ácido γ-linolénico 3 -( 2 ) 4 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 4-2C 2H 3 2 4 2 2 2 4 20:3 8,11,14 Ácido cis- 8, 11, 14 eicosaenoico 3 -( 2 ) 4 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 6-2H 20:4 5,8,11,14 Ácido araquidónico 3 -( 2 ) 4 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 3 -
Síntesis de ácidos grasos insaturados a partir del ácido linolénico 18:3 9,12,15 3-2 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 7 - Ácido linolénico 2H 18:4 6,9,12,15 3-2 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 4-2C Ácido cis- 6, 9, 12, 15 octadecenoico 20:4 8,11,14,17 3-2 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 6 - Ácido cis- 8, 11, 14, 17 eicosaenoico 2H 20:5 5,8,11,14,17 3-2 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 3-2C EPA Ácido cis- 5, 8, 11, 14, 17 eicosaenoico 22:5 7,10,13,16,19 3-2 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 5 - Ácido cis- 7, 10, 13, 16, 19 docosaenoico 22:6 4,7,10,13,16,19 2H 3-2 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=- 2 -=-( 2 ) 5 - DHA Ácido cis- 4, 7, 10, 13, 16, 19 docosaenoico
Dado que el malonilo es la molécula donadora de carbonos para la síntesis de ácidos grasos, es de esperarse que la síntesis del malonilo sea un punto crítico en el proceso global de producción de los ácidos grasos. HC 3 + H + + ATP ATP + Pi Biotina-enzima Acetil-CoA Carboxilasa Carboxibiotina-enzima Malonil-CoA Acetil-CoA La biotina actúa como grupo prostético de la Acetil-CoA-carboxilasa, unida a la enzima mediante un enlace amida con un residuo de lisina. ǁ HN H NH H S C NH-( 2 ) 3-2 ǁ ǀ ---HN C---
La síntesis de ácidos grasos en mamíferos tiene tres niveles de control: Inhibición o activación de tipo alostérico. Control hormonal, mediante fosforilación o defosforilación de enzimas con regulación covalente. A nivel de expresión génica, dependiente de la dieta. 1. Regulación alostérica de la síntesis de ácidos grasos acil-coa de cadena larga Citrato HC 3 + H + + ATP ATP + Pi Biotina-enzima Acetil-CoA Carboxilasa Carboxibiotina-enzima Malonil-CoA Acetil-CoA acil-coa: carnitina aciltransferasa I
Citrato Acetil-CoA Carboxilasa Monomérica Inactiva Acetil-CoA Carboxilasa Polimérica Activa Citrato 2. Regulación hormonal de la síntesis de ácidos grasos Glucagon Adrenalina Proteína-fosfatasa Acetil-CoA Carboxilasa-Fosforilada Inactiva Acetil-CoA Carboxilasa Activa Proteína-Kinasa Activada por AMP Insulina
3. Regulación genética relacionada con la dieta Ácidos grasos polienoicos inhibición expresión de los genes de las enzimas lipogénicas hepáticas Dietas ricas en hidratos de carbono y bajas en lípidos activación síntesis de lípidos saturados a partir del exceso de hidratos de carbono
Ácidos grasos saturados más comunes Ácido láurico Ácido mirístico Ácido palmítico Ácido esteárico Ácido araquídico Ácido lignocérico
Ácidos grasos insaturados más comunes Ácido palmitoleico Ácido oleico Ácido linoleico Ácido linolénico Ácido araquidónico
Se lleva a cabo particularmente en células hepáticas y adiposas, así como en plantas superiores. Precursores: R C S CoA Acil-CoA 2 H H C H 2 P 3 2 L-gliceril-3-fosfato rigen del Gliceril-3-fosfato: 2 H C 2 2 P 3 Dihidroxiacetona-fosfato + NADH + H + Gliceril-3-fosfato deshidrogenasa 2 H H C H 2 2 P 3 L-gliceril-3-fosfato + NAD + 2 H H C H 2 H + ATP Mg 2+ Glicerina quinasa 2 H H C H 2 P 3 2 + ADP Glicerol L-gliceril-3-fosfato
2 H H C H R1 C SCoA HSCoA Gliceril fosfato Acil transferasa 2 C R1 H C H R2 C SCoA HSCoA Gliceril fosfato Acil transferasa 2 H C C R1 C R2 Ácido fosfatídico 2 P 3 2 L-gliceril-3-fosfato 2 2 P 3 Ácido lisofosfatídico 2 P 3 2 H 2 Fosfatidato fosfatasa P i 2 C R1 H C C R2 2 C R3 Triacilglicérido HSCoA Diacil-gliceril acil-transferasa R3 C SCoA 2 C R1 H C C R2 2 H Diacilglicérido