Αρχεία Βιολογικών Θεραπειών Αποτελεσματικότητα και Διατήρηση της θεραπείας

Transcript

1 Αρχεία Βιολογικών Θεραπειών Αποτελεσματικότητα και Διατήρηση της θεραπείας Δρ.ΕΥΘ. ΣΤΑΥΡΟΠΟΥΛΟΣ ΑΡΧΙΠΛΟΙΑΡΧΟΣ (ΥΙ )-ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΗΣ ΓΕΕΘΑ / ΔΥΓ 1

2 Γενικά Συνήθως, οι κλινικές δοκιμές των βιολογικών θεραπειών περιλαμβάνουν περιορισμένο αριθμό ασθενών, σχετικά μικρό χρόνο έκθεσης στη θεραπεία και αποκλείονται οι ασθενείς με συνοσηρότητες 1,2 Συχνά εκφράζονται προβληματισμοί για τη μακροχρόνια ασφάλεια των βιολογικών θεραπειών ιδιαίτερα για ασθένειες με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων και καρκίνου, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα 1 Ως αποτέλεσμα αυτών των προβληματισμών προτάθηκε η δημιουργία των αρχείων βιολογικών θεραπειών 2,3 1. Zink A, et al. Ann Rheum Dis 2009;68: , 2. Silman A, et al. Ann Rheum Dis 2000;59: Geborek P, Saxne T. Rheumatology 2000;39:

3 Τα αρχεία παρέχουν σημαντικές πληροφορίες Ορισμένα ερωτήματα μπορεί να μην απαντήθηκαν επαρκώς από τις κλινικές μελέτες μακροπρόθεσμη ασφάλεια 1 μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα 1 σύγκριση των θεραπειών απουσία συγκριτικών μελετών 2 Πληροφορίες από διαφορετικά εθνικά αρχεία παρέχουν 2 : Ρεαλιστικά, μακροπρόθεσμα δεδομένα για ασθενείς με συνοσηρότητες που σχετίζονται με ασφάλεια αποτελεσματικότητα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα Τα αρχεία ανατροφοδοτούν με δεδομένα που αφορούν τη διαχείριση των ασθενειών σε ρεαλιστικές συνθήκες 2 Αυξάνουν τη στατιστική δύναμη για την ανάλυση σπάνιων περιστατικών 1. Silman A, et al. Ann Rheum Dis 2000;59:419-20, 2. Zink A, et al. Ann Rheum Dis 2009;68:

4 Διαφορές μεταξύ τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων μελετών και αρχείων βιολογικών θεραπειών RCTs Παραμένουν το «χρυσό πρότυπο» της κλινικής τεκμηρίωσης Αυστηρός σχεδιασμός μελέτης Μελέτη συγκεκριμένου φαρμάκου Συνήθως βραχυπρόθεσμες μελέτες Περιορισμένος αριθμός ασθενών Αυστηρά κριτήρια επιλογής ασθενών, πιθανός αποκλεισμός ασθενών με συνοσηρότητες Χρησιμοποιείται είτε ενεργό φάρμακο είτε εικονικό για σύγκριση Αρχεία Βιολογικών Θεραπειών Παρέχουν υποστηρικτικά κλινικά δεδομένα Χρήση στην πραγματική κλινική πράξη Όλα τα εγκεκριμένα φάρμακα μπορούν να συμπεριληφθούν Συνήθως μακροχρόνια παρατήρηση Μπορεί να συμπεριληφθεί οποιοσδήποτε ασθενής λαμβάνει βιολογικό παράγοντα Όλοι οι ασθενείς, είτε παραμένουν είτε όχι στην αρχική θεραπεία, εντός των περιορισμών του σχεδιασμού για εύρεση και διατήρηση επαφής με αυτούς τους ασθενείς Δεν υπάρχει ομάδα με εικονικό φάρμακο, μπορεί όμως να υπάρχει ομάδα ελέγχου είτε ταυτόχρονα είτε από ιστορικά δεδομένα 4

5 Κύρια Ευρωπαϊκά Αρχεία ΤΣΕΧΙΑ ATTRA αρχείο μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των anti-tnf παραγόντων ΔΑΝΙΑ DANBIO αρχείο για τους πρόσφατα συνταγογραφημένους βιολογικούς παράγοντες ΓΑΛΛΙΑ RATIO βελτιωμένο πρόγραμμα φαρμακοεπαγρύπνησης σε νοσοκομεία που συνταγογραφούνται αναστολείς του TNF ή διαχειρίζονται ασθενείς με ευκαιριακές λοιμώξεις ή λεμφώματα ΓΕΡΜΑΝΙΑ RABBIT εθνικό αρχείο που περιγράφει την μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, συγκρίνοντας τους βιολογικούς παράγοντες με τα παραδοσιακά DMARDs ΟΛΛΑΝΔΙΑ Διάφορα εθνικά αρχεία (π.χ. DREAM, το οποίο παρακολουθεί ασθενείς με προσφάτως συνταγογραφημένους βιολογικούς παράγοντες) ΙΤΑΛΙΑ GISEA πολυκεντρικό αρχείο ασθενών που έλαβαν θεραπεία με anti-tnf παράγοντες σε ρευματολογικές κλινικές ΝΟΡΒΗΓΙΑ NOR-DMARD αρχείο που βασίζεται στις συνταγές των DMARDs (συμπεριλαμβανομένων των anti-tnfs) ΙΣΠΑΝΙΑ BIOBADASER τυχαίο δείγμα ασθενών με προσφάτως συνταγογραφημένους βιολογικούς, από 14 νοσοκομεία ΣΟΥΗΔΙΑ ARTIS εθνικό αρχείο ασθενών με προσφάτως συνταγογραφημένους βιολογικούς παράγοντες, οργανωμένο σε περιφερειακό επίπεδο ΕΛΒΕΤΙΑ SCQM-RA μελέτη βασισμένη σε πληθυσμό με ΡΑ, ασθενείς με προσφάτως συνταγογραφημένους βιολογικούς παράγοντες, η οποία δεν δημιουργήθηκε ειδικά ως αρχείο βιολογικών παραγόντων ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ BSRBR υποχρεωτικό εθνικό αρχείο για την παρακολούθηση του μακροχρόνιου προφίλ ασφάλειας των anti-tnf παραγόντων ΕΛΛΑΔΑ HRBT - αρχείο για την παρακολούθηση των προσφάτως συνταγογραφημένων βιολογικών παραγόντων 5

