Φαινότυποι Πορπόδης Κωνσταντίνος Πνευμονολόγος Λέκτορας ΑΠΘ
NAEPP 1997, ERS 1999, GINA 2002, ATS & SARP 2002, ENFUMOSA 2003, BIOAIR 2005 TENOR 2004, Paris 2007, ERS 2008, PSACI 2008, WHO 2009, U-BIOPRED 2011 Σοβαρό άσθμα Προβληματικό άσθμα Fixed obstruction Uncontrolled asthma Non-adherent asthma Exacerbation prone Refractory asthma Truly severe asthma no asthma Co-morbid asthma Difficult asthma
Σοβαρό άσθμα και αυξημένη χρήση πόρων υγείας Health care utilization parameters Cases (n=21) n % Non-cases (n=77) n % p-value GP visits: 4 last yr Chest physician visits: 4 last yr Emergency visits: 2 last yr Exacerbations: 2 last yr * Hospital admissions: 2 last yr Maintenance oral corticosteoids Ever ICU admission Ever mechanical ventilation 15 17 15 12/13 4 8 3 3 71.4 81.0 71.4 92.3 19.0 38.1 14.3 14.3 23 60 24 29/51 4 26 8 2 29.9 77.9 31.2 56.9 5.2 33.8 10.4 2.6 0.02 0.78 0.01 0.02 0.04 0.71 0.62 0.03 PARAPLU study, AJRCCM 2001;163:1093-1096
Ασταθές (Brittle) σοβαρό άσθμα Τύπος I: Μεγάλη μεταβλητότητα της PEF παρά τη μέγιστη θεραπεία Τύπος II: Ξαφνική μεγάλη παρόξυνση σε ελεγχόμενους ασθενείς Ayres J, Miles J, Barnes PJ: Thorax 1998
Νυχτερινό σοβαρό άσθμα Νυχτερινή υπεραντιδραστικότητα Μεγάλη διακύμανση της PEF Teraschima T: Chest 2002, Barnes PJ. ERJ 1998
Κορτικοεξαρτώμενο σοβαρό άσθμα Prednisolone 30-40 mg om Peak flow Ευαίσθητο στα κορτικοειδή 0 1 2 εβδομάδες Peak flow Ανθεκτικό στα κορτικοειδή 0 1 2 εβδομάδες
Προεμμηνορυσιακό σοβαρό άσθμα Παρόξυνση άσθματος ~7 μέρες πριν την περίοδο Βελτίωση με την έμμηνο ρύση 0 1 2 3 4wk PEF Beynon H et al: Lancet 1988
Σταθερό (Fixed) σοβαρό άσθμα (r = 0.58, P <.05). Pepe C et al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9)
Είναι το σοβαρό άσθμα μια ενιαία νόσος? ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
Ορισμός σοβαρού άσθματος - Άσθμα που χρήζει υψηλές δόσεις ICS και 1 δεύτερο σταθεροποιητικό (και/ή CS), για να μην εξελιχθεί σε μη ελεγχόμενο ή παραμένει μη ελεγχόμενο παρά αυτή τη θεραπεία - Ελεγχόμενο άσθμα που χειροτερεύει με τη μείωση των υψηλών δόσεων ICS ή συστηματικών CS (ή επιπλέοντα βιολογικά) ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
Τι έχουμε πετύχει έως τώρα στον ΕΛΕΓΧΟ του άσθματος? INSPIRE: Τηλεφωνικές συνεντεύξεις από 3405 ασθενείς σε 11 χώρες (8 Ευρωπαϊκές) 50 % 30 % Καλά ελεγχόμενοι Μη ελεγχόμενοι 20 % Όχι καλά ελεγχόμενοι The INSPIRE study. BMC Pulm Med. 2006
Έλεγχος του άσθματος. ACT Papakosta et al, J Asthma 2011
Διαφορετικότητα Άτομο Φλεγμονή Επίδραση Γενετική προδιάθεση Αλλεργία Περιβαλλοντικά ερεθίσματα Διαφορετικές οδοί φλεγμονωδών αντιδράσεων Διαφορετική έκφραση των συμπτωμάτων
Φαινότυπος Φαινότυπος : Σύνολο χαρακτηριστικών που μπορούν να κατατάξουν έναν ασθενή σε μια ομάδα (Οποιοδήποτε παρατηρήσιμο χαρακτηριστικό ή γνώρισμα μιας ασθένειας, όπως η μορφολογία, χωρίς καμία επίπτωση ενός μηχανισμού)
Βιβλιογραφία φαινοτύπων άσθματος Spycher BD Clinical & Experimental Allergy 2010
Αναζήτηση δεικτών που μπορούν να παρέσχουν πληροφορίες για τη νόσο Ηλικία FEV 1 FVC PC20 Μεταβλητότητα Πτύελα - Εωσινόφιλα - ECP Rosi et al. JACI 1999;103:232
Οι αρχικοί φαινότυποι Εξωγενές άσθμα Ενδογενές άσθμα Πρώιμης έναρξης (<20 ετών) Καθυστερημένης έναρξης C Miranda, J Allergy Clin Immunol, 113 2004
Yokota S et al Βαρύτητα του άσθματος σε σχέση με την ηλικία έναρξης
Wenzel SE, Lancet 2006 Φαινότυποι Άσθματος Πρώιμης Έναρξης Fixed obstruction Exacerbation prone Exercise-induced Severe Eosinophilic corticosteroid responsiv Allergic
Φαινότυποι Άσθματος Όψιμης Έναρξης PMA Allergic Severe Aspirin-sensitive Eosinophilic corticosteroid-responsive Occupational Non-allergic Wenzel SE, Lancet 2006
