Η αντιρετροϊκήθεραπεία στα παιδιά Ιωάννα Β. Κοντού, MD, MPH Παιδίατρος ΕξειδικευόμενηΛοιμωξιολογίαςΝοσοκομείου Παίδων «Η Αγία Σοφία»
Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας Acquired Immune deficiency Syndrome-AIDS Αίτιο: Ρετροϊός ΗIV Μετάδοση: Στα παιδιά σχεδόν αποκλειστικά κάθετη μετάδοση Ενδομητρίως Κατά τον τοκετό Με το θηλασμό Σπανιότερα: Σεξουαλική επαφή Μετάγγιση μολυσμένου αίματος ή παραγώγων του Χρήση μολυσμένων συρίγγων
Συνολικά δηλωθέντα HIV οροθετικά παιδιά κατά κατηγορία μετάδοσης στην Ελλάδα μέχρι 31/12/2013 Από τη μητέρα στο παιδί Πολυμεταγγιζόμενα άτομα Από τη μητέρα στο παιδί Μεταγγισθέντα άτομα Ακαθόριστα
Οροθετική μητέρα στο μαιευτήριο Άγνωστο HIV status: ταχύ τεστ Επί γνωστής οροθετικότητας ή θετικού ταχέος τεστ: Καισαρική τομή IV ζιδοβουδίνη Χορήγηση αγωγής προφύλαξης στο νεογέννητο Αποφυγή θηλασμού
Προφυλακτική αγωγή νεογέννητουγια την πρόληψη της κάθετης μετάδοσης σε περίπτωση που η μητέρα λαμβάνει αγωγή και έχει ιική καταστολή ΟΛΑ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΟΡΟΘΕΤΙΚΗΣ ΜΗΤΕΡΑΣ λαμβάνουν 6 εβδομάδες αγωγή προφύλαξης Zidovudine (ZDV) Έναρξη κατά προτίμηση εντός 6-12 ωρών από τη γέννηση έως 72 ώρες,διάρκεια 6 εβδομάδες Κύηση: 35εβδομάδων 4 mg/kg ΒΣ ανά δόση από το στόμα κάθε12 ώρεςή3mg/kg ΒΣ ανάδόσηivκάθε12ώρες. Κύηση<35έως 30εβδομάδων 2 mg/kg ΒΣ από το στόμα κάθε 12 ώρες(ή1.5mg/kgiv)καιστησυνέχεια 3 mg/kg ΒΣ από το στόμα κάθε 12 ώρες (ή 2.3 mg/kg IV) στις 2 εβδομάδες ζωής. Κύηση<30εβδομάδων 2 mg/kg ΒΣ από το στόμα κάθε 12 ώρες(ή1.5mg/kgiv)καιστησυνέχεια 3 mg/kg ΒΣ από το στόμα κάθε 12 ώρες (ή 2.3 mg/kg IV) στις 4 εβδομάδες ζωής. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/3/perinatal-guidelines/187/infant-antiretroviral-prophylaxis
Προφυλακτική αγωγή νεογέννητου για την πρόληψη της κάθετης μετάδοσης σε ειδικές περιπτώσεις Μητέρες που δεν ελάμβαναν αγωγή πριν τον τοκετό Μητέρες που δεν είχαν αρνητικό ιικόφορτίο το τελευταίο τρίμηνο της κύησης Θαλάβει επιπλέον 3 δόσεις NVPτην 1 η εβδομάδα ζωής 1 η δόση στις πρώτες 48 ώρες από τη γέννηση 2 η δόση 48 ώρες μετά την 1 η 3 η δόση 96 ώρες μετά τη 2η Δοσολογία NVP ΒΣ στη γέννηση 1.5-2 Kg: 8 mgανά δόση από το στόμα ΒΣ στη γέννηση >2 Kg: 12 mgανά δόση από το στόμα https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/3/perinatalguidelines/187/infant-antiretroviral-prophylaxis
Διάγνωση ΗIV λοίμωξης στα βρέφη Βρέφη <18 μηνών θα πρέπει να ελέγχονται με PCR PCR θα πρέπει να διενεργείται: στη γέννηση 2 εβδομάδων και τουλάχιστον άλλες 2 φορές μετά τη διακοπή της προφυλακτικής αγωγής 1-2 μηνών 3-6 μηνών
Follow upβρέφους οροθετικής μητέρας Αρχικά διενεργείται πιο συχνά Στόχος: έγκαιρηανίχνευση βρεφών που μολύνθηκαν από τον ιό και άμεση έναρξη αγωγής Παρακολούθηση μέχρι την αρνητικοποίηση των αντισωμάτων (δηλ. μέχρι την ηλικία 18 μηνών-2 ετών)
Βρέφη Πόσο νωρίς πρέπει να ξεκινάνε αγωγή;
