1. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΟΝΕΙΣ ΚΑΙ ΚΟΚΚΟΙ

1. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΟΝΕΙΣ ΚΑΙ ΚΟΚΚΟΙ 1.1 Εισαγωγή Οι φαρμακευτικές κόνεις (medicated powders) είναι φαρμακομορφές με τη μορφή κόνεως στις οποίες το φάρμακο έχει αναμιχθεί με έκδοχα για το σχηματισμό μιγμάτων τα οποία χορηγούνται ως έχουν ή μετά από διάλυση ή διασπορά σε ποσότητα ύδατος. Ως φαρμακομορφές οι κόνεις εμφανίζουν τα παρακάτω πλεονεκτήματα: 1. αυξημένη σταθερότητα κατά την αποθήκευση σε σύγκριση με αντίστοιχες υγρές φαρμακομορφές 2. ευκολία χορήγησης μεγάλων δόσεων σε σύγκριση με άλλες στερεές φαρμακομορφές 3. (αν η απορρόφηση του φαρμάκου in vivo καθορίζεται από τον ρυθμό διάλυσης) πιθανώς ταχύτερη απορρόφηση σε σύγκριση με άλλες στερεές φαρμακομορφές όπως είναι τα δισκία και τα καψάκια. Όμως εμφανίζουν και σημαντικά μειονεκτήματα, όπως: 1. είναι λιγότερο εύχρηστες από υπόλοιπες στερεές φαρμακομορφές 2. είναι ακατάλληλες για χορήγηση ισχυρών φαρμάκων λόγω δυσκολίας στην επίτευξη ομοιομορφία δόσεως 3. υπάρχει δυσκολία παρεμπόδισης της διάσπασης ή απώλειας των συστατικών που είναι πτητικά, υγροσκοπικά, ή που υγροποιούνται με απορρόφηση υγρασίας απο το περιβάλλον. 4. υπάρχει δυσκολία κάλυψης της δυσάρεστης γεύσης του φαρμάκου 5. η παρασκευή ομοιογενούς κόνεως είναι χρονοβόρα και σχετικά υψηλού κόστους διαδικασία Εξ αιτίας των παραπάνω μειονεκτημάτων έχουν περιορισμένη πλέον εφαρμογή. Όμως έτοιμα φαρμακευτικά μίγματα υπό μορφή κόνεων χρησιμοποιούνται ευρέως για την παρασκευή υγρών μορφών λίγο πριν την χορήγηση στον ασθενή. 1

Μέγεθος τεμαχιδίων Το μέγεθος των τεμαχιδίων των φαρμακευτικών κόνεων μπορεί να κυμαίνεται από 1 μm εως 2 mm. Ανάλογα με το μέγεθος των τεμαχιδίων από τα οποία απαρτίζονται, οι κόνεις χαρακτηρίζονται (Αμερικανική Φαρμακοποιΐα, USP) όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.1. Πίνακας 1.1 Χαρακτηρισμός κόνεων ανάλογα με το μέγεθος των τεμαχιδίων τους Τύπος κόνεως Κόνεις με φάρμακα ζωικής/φυτικής προέλευσης Κόνεις με συνθετικά φάρμακα Πολύ χονδροειδής από το Νο 8 κόσκινο και όχι περισσότερα από 20% από το Νο 20 κόσκινο χονδροειδής από το Νο 20 κόσκινο και όχι περισσότερα από 40% από το Νο 60 κόσκινο από το Νο 20 κόσκινο και όχι περισσότερα από 60% από το Νο 40 κόσκινο Μετρίως χονδροειδής από το Νο 40 κόσκινο και όχι περισσότερα από 40% από το Νο 80 κόσκινο από το Νο 40 κόσκινο και όχι περισσότερα από 60% από το Νο 60 κόσκινο λεπτή από το Νο 60 κόσκινο και όχι από το Νο 80 κόσκινο περισσότερα από 40% από το Νο 100 κόσκινο Πολύ λεπτή από το Νο 80 κόσκινο από το Νο 120 κόσκινο Η αντιστοιχία αριθμού κοσκίνου με το μέγεθος των ανοιγμάτων του πλέγματος δίνεται στον Πίνακα 1.2. 2

