Η επίδραση της διετούς χορήγησης Etanercept στην αύξηση ασθενών με Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 39 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Η επίδραση της διετούς χορήγησης Etanercept στην αύξηση ασθενών με Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα Μ. Τραχανά, Π. Τριανταφύλλου, Α. Βράκα, Ε. Καϊταλίδου, Π. Πρατσίδου-Γκέρτση Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, Α Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο ΓΝ Θεσσαλονίκης The impact of a 2-year etanercept administration on growth of patients with juvenile idiopathic arthritis. Trachana Μ, Triantafyllou P, Vraka A, Kaitalidou E, Pratsidou-Gertsi P. Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, 1st Department of Pediatrics, Aristotle University, Thessaloniki, Greece. Περίληψη: Πρόσφατα δεδομένα συνηγορούν ότι σε ασθενείς με Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα (NIA), η χορήγηση του αντι-tnf παράγοντα Εtanercept (ET) αποκαθιστά την καθυστερημένη σωματική αύξηση. Σκοπός: Η αναδρομική εκτίμηση της επίδρασης του ΕΤ στην αύξηση Ελλήνων ασθενών με επίμονη πολυαρθρική ή ολιγοαρθρική NIA. Ασθενείς-μέθοδοι: Συμπεριλήφθηκαν 24 ασθενείς (A:Κ=5/19, 20 με πολυαρθρίτιδα, διάμεση ηλικία πρώτης χορήγησης του ΕΤ: 6,7 χρόνια). Καταγράφηκαν ετησίως για 2 χρόνια πριν, και 2 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας, τα σωματομετρικά δεδομένα (ύψος-βάρος) των ασθενών και τα χαρακτηριστικά της ΝΙΑ. Υπολογίσθηκαν για τα ίδια στιγμιότυπα, ο Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI), οι Βαθμολογίες Τυπικής Απόκλισης Ύψους (ΗSDS) και BMI (BMISDS) σύμφωνα με τις εθνικές καμπύλες αναφοράς και ο ρυθμός αύξησης, η μεταβολή δηλαδή από την έναρξη του ΕΤ των ΗSDS (ΔHSDS) και BMISDS (ΔBMISDS). Αποτελέσματα: Πριν την έναρξη της θεραπείας με Etanercept, 16/24 ασθενείς είχαν επιβράδυνση ύψους (διάμεση ΔΗSDS -0,56). Απ αυτούς οι 11 παρουσίασαν σημαντική αύξηση τον 1ο χρόνο θεραπείας (ΔHSDS +0.29, p<0.001). Αντίστοιχα, ενώ ο BMI ήταν ελαττωμένος σε 14/24 ασθενείς (διάμεσος ΔBMISDS -0.6), 10/14 παρουσίασαν σημαντική αύξηση του BMI τον 1ο χρόνο θεραπείας (ΔBMISDS +0.31, p<0.001). Οι βελτιώσεις της αύξησης και του BMI δεν συσχετίστηκαν με την ηλικία έναρξης του ΕΤ, το φύλο, τη διάρκεια ή τη βαρύτητα της νόσου, ή την πορεία της αρθρίτιδας. Συμπέρασμα: Η θεραπεία με ΕΤ μπορεί να αποκαταστήσει την κατά μήκος αύξηση και τον BMI ασθενών με ΝΙΑ, ανεξάρτητα από το δημογραφικό ή κλινικό τους προφίλ. Abstract: There is published evidence that the administration of the anti-tnf agent Etanercept (ET) in patients with Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) restored auxological retardation. This retrospective study aimed to assess the impact of ET on growth patterns in Greek JIA patients with either a refractory poly- or an oligoarthritis course. Patients-Methods: 24 patients (M:F 5:19, 20 with polyarthritis, with a median age at baseline of 6.7 years), who had received ET for 2 years were enrolled in the study. The serial assessments of their disease course and their serial auxological data (height and weight) 2 years pre- and 2 years post- ET initiation were recorded. The calculations of their Body Mass Index (BMI) and of the Standard Deviation Scores (SDS) for Height (HSDS) and BMI (BMISDS) were calculated; HSDS and BMISDS were then comparatively assessed in respect to national reference growth charts and the differences from baseline were expressed as ΔHSDS and ΔBMISDS. Results: At baseline 16/24 patients had a height retardation (median ΔHSDS 0.56); 11/16 showed a significant increase 1year post-treatment (ΔHSDS +0.29, p<0.001). Similarly, at baseline, BMI was retarded in 14/24 patients (median ΔBMISDS-0.6); in 10/14, BMI showed a significant increase 1 year post-et (ΔBMISDS +0.31, p<0.001). Growth and BMI improvements were not associated with age of ET initiation, gender, disease duration, JIA course and disease activity. Conclusions: ET treatment can restore the linear growth and BMI of JIA patients irrespectively of their demographic or clinical profile.