Γιατί τα παιδιά <1 έτους πρέπει να ξεκινάνε αγωγή το συντομότερο δυνατό; Μελέτη CHER (Νότιος Αφρική): Σύγκριση μεταξύ ασυμπτωματικώνβρεφών που ξεκίνησαν ART και αυτών που ξεκίνησαν αγωγή όταν CD4 <25% ή στάδιο WHO 3 ή 4 Τα αποτελέσματά της επιβεβαιώθηκαν από την ευρωπαϊκή μελέτη EIC Violari et al. NEJM 2008 Cotton et al. Lancet 2013 Goetghebuer AIDS 2009
Γιατί τα παιδιά <1 έτους πρέπει να ξεκινάνε αγωγή το συντομότερο δυνατό; Γνωρίζουμε ότι η έγκαιρη χορήγηση ART μέσα στους πρώτους 3 μήνες ζωής μειώνει σημαντικά τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα Probability of Death 75% μείωση στη θνησιμότητα: 4% vs 16% για έγκαιρη vs καθυστερημένη ART 77% Μείωση θανάτου/ Εξέλιξης: 6% vs 26% για έγκαιρη vs καθυστερημένη ART Probability of Death or Progression Violari et al. NEJM 2008
Παιδιά > 1 έτους: πότε αρχίζει η θεραπεία; μελέτη PREDICT >1 έτους (1-12 ετών) Open Label Σύγκριση έναρξης ARTόταν CD4 15%-24% vsέναρξης ARTόταν CD4 <15% Puthanakit Lancet Infect Dis 2012
Παιδιά > 1 έτους: μελέτη PREDICT Καμία διαφορά στην εξέλιξη σε AIDS, στο VL ή στη νευροαναπτυξιακή εξέλιξη Τα παιδιά που ξεκίνησαν νωρίς ART είχαν καλύτερη ανάπτυξη και υψηλότερο ποσοστό CD4 Puthanakit Lancet Infect Dis 2012
Αντιρετροϊκή αγωγή συστήνεται Σε όλα τα βρέφη <1 έτους (CHER, EIC study) Σε όλα τα παιδιά με σοβαρή νόσο (στάδιο σύμφωνα με CDC BήC) Ασυμπτωματικά παιδιά >1 έτους, ανάλογα με τον αριθμό των CD4 Η αγωγή θα πρέπει να ξεκινάει πριντην πτώση των CD4 Συλλοίμωξη με HCV ή ενεργό ΤΒ είναι ενδείξεις έναρξης αγωγής ΣΤΟΧΟΣ PENTA Θνησιμότητα 2% AIDS 5% Πηγή: PENTA guidelines 2015
Οι κατευθυντήριες οδηγίες εξελίσσονται ακολουθώντας τις νεότερες αποδείξεις
Σύγκριση κατευθυντήριων οδηγιών WHO 2013 DHHS 2014 PENTA 2014 <1 έτους ΟΛΑ ΟΛΑ ΟΛΑ 1-3 ετών ΟΛΑ Προτεραιότητα: 1-2 ετών WHO στάδιο 3/4 CD4 750 25% CD4 < 1000 < 25% CDC κατηγορία B/C VL >100.000c/ml Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ CD4 1000 25% CDC κατηγορία B/C Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ VL >100.000c/ml Πηγή: PENTA guidelines 2015, προσαρμογή
3-5 ετών ΟΛΑ WHO 2013 DHHS 2014 PENTA 2014 CD4 < 750 < 25% CDC κατηγορία B/C HIV VL >100.000c/ml CD4 750 25% CDC κατηγορία B/C Προτεραιότητα: WHO στάδιο 3/4 CD4 750 25% Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ Πιθανή χορήγηση: HIV VL >100.000c/ml >5 ετών CD4 500 Προτεραιότητα: WHO στάδιο 3/4 CD4 350 CD4 <500 CDC κατηγορία B/C HIV VL >100.000c/ml Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ CD4 350 CDC κατηγορία B/C Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ CD4 500 HIV VL >100.000c/ml Πηγή: PENTA guidelines 2015, προσαρμογή
Διαφορές αντιρετροϊκών φαρμάκων παιδιώνενηλίκων Αναπτυσσόμενος οργανισμός- αναπροσαρμογή δοσολογίας Διαφορετική φαρμακοκινητική Τα παιδιά των οροθετικών μητέρων έχουν εξαρχής ανοσοκαταστολή, σε αντίθεση με τους ενήλικες Διαφορές CD4+ λεμφοκυττάρων και VL Διαθέσιμος μικρότερος αριθμός φαρμάκων για παιδιά Δυσχερής συμμόρφωση
Αντιρετροϊκή αγωγή Kατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων: Νουκλεοσιδικοίαναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs): Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (ΝΝRTIs): Αναστολείς πρωτεάσης (PIs): Αναστολείς ιντεγκράσης: Αναστολείς σύντηξης: ZDV, 3TC, ABC, TDF Nevirapine, Efavirenz Lopinavir, Ritonavir, ATV/r, DRV/r Raltegravir, Dolutegravir Enfuvirtide