Πίνακας 1.2 Μέγεθος ανοιγμάτων προτύπων κοσκίνων (USP) Αριθμός κοσκίνου Μέγεθος ανοιγμάτων (μm) 4 4760 8 2380 10 2000 20 840 30 590 40 420 50 297 60 250 70 210 80 177 100 149 120 125 200 74 1.2 Παρασκευή Κόνεων Σε βιομηχανική κλίμακα η παρασκευή φαρμακευτικών κόνεων περιλαμβάνει την ελάττωση του μεγέθους των τεμαχιδίων κάθε συστατικού ξεχωριστά (για όσα συστατικά είναι αυτό απαραίτητο) σε μύλους (Κ. Αυγουστάκης, Φαρμακευτική Τεχνολογία Τόμος 1, Κεφάλαιο 5.1) και στην συνέχεια ανάμιξη όλων των συστατικών (στις προκαθορισμένες αναλογίες) σε αναμικτήρες κόνεων (Κ. Αυγουστάκης, Φαρμακευτική Τεχνολογία Τόμος 1, Κεφάλαιο 5.2). Η ελάττωση του μεγέθους των τεμαχιδίων των συστατικών πριν την ανάμιξη διευκολύνει την επίτευξη ομοιογενούς μίγματος των συστατικών. Σε μικρή κλίμακα (π.χ. στο φαρμακείο) η παρασκευή φαρμακευτικών κόνεων περιλαμβάνει την λειοτρίβηση κάθε συστατικού ξεχωριστά σε ιγδίο (γουδί) (trituration) και στην συνέχεια ανάμιξη όλων των συστατικών (στις προκαθορισμένες αναλογίες) σε 3

ιγδίο. Για την λειοτρίβηση χρησιμοποιείται συνήθως ιγδίο πορσελάνης, καθώς η ανώμαλη εσωτερική επιφάνεια του διεκολύνει την λειοτρίβηση ενώ για απλή ανάμιξη κόνεων μπορεί να χρησιμοποιηθεί υάλινο ιγδίο το οποίο διαθέτει λεία επιφάνεια και καθαρίζεται ευκολότερα μετά την χρήση. Στην περίπτωση που πρέπει να αναμιχθεί ένα ισχυρό φάρμακο με σχετικά μεγάλη ποσότητα αραιωτικού εκδόχου (π.χ. για την παρασκευή μίγματος με περιεκτικότητα σε φάρμακο 10%) εφαρμόζεται η μέθοδος της γεωμετρικής αραίωσης ώστε να επιτευχθεί ομοιόμορφη διασπορά του φαρμάκου στο αραιωτικό. Όταν το φάρμακο και το αραιωτικό έχουν το ίδιο χρώμα και δεν είναι υπάρχει ορατή ένδειξη πλήρους ανάμιξης ορισμένοι φαρμακοποιοί προσθέτουν μικρή ποσότητα χρωστικής (περίπου 0.1 %) στο μίγμα των κόνεων πριν την ανάμιξη και η ομοιόμορφη διασπορά της χρωστικής (ομοιομορφία χρώσεως του μίγματος) μετά την ανάμιξη χρησιμοποιείται ως ένδειξη ομοιόμορφης διασποράς του φαρμάκου στο μίγμα. Μικρές ποσότητες κόνεων μπορούν επίσης να αναμιχθούν με την βοήθεια σπαθίδας (spatula) πάνω σε καθαρό χαρτί. Η μέθοδος αυτή δεν είναι κατάλληλη για την ανάμιξη ισχυρών φαρμάκων με έκδοχα. Είναι όμως χρήσιμη για την ανάμιξη ουσιών που υγροποιούνται ή δημιουργούν ευτηκτικά μίγματα όταν έλθουν σε στενή και παρατεταμένη επαφή (π.χ. φαινόλη, καμφορά, μινθόλη, θυμόλη, ασπιρίνη, σαλικυλικό φαινύλιο, φαινακετίνη). Μάλιστα με σκοπό την παρεμπόδιση της επαφής μεταξύ των ασυμβάτων ουσιών μπορεί να προστεθεί στο μίγμα πριν την ανάμιξη αδρανές αραιωτικό όπως οξείδιο του μαγνησίου ή ανθρακικό μαγνήσιο. 1.3 Χρήση και συσκευασία φαρμακευτικών κόνεων Οι φαρμακευτικές κόνεις ανάλογα με την χρήση τους διακρίνονται σε μηδιαμοιρασμένες (bulk) και σε διαμοιρασμένες (divided). Ως μη-διαμοιρασμένες χορηγούνται οι κόνεις μη-ισχυρών φαρμάκων (φαρμάκων που χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις) και συσκευάζονται σε σχετικά μεγάλους περιέκτες που περιέχουν όλες τις δόσεις του φαρμάκου. Εξαρτουμένου της χρήσεως η κόνις συσκευάζεται σε ευρύλαιμες υάλινες φιάλες, οι οποίες επιτρέπουν την λήψη της δόσεως 4