40 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Λέξεις-Κλειδιά: βιολογικοί anti TNF παράγοντες, etanercept, νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, αύξηση Key-words: anti TNF factors, etanercept, juvenile idiopathic arthritis, growth Εισαγωγή Η Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα (ΝΙΑ) είναι τo συχνότερο χρόνιο παιδιατρικό ρευματικό νόσημα. Σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια της ILAR (Edmonton 2001) 1, ο όρος «Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα» αναφέρεται σε κάθε αρθρίτιδα άγνωστης αιτιολογίας (ιδιοπαθής) που προσβάλλει παιδιά ηλικίας κάτω των 16 ετών και επιμένει για τουλάχιστον 6 εβδομάδες, αφού αποκλεισθούν άλλες γνωστές νοσολογικές οντότητες που εκδηλώνονται με παρόμοια κλινική εικόνα. Η πρόγνωση της νόσου είναι καλή (μακροχρόνια ύφεση χωρίς σοβαρά υπολείμματα) στο 70-80% των περιπτώσεων. Στο υπόλοιπο 20-30% παραμένει ενεργός καταστροφική αρθρίτιδα με σοβαρή λειτουργική μειονεκτικότητα και σε ορισμένες περιπτώσεις με σημαντική καθυστέρηση της σωματικής αύξησης 2. Στην παθογένεια της ΝΙΑ φαίνεται ότι πρωταγωνιστικό ρόλο κατέχει μία φλεγμονογόνος (proinflammatory) κυτταροκίνη, ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων TNF-a, αυξημένα επίπεδα του οποίου ανευρίσκονται τόσο στον ορό όσο και στο αρθρικό υγρό παιδιών που πάσχουν από τη νόσο 3. Είναι γνωστό ότι οι χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες αποτελούν από μόνες τους παράγοντες υποθρεψίας. Συγκεκριμένα, οι φλεγμονογόνες κυτταροκίνες, όπως ο TNF-a, αναστέλλουν την αύξηση, ανεξαρτήτως της διατροφής, διαταράσσοντας αφενός, την ακεραιότητα του άξονα υποθάλαμουυπόφυσης (GH-IGF), αφετέρου επιδρώντας άμεσα στην τοπική διαδικασία της χονδρογένεσης 4,5. Τα τελευταία χρόνια, η γνώση όλων αυτών των δεδομένων έχει στρέψει το ενδιαφέρον, όσον αφορά τη θεραπευτική αντιμετώπιση των επίμονων μορφών της ΝΙΑ, στη χρήση βιολογικών anti-tnf παραγόντων, όπως του Etanercept (ET) 6. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της χορήγησης ΕΤ στην αύξηση ασθενών με ΝΙΑ που είχαν ολιγο- ή πολυαρθρική πορεία νόσου. Ασθενείς-Μέθοδοι Ασθενείς Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 24 παιδιά με διάφορες μορφές ΝIA που διαγνώστηκαν στο Κέντρο από το 2001 έως το 2009 και παρακολουθήθηκαν έως και το 2011. Τα δημογραφικά και κλινικά δεδομένα των ασθενών φαίνονται στον πίνακα 1. Πίνακας 1 Δημογραφικά και κλινικά δεδομένα των ασθενών Σύνολο ασθενών: 24 Κατανομή φύλων (Θ:Α): 19:5 Εύρος Ηλικίας (χρόνια): 1,9 14,5 Διάμεση ηλικία, IQR: 6,7 (5.3 11.4) Πορεία νόσου: Ολιγοαρθρίτιδα: 2 Πολυαρθρίτιδα: 20 Με προέχουσες τις συστηματικές εκδηλώσεις: 2 Διάρκεια νόσου (χρόνια, διάμεση τιμή, 3,67 (1.67 6.95) ΙQR*): Προηγηθείσα θεραπεία: MTX+ PDN ** ΜΤΧ+CSA+PDN** MTX+CSA* Αλλοι αντι-tnf** +ΜΤΧ 22 6 11 3 2 * IQR: Interquartile Range **ΜΤΧ = Μεθοτρεξάτη, PDN = Πρεδνιζολόνη (δόση <0.5mg/kg/H), CSA = Κυκλοσπορίνη Α, άλλοι αντι-tnf= Infliximab ή Adalimumab Κριτήρια εισαγωγής ασθενών: Εκπλήρωση των αναθεωρημένων κριτηρίων κατάταξης της ΝIA κατά Edmonton 1 και ηλικία 2-14.5 ετών. Θεραπεία με ΕΤ και τακτική παρακολούθηση ανά 3-6 μήνες. Η χορήγηση του ΕΤ ήταν σύμφωνα με τις ενδείξεις έναρξης βιολογικού παράγοντα σε ασθενείς με NIA, όπως αυτές ορίζονται από το Αρχείο Βιολογικών Θεραπειών της Ελληνικής Ρευματολογικής Εταιρείας και οι οποίες στηρίζονται στις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες 7. Η υποδόρια δόση ήταν 0.4 mg/kg δις εβδομαδιαίως μέχρι το 2006 και στη συνέχεια 0.8 mg/kg/ εβδομάδα. Υπογεγραμμένη συναίνεση γονέα/ασθενή για χορήγηση anti-tnf παραγόντων προ της καταγραφής του ασθενή στο προαναφερόμενο αρχείο. Το πρωτόκολλο καταγραφής στο Αρχείο έχει εγκριθεί από το Επιστημονικό Συμβούλιο του Νοσοκομείου, και αναφέρει αναλυτικά τα εργαλεία εκτίμησης και παρακολούθησης των ασθενών με ΝΙΑ που παίρνουν βιολογικό παράγοντα 8.

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 41 Μέθοδοι: Ετήσια καταγραφή των χαρακτηριστικών της NIA 8 για 2 χρόνια πριν (-2, -1 αντίστοιχα), και 2 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας (+1, +2). 1. Υπολογισμός των σωματομετρικών παραμέτρων και του ρυθμού μεταβολής τους. 2. Ετήσια καταγραφή για 2 χρόνια πριν (-2, -1 αντίστοιχα), και 2 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας (+1, +2) των σωματομετρικών δεδομένων (ύψος-βάρος) των ασθενών. Στη συνέχεια, υπολογίσθηκαν για τα ίδια στιγμιότυπα: ο Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI=Βάρος σε kg /ύψος σε m 2 ), οι Βαθμολογίες Τυπικής Απόκλισης Ύψους (ΗSDS) και BMI (BMISDS) σύμφωνα με τις εθνικές καμπύλες αναφοράς 9 και ο ρυθμός αύξησης, η μεταβολή δηλαδή από την έναρξη του ΕΤ των ΗSDS (ΔHSDS) και BMISDS (ΔBMISDS). 3. Εργαλείο εκτίμησης ενεργότητας (βαρύτητας) της νόσου: Έγινε με τη σφαιρική εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου σε οπτική αναλογική κλίμακα (visual analogue scale) από τον ιατρό (MDVAS), με βαθμολόγηση από 0 έως 10 (0=απουσία ενεργότητας, 10 μέγιστη ενεργότητα) 6-8. Αποτελέσματα Στην έναρξη του ΕΤ, 2 μόνο ασθενείς είχαν φυσιολογικούς ρυθμούς αύξησης του ύψους και του BMI για την ηλικία και το φύλο τους 9. 