Φλεγμονώδεις Φαινότυποι 31% 28% 41% Eosinophilic Neutrophilic Paucigranulocytic Ακοκκιοκυτταρικό Εωσινοφιλικό J Simpson et al, Respirology, 2006 Simpson et al Respirology 2006 Ουδετεροφιλικό
Εωσινοφιλικό άσθμα Εωσινόφιλα στα πτύελα > 3% ή στο αίμα > 300 / μl ή FE NO > 50 ppb Ουδετεροφιλικό άσθμα Ουδετερόφιλα στα πτύελα > 60%
Juniper asthma quality of life score (mg/ml) Απάντηση στα ICS p=0.018 30 p=0.72 30 p=0.01 Methacholine PC 20 10 3 1.3.1.03 10 3 1.3.1.03.01.01 p=0.008 p=0.43 p=0.004 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 Placebo Mometasone 2 Placebo Mometasone Berry et al. Thorax 2007; 62:1043-1049 Ουδετεροφιλικό άσθμα Εωσινοφιλικό άσθμα
Haldar, Pavord, Shaw, et al.:, 2008 Κλινικοί Φαινότυποι άσθματος ενηλίκων Ομαδοποίηση ασθενών ανάλογα με τα συμπτώματα και την εωσινοφιλική φλεγμονή Ασθενείς με τις μεγαλύτερες αποκλίσεις σε συμπτώματα και φλεγμονή είναι πιο δύσκολο να θεραπευτούν
Symptoms Εωσινοφιλικός φαινότυπος άσθματος Refractory Asthma EARLY SYMPTOM PREDOMINANT Non-eosinophilic Normal BMI High symptom expression OBESE FEMALE NON EOSINOPHILIC High symptom expression Ειδική αντιεωσινοφιλική αγωγή INFLAMMATION PREDOMINANT Late onset Greater proportion of males Few daily symptoms Eos Inflammation
Symptoms Ουδετεροφιλικός φαινότυπος άσθματος Refractory Asthma EARLY SYMPTOM PREDOMINANT Non-eosinophilic Normal BMI High symptom expression OBESE FEMALE NON EOSINOPHILIC High symptom expression Ειδική αντι- ουδετεροφιλική αγωγή INFLAMMATION PREDOMINANT Late onset Greater proportion of males Few daily symptoms Eos Inflammation
Έμφυτη ανοσολογική απόκριση στο άσθμα
Non-T H 2 άσθμα
Sally E Wenzel, Nature Medicine Vol. 18,2012 Th Φαινότυποι Κύριες παράμετροι Χαρακτηριστικά φλεγμονής
Φαινότυποι και θεραπευτικές στοχεύσεις Wenzel S Nature 2013
Wenzel S., Nature Medicine 2012 Σοβαρότητα Άσθματος και Ηλικία Κλινικοί φαινότυποι σοβαρού άσθματος και η σημασία τους
Al Samri et al JACI 2010 Είναι άραγε σταθεροί οι φαινότυποι άσθματος? Μόνο το 1/3 των ασθενών παρέμεινε σταθερό στον ίδιο φλεγμονώδη φαινότυπο A. Μέτριο άσθμα B. Σοβαρό άσθμα
Moore et al AJRCCM 2010 Φαινότυποι Σοβαρού Άσθματος Φαινότυποι σοβαρού άσθματος με μαθηματικά μοντέλα
SARP Severe Asthma Cluster Analysis Early onset Atopic Normal pb FEV 1 < 2 Controllers Early onset Atopic Normal pb FEV 1 More medications Late onset Older Obese Female Lower pb FEV 1 Exacerbations Long duration Very low FEV 1 Reversibility Long duration More women Less atopic Very low FEV 1 Not reversible 1 2 3 4 5 Moore et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:315-323
Moore et al AJRCCM 2010
Σοβαρό άσθμα: Από τους φαινότυπους στους ενδότυπους Wenzel SE, Clin Exp Allergy 2012
Lötvall J.et al JACI 2011 Φαινότυποι & Ενδότυποι Σοβαρού Άσθματος Οι φαινότυποι μπορεί να είναι παρόντες σε πολλούς ενδότυπους και ο ενδότυπος μπορεί να περιέχει περισσότερους από 1 φαινότυπο
Φαινότυποι & Ενδότυποι Σοβαρού Άσθματος Gaga M, Zervas E, Samitas K, Bel E. Clin Chest Med. 2012
Chung et al ERJ 2014 Θεραπείες ανά φαινότυπο
Παροξύνσεις βάσει φαινοτύπων 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 Exac/yr 1,5 1 0,5 0 Nonsevere Allergic severe Eosinophilic severe Early onset allergic McDonald V, Clin Exp Allergy 2013
Συμπεράσματα Το σοβαρό άσθμα δεν είναι μια ενιαία νόσος, αλλά έχει πολλά πρόσωπα Ο διαχωρισμός σε T H 2/Non-T H 2 είναι εφικτός στην καθημερινή πράξη Το εωσινοφιλικό σοβαρό άσθμα είναι ένας ξεχωριστός φαινότυπος Η εξέλιξη στην έρευνα ανοίγει το δρόμο για πιο στοχευόμενες και πιθανόν πιο αποτελεσματικές θεραπείες.