με κουτάλι, σε περιέκτη με διάτρητο καπάκι που επιτρέπει την επίπαση της κόνεως πάνω στο δέρμα ή σε περιέκτη αερολύματος για ψεκασμό της κόνεως πάνω στο δέρμα. Υπό την μορφή μη-διαμοιρασμένων κόνεων χορηγούνται συνήθως: (α) αντιόξινες ή καθαρκτικές κόνεις (η εφάπαξ δόση της κόνεως αναμιγνύεται με ποσότητα νερού ή χυμού πριν ληφθεί από το στόμα), (β) επιπαστικές κόνεις για εφαρμογή στο δέρμα, (γ) οδοντικές κόνεις για καθαρισμό των δοντιών ή κόνεις που δρουν ως συγκολλητικές για την συγκράτηση της οδοντοστοιχίας στην θέση της και (δ) κόνεις για κολπικές πλύσεις (μετά την διάλυση τους σε ζεστό νερό). Στην περίπτωση των διαμοιρασμένων κόνεων η εφάπαξ δόση συσκευάζεται ξεχωριστά σε κατάλληλα διπλωμένο χαρτί (φαρμακείο) ή σε φακελλίσκο αλουμινίουπλαστικού (βιομηχανία). Στο εμπόριο διατίθενται διάφοροι τύποι χαρτιών για συσκευασία κόνεων μεταξύ των οποίων και κηρωμένο χαρτί (αδιάβροχο) για την συσκευασία υγροσκοπικών κόνεων. Όπως έχει ήδη αναφερθεί οι φαρμακευτικές κόνεις έχουν περιορισμένη πλέον χρήση ως μορφή χορήγησης φαρμάκων. Όμως στερεά μίγματα φαρμάκων με έκδοχα χρησιμοποιούνται συχνά για την παρασκευή υγρών μορφών λίγο πριν την χορήγηση στον ασθενή σε περιπτώσεις που προβλήματα σταθερότητας του φαρμάκου δεν επιτρέπουν την εξ αρχής παραγωγή υγρής μορφής. Με αυτόν τον τρόπο χορηγούνται για παράδειγμα λυόφιλες κόνεις αντικαρκινικών ουσιών οι οποίες με προσθήκη νερού για ενέσεις μετατρέπονται σε ενέσιμα διαλύματα. 1.4 ΚΟΚΚΟΙ 1.4.1 Εισαγωγή Οι κόκκοι (granules) είναι συσσωματώματα στερεών τεμαχιδίων του φαρμάκου και των εκδόχων. Έχουν γενικά ακανόνιστο σχήμα και συμπεριφέρονται ως ξεχωριστά μεγαλύτερα τεμαχίδια. Το μέγεθος τους εξαρτάται από την εφαρμογή τους, κυμαίνεται δε 5