1. Αξιολόγηση της καθ ύψος αύξησης (συγκριτικά με τη μέση τιμή των υγιών παιδιών): Στην έναρξη χορήγησης του ΕΤ, 16/24 ασθενείς παρουσίαζαν ήδη καθυστέρηση του ύψους (μέση τιμή HSDS 0.39) ενώ οι υπόλοιποι 8 ήταν μέσα στα φυσιολογικά όρια. Στους 16 αυτούς ασθενείς δεν υπήρχε σημαντική διαφορά του αρνητικού HSDS μεταξύ 2ου και 1ου χρόνου προ της θεραπείας (p=0.07). Μετά τον 1ο χρόνο θεραπείας με ΕΤ, στους 11 από τους 16 (68,75%), διαπιστώθηκε σημαντική βελτίωση του ρυθμού ανάκτησης του ύψους (επιτάχυνση της αύξησης: ΔHSDS +0.29, p<0.001). Συγκριτικά με το 12μηνο προ της έναρξης του ΕΤ, στο 2ο χρόνο θεραπείας, διαπιστώθηκε και πάλι σημαντική επιτάχυνση (ΔHSDS +0.15) η οποία όμως δεν διέφερε στατιστικά από την αντίστοιχη του 1 ου χρόνου (p=0.56) (Εικόνα 1). Στατιστική ανάλυση Η αρχική ανάλυση των δεδομένων έγινε με μεθόδους περιγραφικής στατιστικής. Στις ποσοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν μέτρα κεντρικής τάσης (μέση [mean] και διάμεση [median] τιμή) και μέτρα διασποράς (τυπική απόκλιση και ενδοτεταρτημοριακό διάστημα [SD, IQR]). Οι ποιοτικές μεταβλητές εκφράστηκαν σε απόλυτη τιμή και επί τοις εκατό. Ο έλεγχος της κανονικότητας έγινε με τη δοκιμασία Shapiro-Wilk. Οι ποσοτικές μεταβλητές που ακολουθούσαν κανονική κατανομή εκφράστηκαν ως mean±sd, ενώ αυτές που δεν ακολουθούσαν, ως median, IQR και εύρος τιμών (range). Η σύγκριση των μέσων όρων των ποσοτικών μεταβλητών που είχαν κανονικότητα έγινε με τις δοκιμασίες t-test, Hsu και Wilcoxon και αναζητήθηκαν συσχετίσεις μεταξύ 2 ποσοτικών μεταβλητών ή ποσοτικών και κατηγορικών με τη μεθοδολογία της ανάλυσης γραμμικής παλινδρόμησης (rsq). Η ανάλυση έγινε με το στατιστικό λογισμικό JMP 8 (SAS Institute, Chicago, ІI) με επίπεδο σημαντικότητας το 0.05 και για το rsq το 0.49. Εικ 1. Παρακολούθηση του ρυθμού αύξησης του ύψους μετά από 2 χρόνια θεραπείας με Etanercept 2. Αξιολόγηση της αύξησης του BMI (συγκριτικά με τη μέση τιμή των υγιών παιδιών): Στην έναρξη χορήγησης του ΕΤ, 14/24 ασθενείς παρουσίαζαν χαμηλότερο BMI (μέση τιμή

42 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 BMISDS -0.19) και 10 ήταν μέσα στα φυσιολογικά όρια. Στους 14 αυτούς ασθενείς, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά του αρνητικού BMISDS μεταξύ 2ου και 1ου χρόνου προ της θεραπείας (p=0.05). Μετά τον 1ο χρόνο θεραπείας με ΕΤ, στους 10 από αυτούς (71,42%) διαπιστώθηκε σημαντική επιτάχυνση του BMI (ΔBMISDS +0.31, p<0.03). Συγκριτικά με το 12μηνο προ της έναρξης του ΕΤ, στο 2ο χρόνο θεραπείας, διαπιστώθηκε και πάλι σημαντική επιτάχυνση (ΔΒΜΙSDS +0.12) η οποία όμως δεν διέφερε στατιστικά από την αντίστοιχη του 1 ου χρόνου θεραπείας (p=0.73, Εικόνα 2). Εικ 2. Παρακολούθηση του ρυθμού αύξησης του δείκτη μάζας σώματος μετά από 2 χρόνια θεραπείας με Etanercept Αξίζει ακόμη να αναφερθεί ότι στο 2 ο χρόνο θεραπείας, σε κανένα ασθενή οι μεταβολές των ΔΗSDS και ΔBMISDS δεν αυξήθηκαν > 2 SD. 3. Αναζήτηση προγνωστικών παραγόντων της επιταχυνόμενης αύξησης: Μετά την έναρξη της θεραπείας με ΕΤ, η επιτάχυνση τόσο του ύψους όσο και του BMI δε βρέθηκε να σχετίζεται ούτε με το φύλο (p=0.94, p=0.7 αντίστοιχα), ούτε με την ηλικία των ασθενών στην έναρξη του ΕΤ (rsq= 0.004 και rsq= 0.006 αντίστοιχα), με τη διάρκεια της νόσου (rsq=0.01 και rsq=0.009 αντίστοιχα), ούτε με τον τύπο της πορείας της NIA (ολιγοαρθρίτιδα ή πολυαρθρίτιδα, p=0.38 p=0.33 αντίστοιχα) αλλά ούτε και με τη σφαιρική εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου από τον ιατρό κατά MDVAS (p=0.29, p=0.13, αντίστοιχα). Σημειωτέον όμως, ότι η MDVAS μετά τον 1 ο χρόνο θεραπείας αντιστοιχούσε σε μη ενεργό νόσο (εύρος 0-2.5, διάμεση τιμή 0, IQR: 0-1.37). Επίσης δεν βρέθηκε καμία διαφορά στους προαναφερόμενους δείκτες μεταξύ αυτών που παρουσίασαν επιτάχυνση ύψους και BMI και αυτών που παρέμειναν με υπολειπόμενο το ύψος ή/και το BMI (όλα τα p>0.05). Τόσο η προηγηθείσα λήψη χαμηλής δόσης στεροειδών (< 0.5mg/kg/ημ.) σε παρήμερο σχήμα σε 17/24 ασθενείς, όσο και η σταδιακή διακοπή σε όλους μέσα στο 1 ο τρίμηνο θεραπείας με ΕΤ, δεν συσχετιζόταν με την παρουσία θετικών ΔHSDS και ΔΒΜΙSDS ούτε προ- αλλά ούτε και μετά τη θεραπεία (p>0.5). Συζήτηση Η NIA, το συχνότερο ρευματικό νόσημα, όταν παραμένει σε ενεργότητα παρά τη θεραπεία, έχει δυσμενή επίδραση στη σωματική αύξηση των παιδιών 10. Το σκεπτικό της παρούσας μελέτης σχεδιάστηκε από το 2002, βασιζόμενο στην περιορισμένη αρχικά Αμερικανική 6 αλλά και προσωπική μας εμπειρία από τη χορήγηση αντι-tnf παραγόντων σε παιδιά με NIA 7. Η παρατηρούμενη αποκατάσταση της όρεξης και της σωματικής αύξησης μετά τη χορήγηση αντι-tnf θεραπείας επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια και σε μεγαλύτερες σειρές ασθενών 11-14 από πληθυσμούς εκτός Μεσογείου, ενώ η μονοθεραπεία με ΜΤΧ δεν είχε το ίδιο αποτέλεσμα 15. Επιπλέον, αναζητώντας τους παθογενετικούς μηχανισμούς της επιταχυνόμενης αύξησης, είχαμε μελετήσει πιλοτικά το 2010, 52 παιδιά με NIA, 14 από τα οποία έπαιρναν διάφορους αντι-tnf παράγοντες. Διερευνήσαμε τότε τη διατροφική τους κατάσταση, εκτιμώντας τα επίπεδα της γκρελίνης, ενός πεπτιδίου που σχετίζεται με τη διέγερση της όρεξης και τη πρόσληψη βάρους. Η μελέτη μας επιβεβαίωσε ότι η επίτευξη ύφεσης μέσω αγωγής με αντι-tnf συνοδεύεται από αύξηση της γκρελίνης στον ορό η οποία ως γνωστό συνδέεται με βελτίωση της όρεξης και της αύξησης του βάρους των ασθενών 16. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε για πρώτη φορά στην Ελλάδα, η επίδραση του ΕΤ στη σωματική αύξηση παιδιών με ανθεκτική στα συμβατικά φάρμακα ΝIA προσμετρώντας τους ρυθ-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 43 μούς αύξησης του ύψους και του BMI, συγκριτικά με τα εθνικά πρότυπα 9, 17. Στην έναρξη της θεραπείας, ενώ το 91,7% των ασθενών είχε υπολειπόμενη αύξηση (66, 7% υστερούσε στο ύψος και 58.3% στο BMI), 1 χρόνο μετά τη θεραπεία με ΕΤ, η πλειονότητα