Γιατί φαινοτυπική διαχείριση? Η νόσος είναι πολύπλοκη και η κατηγοριοποίηση της δύσκολη Τα συμπτώματα και η φλεγμονή συχνά δεν συνδέονται Οι θέσεις ομοφωνίας φαίνεται να μην πιάνουν το στόχο τους (έλεγχος του άσθματος) Οι φαινότυποι του σοβαρού άσθματος βοηθούν στην καλύτερη κατανόηση της νόσου και την στόχευση της θεραπείας
Γιατί φαινοτυπική διαχείριση? Η αναζήτηση της φαινοτυπικής έκφρασης της νόσου έχει νόημα όταν τη χρησιμοποιείς για να στοχεύσεις καλύτερα την θεραπεία McDonald V, Clin Exp Allergy 2013
Διασύνδεση φαινοτύπων και θεραπειών Αξιόπιστα φάρμακα Συμπεριφορά Θεραπευτικό αποτέλεσμα
Παράγοντες αξιολόγησης φαινοτύπων Συμπτώματα Αλλεργία Απόφραξη αεραγωγών - PEF Διακύμανση Δημογραφικά - Ηλικία έναρξης - Φύλο Παράγοντες νόσου Φαινότυποι άσθματος - Δερματικά τεστ (SPT) Εωσινοφιλική φλεγμονή - Προκλητά πτύελα BMI Παράγοντες ασθενούς Haldar et al. 2008 Εξέλιξη και απάντηση στη
GINA 2014 Θεραπευτικά Βήματα Μείωσε Αύξησε Βήμα 1 Βήμα 2 Βήμα 3 Βήμα 4 Βήμα 5 ΠΡOTΙΜΩΜΕΝΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΛΕΓΧΟΥ Χαμηλή δόση ICS Χαμηλή δόση ΙCS/LABA Μεσαία/ Yψηλή δόση ICS/LABA Παραπέμψτε για επιπρόσθετη θεραπεία π.χ. αντι-ige Άλλες επιλογές θεραπείας ελέγχου ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εξετάστε το ενδεχόμενο χαμηλής δόσης ICS Ανταγωνιστής υποδοχέα λευκοτριενίων (LTRA) Χαμηλή δόση θεοφυλλίνης* Κατ επίκληση β 2 αγωνιστής βραχείας δράσης (SABA) Μεσαία/ Υψηλή δόση ICS Χαμηλή δόση ICS + LTRA (ή + θεοφυλλίνη*) Υψηλή δόση ICS + LTRA (ή + θεοφυλλίνη*) Προσθέστε χαμηλή δόση OCS Κατ επίκληση SABA ή χαμηλή δόση ICS/φορμοτερόλης** ΙCS: εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, LABA: β2-αγωνιστής μακράς δράσης, OCS: από του στόματος λαμβανόμενα κορτικοστεροειδή *Για παιδικά ηλικίας 6-11 ετών, δεν συνιστάται η θεοφυλλίνη, και η προτιμώμενη θεραπεία από το Βήμα 3 είναι η μέτρια δόση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) **Η χαμηλή δόση ICS/φορμοτερόλης είναι η ανακουφιστική αγωγή για τους ασθενείς, στους οποίους έχει συνταγογραφηθεί χαμηλή δόση βουδεσονίδης/φορμοτερόλης ή χαμηλή δόση μπεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης ή ανακουφιστική θεραπεία
Ερωτήσεις