Αντιρετροϊκήαγωγή: 3 φάρμακα Στόχος: η διατήρηση του ιϊκού φορτίου HIV σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα για όσο το δυνατόν περισσότερο Σχήμα με αναστολείς πρωτεάσης 2 NRTIs + PI Σχήμα με Μη νουκλεοσιδικούςαναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης 2 NRTIs + NNRTI Πηγή: PENTA guidelines 2015
Αντιρετροϊκή αγωγή στα παιδιά 0-3 ετών 3-6 6-12 >12 ετών Θεραπεία κορμού 2 NRTIs ABC 1 /3TC (+AZT αν NVP και συμμετοχή KNΣ ή υψηλό VL) ABC 1 /3TC ABC 1 /3TC TDF/FTC ABC 1 /3TC (αν VL<10 5 ) 3o φάρμακο PI LPV/r LPV/r ATV/r ATV/r ή DRV/r NNRTI NVP EFV EFV EFV 1 Έλεγχος HLA B*5701 γονοτύπου αρνητικός πριν τη χρήση του abacavir (ABC) Πηγή: PENTA guidelines 2015, προσαρμογή
Αντιρετροϊκή αγωγή στα παιδιά Αναστολείς ιντεγκράσης (RAL, DTG): εναλλακτικές επιλογές για παιδιά >12 ετών Πηγή: PENTA guidelines 2015
Αντιρετροϊκήαγωγή στα παιδιά-πιθανά ερωτήματα Με τι κριτήρια διαλέγουμε PI ή NNRTI (LPV/r ή NVP); - Νεογνά που είχαν εκτεθεί σε NVP (ενδομητρίως ή μετά την γέννηση): χορηγείται PI, λόγω κινδύνου μεταδιδόμενης αντοχής - LPV/r: κακή γεύση, δύσκολη χρήση σε μικρή ηλικία - Kaletra: όχι σε πρόωρα, υψηλός κίνδυνος τοξικότητας - EFV, NVR: single point mutations μπορεί να οδηγήσουν γρήγορα σε ιολογική αποτυχία και αντοχή σε όλη την κατηγορία φαρμάκων Πηγή: PENTA guidelines 2015
Αντιρετροϊκήαγωγή στα παιδιά-πιθανά ερωτήματα Γιατί από τους PI δίνουμε στα παιδιά LPV/r (Kaletra); - Το μόνο διαθέσιμο PI σε συνδυασμό με ritonavir σε σιρόπι για παιδιά - Το μόνο PI με άδεια χορήγησης σε παιδιά <3 ετών στην Ευρώπη Γιατί Atv/rκαιόχι DRV/r σε παιδιά 6-12 ετών; - Δεν υπάρχουν για αυτές τις ηλικίες κλινικές μελέτες για χρήση του DRV/r μία φορά την ημέρα Πηγή: PENTA guidelines 2015
Ανεπιθύμητες ενέργειες αντιρετροϊκών φαρμάκων Efavirenz-EFV Nevirapine-NVP PΙs Abacavir-ABC Tenofovir-TDF Zidobudine-AZΤ Νευροψυχιατρικές διαταραχές Εξανθήματα, ηπατίτιδα Δυσλιπιδιαμία, λιποδυστροφία Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Τοξικότητα στα οστά και νεφρούς Λιποατροφία,γαλακτική οξέωση
Ανεπιθύμητες ενέργειες αντιρετροϊκών φαρμάκων σε παιδιά που λαμβάνουν ART Σημαντικές και επιμένουσες αλλαγές στη σύσταση του σώματος, που συσχετίστηκαν με δυσλιπιδαιμία
Θέματα σε σχέση με την θεραπεία HIV λοίμωξης στους εφήβους Γνωστοποίηση HIV λοίμωξης Ομαλή μετάβαση σε κέντρο ενηλίκων Αποδοχή και συμμόρφωση στην αγωγή Θέματα ψυχικής υγείας Πληθυσμός υψηλού κινδύνου για μετάδοση της HIV λοίμωξης - Το 40-60% έχει σεξουαλική επαφή χωρίς προφυλάξεις - Υψηλό ποσοστό χρήσης ουσιών και καπνίσματος Rice E et al. Prospect Sex Repro Health 2006;38:162-7 Murphy DA et al. J Adol Health 2001;29S:57-63 Sturdevant MS et al. J Adol Health 2001;29S:64-71 Kadivar H et al. AIDS Care 2006;18:544-9 Rotheram-Borus M et al. J Adoles 2001;24:791-802 Lightfoot M et al. Am J Health Behav 2005;29:162-71.