αυτών δεν διέφερε από τον υγιή πληθυσμό (το 68,7% στο ύψος και το 71,4% στο BMI). Είναι επίσης εφησυχαστικό, ότι η επιτάχυνση των σωματομετρικών αυτών δεικτών δεν είχε στο 2 ο χρόνο περαιτέρω ανοδική πορεία, καθώς σε κανένα ασθενή τα ΔΗSDS και ΔBMISDS δεν αυξήθηκαν >2 SD. Το εύρημα είναι ενθαρρυντικό και αποτρέπει τη συνεχή επαγρύπνιση για το ενδεχόμενο μελλοντικής παχυσαρκίας, όπως διαπιστώθηκε σε ενήλικες με ψωρίαση που έλαβαν την ίδια αγωγή 18. Η διαφορά της ηλικιακής περιόδου στους ασθενείς αυτούς από τους ασθενείς της μελέτης μας, ή η συννοσηρότητα ή η παρουσία με την πάροδο της ηλικίας προδιαθεσικών παραγόντων (συγχορηγούμενη θεραπεία, τρόπος ζωής, κάπνισμα, αθηροσκλήρωση) αποτρέπει περαιτέρω συγκρίσεις. Καμία από τις παραμέτρους που χαρακτηρίζουν την πολυπρόσωπη ΝΙΑ όπως το φύλο, η διάρκεια νόσου προ της θεραπείας με ΕΤ, η πορεία της νόσου ως πολυαρθρίτιδα ή ολιγοαρθρίτιδα δεν συσχετιζόταν με το ρυθμό αύξησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Όπως επίσης αναμενόταν 19, η σύγχρονη λήψη στεροειδών, δεν βρέθηκε να επηρέασε καμία από τις υπό μελέτη σωματομετρικές παραμέτρους. Η απουσία συσχέτισης μεταξύ του MDVAS και της αύξησης των σωματομετρικών παραμέτρων δεν έρχεται σε αντίθεση με προηγούμενη δημοσίευση που ανέφερε άμεση συσχέτιση υπολειπόμενης αύξησης και παραμένουσας ενεργότητας υπό ΕΤ 12. Το εύρημα στην παρούσα μελέτη είναι πλασματικό και δικαιολογείται από τη χαμηλή διακύμανση του MDVAS (0-2.5), που αντικατοπτρίζει ανενεργότητα της νόσου υπό θεραπεία 20. Συνοπτικά, τα ευρήματα της μελέτης συνάδουν με τα αντίστοιχα σε Καυκάσιους πληθυσμούς πέραν της Μεσογείου 11-15, που σημαίνει ότι η επιτάχυνση αύξησης παρατηρείται σε διάφορες γεωγραφικές περιοχές και ασχέτως του διαιτολογίου 21. Η επιτάχυνση του ρυθμού της αύξησης αποδίδεται στην ανασταλτική δράση του ΕΤ σε διάφορες φλεγμονογόνες κυτταροκίνες όπως του TNFa και της ιντερλευκίνης 6 (IL-6). Οι κυτταροκίνες αυτές ενεργοποιούν την οστεοκλαστική δραστηριότητα που οδηγεί στην οστική απορρόφηση και μειώνουν την ηπατική σύνθεση των σωματομεδινών IGF-1 και IGF-BP-3 22-26. Ο έλεγχος της χρόνιας φλεγμονής με τους αντι-tnf αποκαθιστά την ισορροπία μεταξύ οστεοβλαστικής και οστεοκλαστικής δραστηριότητας και οδηγεί στην αποκατάσταση της ομαλής σκελετικής ανάπτυξης 23,25. Στην παρούσα μελέτη υιοθετήσαμε ένα ανώτατο όριο ηλικίας στην επιλογή των ασθενών, επειδή η πλειοψηφία των εφήβων έχει ολοκληρώσει την αύξηση μέχρι την ηλικία των 17 ετών. Παρόμοια πολιτική αναφέρουν οι περισσότερες μελέτες 12,13 που περιλάμβαναν ασθενείς <15 χρονών ώστε οι ασθενείς να βρίσκονται ακόμη σε στάδιο επιταχυνόμενης αύξησης 27. Ο μικρός αριθμός του δείγματος δεν αποτελεί περιορισμό της μελέτης, καθώς ο πληθυσμός των ασθενών ήταν αυστηρά