συνήθως από 1 εως 4 mm. Οι κόκκοι έχουν σε σύγκριση με τις κόνεις από τις οποίες παρασκευάζονται: (α) καλύτερες ρεολογικές ιδιότητες Λόγω μεγαλύτερου μεγέθους και ομαλότερου σχήματος (πιο σφαιρικό) των κόκκων σε σύγκριση με τα τεμαχίδια των κόνεων οι κόκκοι έχουν μεγαλύτερη ικανότητα ροής από τις κόνεις. (β) αυξημένη φυσική και χημική σταθερότητα: Οι κόκκοι έχουν μικρότερη τάση να συγκολλούνται (cake) ή να σκληραίνουν κατά την διαφύλαξη (αποθήκευση) σε σύγκριση με τις κόνεις από τις οποίες αυτοί παρασκευάζονται. Λόγω μικρότερης ειδικής επιφανείας από τις κόνεις, οι κόκκοι είναι συνήθως πιο σταθεροί από τις κόνεις στις επιδράσεις της ατμόσφαιρας. (γ) διαβρέχονται ευκολότερα από τις κόνεις: Λόγω της παρουσίας υδρόφιλων συνδετικών υλικών οι κόκκοι έχουν μεγαλύτερη ικανότητα διαβροχής από υδατικά μέσα σε σύγκριση με τις κόνεις από τις οποίες αυτοί παρασκευάστηκαν. Για τους παραπάνω λόγους οι κόκκοι προτιμώνται από τις κόνεις για την παρασκευή υγρών μορφών (εναιωρημάτων ή διαλυμάτων) λίγο πριν την χορήγηση σε περιπτώσεις που το φάρμακο δεν είναι επαρκώς σταθερό στο νερό και οι ασθενείς προτιμούν την λήψη υγρών παρά στερεών φαρμακομορφών. Με αυτόν τον τρόπο χορηγούνται για παράδειγμα αντιβιοτικά σε παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι έχουν δυσκολία στην λήψη στερεών φαρμακομορφών. Οι κόκκοι που περιέχουν το αντιβιοτικό μετατρέπονται σε υδατικό εναιώρημα ή διάλυμα με την προσθήκη νερού λίγο πριν την χορήγηση. Λόγω κυρίως των καλυτέρων ρεολογικών ιδιοτήτων των κόκκων σε σύγκριση με τις κόνεις, οι οποίες εξασφαλίζουν την πλήρωση της μήτρας της δισκιοποιητικής μηχανής με σταθερή ποσότητα υλικού σε κάθε κύκλο δισκιοποίησης, τις περισσότερες φορές το προς δισκιοποίηση μίγμα (φάρμακο και έκδοχα) κοκκοποιείται πριν την συμπίεση προς δισκία. 6

1.4.2 Παραγωγή κόκκων Οι μέθοδοι παρασκευής κόκκων θα αναπτυχθούν στο κεφάλαιο των δισκίων. Εδώ θα αναφερθεί η μέθοδος της απλής υγρής ανάμιξης (ζύμωμα) που μπορεί εύκολα να εφαρμοσθεί για μικρής κλίμακας παραγωγή κόκκων. Το μίγμα των κόνεων (φάρμακο και αραιωτικό έκδοχο και ενίοτε και άλλα έκδοχα ανάλογα με την χρήση των κόκκων) αναμιγνύεται με το συνδετικό υγρό (υγρό, συνήθως νερό, στο οποίο έχει διαλυθεί το συνδετικό έκδοχο) και η διυγραμένη μάζα πιέζεται ώστε να περάσει διαμέσου των οπών διάτρητου δίσκου με μέγεθος ανοιγμάτων που καθορίζεται με βάση το επιθυμούμενο μέγεθος των κόκκων. Στην συνέχεια οι κόκκοι απλώνονται σε δίσκους και ξηραίνονται με αέρα ή εφαρμογή θερμότητας. 1.4.3 Αναβράζοντες κόκκοι Είναι κόκκοι που περιέχουν το φάρμακο σε μίγμα με αναβράζουσα σύνθεση (μίγμα όξινων και βασικών ουσιών). Οι κόκκοι προστίθενται σε ποσότητα νερού πριν την λήψη, οπότε η αναβράζουσα σύνθεση προκαλεί την απελευθέρωση διοξειδίου του άνθρακα. Το ανθρακικό διάλυμα που προκύπτει καλύπτει την δυσάρεστη γεύση του φαρμάκου. Η αναβράζουσα σύνθεση αποτελείται από όξινο ανθρακικό νάτριο, κιτρικό οξύ (ένυδρο) και τρυγικό οξύ. Οι αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα όταν οι κόκκοι βρεθουν στο νερό είναι: (1) H 3 C 6 H 5 O 7.H 2 O + 3NaHCO 3 Na 3 C 6 H 5 O 7 + 4H 2 0 + 3CO 2 (2) H 2 C 4 H 4 O 6 + 2NaHCO 3 Na 2 C 4 H 4 O 6 + 2H 2 0 + 2CO 2 Παρασκευή αναβραζόντων κόκκων Οι αναβράζοντες κόκκοι παρασκευάζονται συνήθως με συνδυασμό κιτρικού και τρυγικού οξέος καθώς η εφαρμογή μόνο του ενός εκ των δύο δημιουργεί δυσκολίες στην παραγωγή των κόκκων. Αν χρησιμοποιηθεί μόνο τρυγικό οξύ οι κόκκοι έχουν μικρή αντοχή και θρυμματίζονται εύκολα ενώ αν χρησιμοποιηθεί μόνο κιτρικό οξύ το προς κοκκοποίηση μίγμα είναι κολλώδες και δύσκολα παρέχει κόκκους. Γενικά η σύνθεση των κόκκων επιλέγεται έτσι ώστε να προκύπτουν σταθεροί κόκκοι, να εξουδετερώνεται πλήρως η βάση από τα οξέα, να συμβαίνει επαρκής αναβρασμός όταν οι κόκκοι μπουν στο νερό και να λαμβάνεται διάλυμα με ευχάριστη γεύση μετά την διάλυση των κόκκων. 7