Θέματα συμμόρφωσης-έφηβοι Όσο δυνατόν ευκολότερος τρόπος χορήγησης φαρμάκων Όχι καλή συμμόρφωση Αύξηση ιϊκού φορτίου Κίνδυνος μετάδοσης σε άλλους μέσω σεξουαλικής επαφής Ανάπτυξη αντοχής
Ο κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής στην ARTαυξάνεται με τα χρόνια στα οροθετικά παιδιά και εφήβους Inci dence per 100 person-years (95% CI) of triple-class virological failure i n children with HIV by duration of a ntiretroviral therapy *At end of year 9. Lancet. 2011 May 7; 377(9777): 1580 1587c
Απλοποίηση του θεραπευτικού σχήματος Όχι σχήμα με NNRTI ή μονοθεραπείααν υπάρχει σοβαρό θέμα συμμόρφωσης Αν η συμμόρφωση είναι καλή: θεραπεία μία φορά/ημέρα ( LPV σε ATV/r ή DRV/r)ή αλλαγή από PI σε NNRTI Ανιχνεύσιμη ιαιμία: όχι απλοποίηση Μέχρι πρόσφατα ήταν δυνατή μόνο σε παιδιά 35-40 kgr ΒΣ Xianget al (2014), Improved serum cholesterol in paediatric patients switched from suppressive lopinavir-based therapy to boosted darunavir or atazanavir: an 18-month retrospective study. HIV Medicine
Πρόβλημα τοξικότητας στους νεφρούς και τα οστά με το TDF: νέο προφάρμακο TAF (Tenofovir Alafenamide ) GI TRACT PLASMA Tenofovir (TFV) Parent Nucleotide DIANION TFV TFV HIV TARGET CELL Tenofovir disoproxil fumarate(tdf) Tenofovir alafenamide (TAF) ESTER TDF 300 mg TAF 25 mg T 1/2 = 0.4 min T 1/2 = 90 min TFV HIV AMIDATE TFV 91% χαμηλότερα επίπεδα TFV ελαχιστοποιούν τις επιπτώσεις στα οστά και τους νεφρούς, διατηρώντας υψηλή δραστικότητα για την καταστολή του ιού HIV T 1/2 based on in vitroplasma data. 1. Lee W et. Antimicr Agents Chemo 2005;49(5):1898-1906. 2. BirkusG et al. Antimicr Agents Chemo2007;51(2):543-550.3. BabusisD, et al. Mol Pharm2013;10(2):459-66. 4. RuaneP, et al. J Acquir Immune DeficSyndr 2013; 63:449-5. 5. Sax P, et al. JAIDS2014. 2014 Sep 1;67(1):52-8. 6. Sax P, et al. Lancet 2015 Apr 15 [Epubahead of print]. Gupta S, et al. IAS 2015, Vancouver, Canada. Oral # TUAB0103
Tenofovir Alafenamide (TAF) Ευρωπαϊκή επιτροπή: άδεια για το Genvoya R (TAF, EVG,cobi, FTC, Gilead Sciences) θεραπεία με ένα χάπι για ενήλικες και εφήβους άνω των 12 ετών
Dolutegravir, abacavir, lamivudine Ευρωπαϊκή επιτροπή: άδεια για το Triumeq R (Dolutegravir,abac avir, lamivudine, ViiV Healthcare) θεραπεία με ένα χάπι για ενήλικες και εφήβους άνω των 12 ετών
Μονάδα παιδικού AIDS, Α ΠαιδιατρικήΚλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν. Παίδων «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ» Έχει δοθεί χημειοπροφύλαξημε zidovudine για πρόληψη κάθετης μετάδοσης σε περίπου 200 νεογνά Έχει χορηγηθεί αντιρετροϊκή θεραπεία σε 86 οροθετικά παιδιά Τα περισσότερα έχουν ενηλικιωθεί και μεταβεί σε μονάδες ενηλίκων
Συμπερασματικά Χρησιμοποιούνται διαφορετικά φάρμακα στα παιδιά Τα νεότερα φάρμακα εντάσσονται στα θεραπευτικά σχήματα μετά από δοκιμή στους ενήλικες και μελέτες σε παιδιά Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λίγες Παραμένουν τα ερωτηματικά της χορήγησής τους σε αναπτυσσόμενο οργανισμό Δεν γνωρίζουμε όλες τις μακροπρόθεσμες και απώτερες συνέπειες
Συμπερασματικά: στόχοι θεραπείας Μείωση νοσηρότητας Μείωση θνησιμότητας ΑΛΛΑ ΚΑΙ μετάβαση στην έφηβη και την ενήλικο ζωή με τις καλύτερες προοπτικές για την υγεία
Μεγαλώνοντας το παιδί
Ευχαριστώ! Έως την ενηλικίωση