επιλεγμένος σύμφωνα με τα κριτήρια εισαγωγής. Συμπερασματικά, με την εφαρμογή της στοχευμένης θεραπείας με ΕΤ, σε ασθενείς με ανθεκτικές μορφές NIA ελέγχθηκε όχι μόνο η ενεργότητα της νόσου, αλλά αποκαταστάθηκε στην πλειονότητα των ασθενών και η υπολειπόμενη σωματική αύξηση. Τα πρώτα αυτά ενθαρρυντικά ευρήματα σε ελληνικό πληθυσμό, επαληθεύουν τις κλινικές παρατηρήσεις του Εθνικού Κέντρου Αναφοράς και παροτρύνουν για συνέχιση και επέκταση της μελέτης σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. Βιβλιογραφία 1. International League of Associations for Rheumatology: Classification of Juvenile Idiopathic Arthritis: Second Revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004, 31: 390-2. 2. Davidson J, Cruikshank M. Outcome for juvenile idiopathic arthritis. Paediatr Child Health 2010, 20: 73-8. 3. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001, 344:907-16. 4. Pain CE. Challenges in the management of juvenile idiopathic arthritis with etanercept. Biologics 2009, 3:127-139. 5. Marcovecchio ML, Mohn A, Chiarelli F. Inflammatory cytokines and growth in childhood. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19: 57-62. 6. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff PHA, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000, 342: 763-9. 7. Τραχανά Μ, Πρατσίδου-Γκέρτση Π, Kανακούδη-

44 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Tσακαλίδου Φ, Διάφα Κ, Παρδαλός Γ, Μπαντουράκη Μ. Χορήγηση δύο αντι-tnf σκευασμάτων (etanercept και adalimumab) σε παδιά με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα: 5 χρόνια μετά. Παιδιατρική 2009, 72: 29-40. 8. Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 1997, 40: 1202-9. 9. Chiotis D, Tsiftis G, Hatzisymeon M, Maniati-Christidi M, Dacou-Voutetakis A. Height and weight of children of Hellenic origin aged 0-18 years (2000-2001): comparison with data collected during the period 1978-1979. Ann Clin Pediatr Univ Atheniensis 2003, 50: 136-55. 10. Ruperto N, Martini A. Emerging drugs to treat juvenile idiopathic arthritis. Expert Opin Emerg Drugs 2011,16: 493-505. 11. Schmeling H, Seliger E, Horneff G. Growth reconstitution in juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept. Clin Exp Rheumatol 2003, 21:779-84. 12. Tynjälä P, Lahdenne P, Vähäsalo P, Kautiainen H, Honkanen V. Impact of anti-tnf treatment on growth in severe juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2006, 65:1044-9. 13. Vojvodich PF, Hansen JB, Andersson U, Sävendahl L, Hagelberg S. Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2007, 34: 2481-5. 14. Billiau AD, Loop M, Le PQ, Berthet F, Philippet P, Kasran A, Wouters CH. Etanercept improves linear growth and bone mass acquisition in MTX-resistant polyarticularcourse juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2010, 49:1550-8. 