Οι αναβράζοντες κόκκοι μπορούν να παρασκευασθούν με τις ακόλουθες μεθόδους: 1) Μέθοδος Τήξης Σε αυτή την μέθοδο, που είναι και η συχνότερα χρησιμοποιούμενη, το κρυσταλλικό νερό του κιτρικού οξέος δρα ως συνδετικό. Οι κρύσταλλοι του κιτρικού οξέος λειοτριβούνται και αναμιγνύονται με τα υπόλοιπα συστατικά. Η ανάμιξη διενεργείται ταχέως σε περιβάλλον χαμηλής υγρασίας. Ακολούθως, το μίγμα απλώνεται σε δίσκους και ξηραίνεται στους 93-104 o C. Όταν το μίγμα αποκτήσει την κατάλληλη υφή (γίνει μία σπογγώδης ευπλαστη μάζα), απομακρνεται από τον φούρνο και πιέζεται να περάσει από κόσκινο (Νο 4 εως 10) οπότε λαμβάνονται κόκκοι κατάλληλου μεγέθους. Οι κόκκοι ξηραίνονται αμέσως σε ήπια θερμοκρασία (μικρότερη από 54 o C) και συκευάζονται σε ερμητικά κλειστούς περιέκτες. Η μέθοδος τήξης εφαρμόζεται για την παραγωγή των αναβράζοντων κόκκων φωσφορικού νατρίου της Αμερικανικής Φαρμακοποιΐας: Συστατικό Ποσότητα (g) Φωσφορικό νάτριο (ξηραθέν, κονιοποιημένο) 200 Όξινο ανθρακικό νάτριο (ξηρή κόνις) 477 Τρυγικό οξύ (ξηρή κόνις) 252 Κιτρικό οξύ 162 2) Υγρή μέθοδος Μίγμα νερού με μη-διαλύτη των συστατικών (π.χ. αιθανόλη) προστίθενται τμηματικά στο μίγμα των κόνεων υπό ανάμιξη. Όταν ληφθεί εύπλαστη μάζα τοποθετείται στον φούρνο για ξήρανση και στην συνέχεια ακολουθείται η ίδια πορεία με την μέθοδο τήξης για την παραγωγή των κόκκων. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Η. C. Ansel. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Chapter 6, Lea & Febiger, Philadelphia, 1976. 8

2. M. Summers. Powders and granules, in M. E. Aulton (Ed.) Pharmaceutics The science of dosage form design, Churchill Livingstone, second edition, 2002. 9