15. Giannini EH, Ilowite NT, Lovell DJ, Wallace CA, Rabinovich CE, Reiff A et al. Effects of long-term etanercept treatment on growth in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010, 62: 3259-64. 16. Karagiozoglou-Lampoudi T, Trachana M, Agakidis C, Pratsidou-Gertsi P, Taparkou A, Lampoudi S, et al. Ghrelin levels in patients with juvenile idiopathic arthritis: relation to anti-tumor necrosis factor treatment and disease activity. Metabolism 2011, 60:1359-62. 17. Wales JKH, Wit J, Rogol AD. The overweight child. In: Pediatric endocrinology and growth. 2nd ed, Philadelphia: Saunders Ltd, 2003:115-130. 18. Esposito M, Mazzotta A, Saraceno R, Schipani C, Chimenti S. Influence and variation of the body mass index in patients treated with etanercept for plaque-type psoriasis. Int J Immunopathol Pharmacol 2009, 22: 219-25. 19. Ravelli A, Lattanzi B, Consolaro A, Martini A. Glucocorticoids in paediatric rheumatology. Clin Exp Rheumatol. 2011, 29 (5 Suppl 68):S148-52. 20. Consolaro A, Bracciolini G, Ruperto N, Pistorio A, Magni- Manzoni S, Malattia C, et al. Remission, minimal disease activity and acceptable symptom state in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012 Jan 9, doi: 10.1002/art.34373. [Epub ahead of print] 21. Ellis JA, Ponsonby AL. Possible environmental determinants of juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2010, 49: 411-425. 22. De Benedetti F, Alonzi T, Moretta A, Lazzaro D, Costa P, Poli V, et al. Interleukin 6 causes growth impairment in transgenic mice through a decrease in insulin-like growth factor-1. A model for stunted growth in children with chronic inflammation. J Clin Invest 1997, 99: 643-50. 23. MacRae VE, Farquharson C, Ahmed SF. The pathophysiology of the growth plate in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2006; 45:11-9. 24. De Benedetti F, Martini A. Cytokines and growth delay during chronic inflammatory diseases in children. Arch Pediatr 1999, 6:499-502. 25. Simonini G, Giani T, de Martino M, Falcini F. Bone status over 1year of etanercept treatment in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005, 44:777-80. 26. Cimaz R. Osteoporosis in childhood rheumatic diseases: prevention and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002, 16: 397-409. 27. Raine JE, Donaldson MDC, Gregory JW, Savage MO. Puberty. In: Practical endocrinology and diabetes in children. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2001, 65-84. Αλληλογραφία Μαρία Τραχανά Κλειούς 6 546 33 Θεσσαλονίκη e-mail: mtrachan@auth.gr Corresponding author Maria Trahana 6 Klious Str. 546 33 Thessaloniki, Greece e-mail: mtrachan@auth.gr