6 Αριθμός ασθενών ανά αρχείο Χώρα Όνομα αρχείου Έναρξη Total TNFi Σουηδία ARTIS (STURE,SSATG) Ηνωμένο Βασίλειο BSRBR Γερμανία RABBIT Γαλλία RATIO 2004 Ισπανία BIOBADASER Νορβηγία NOR-DMARD Δανία DANBIO Τσεχία ATTRA Ολλανδία DREAM Ιταλία GISEA, LOHREN Σουηδία SCQM Ελλάδα HRBT Σύνολο

7 Διατήρηση θεραπείας με anti-tnfs 7

8 % διακοπής ανά 100 pt-yrs Ποσοστά διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs: Ισπανικό αρχείο BIOBADASER ανεπιθύμητες ενέργειες αναποτελεσματικότητα ,5 7, ,8 3,6 4,7 3,2 2 0 Etanercept Infliximab Adalimumab Έκθεση σε anti-tnf: ETN = 1863 pt-yrs; INF = 7109 pt-yr; ADA = 295 pt-yrs Gomez-Reino et al. Arth Res & The 2006;8:R29 8

9 % ασθενών που διέκοψαν Ποσοστά διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs στον 1 ο χρόνο: Νορβηγικό αρχείο NOR-DMARD ETN INF ADA RA PsA AS # ασθενών RA (ETN = 345, INF = 214, ADA = 288) PsA (ETN = 96, INF = 48, ADA = 28); AS (ETN = 122, INF = 113, ADA = 14 Τα ποσοστά διακοπής ήταν ίδια, ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς ελάμβαναν anti-tnf θεραπεία για 1 η φορά ή όχι. Heiberg MS et al. Arthritis & Rheumatism 2008;59;

10 % ασθενών που διέκοψαν Ποσοστά διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs και ΜΤΧ σε ασθενείς με RΑ: Γερμανικό αρχείο RABBIT ETN + MTX INF + MTX ADA + MTX ,5 54,2 51,3 44,3 46,3 41,1 40,8 35,1 29,6 1 έτος 2 έτος 3 έτος # ασθενών: ETN = 488, INF = 361, ADA = 566 Strangfeld et al. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68:

11 % ασθενών που διέκοψαν Ποσοστά διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs και LEF σε ασθενείς με RΑ: Γερμανικό αρχείο RABBIT ETN + LEF INF + LEF ADA + LEF ,5 63,1 54,2 51,5 53,4 46,3 41,1 42,5 32,9 1 έτος 2 έτος 3 έτος Strangfeld et al. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68:

12 % ασθενών που παραμένουν Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Σουηδικό αρχείο SSATG ETN INF 100 * 89 * * έτος 2 έτος 5 έτος # ασθενών: ETN = 179, INF = 501 *p<0.001 vs INF Kristensen et al. Arth Res & The 2006;8:R174 12

13 % παραμονή στα 3 χρόνια Επιβίωση Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RA: Ιταλικό αρχείο LOHREN ETN ADA INF ΕΤΝ ADA INF *p< * Χρόνος (μήνες) Marchesoni A, et al. Ann NY Acad Sci 2009;1173:

14 Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Ολλανδικό αρχείο DREAM Kievet et al. ARD 2008;67:

15 % παραμονής % διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών Ποσοστά διατήρησης και διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs σε ασθενείς με PsA: Βρετανικό αρχείο BSRBR ETN INF ADA 100 ETN INF ADA , ,3 14, έτος 2 έτος 3 έτος 5 0 # αριθμός ασθενών ανά φάρμακο: ETN = 316, INF = 162, ADA = 88 Saad A et al. Arthritis Res & Ther. 2009, 11:R52 15

16 % ασθενών που παραμένουν Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Τσέχικο αρχείο ATTRA ETA vs. INF p=0.008 All anti TNF (N = 1033) Etanercept Infliximab Adalimumab ETA vs. ADA p= Χρόνος (μήνες) Pavelka et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):327 FRI

17 % των ασθενών που παραμένουν Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Ελβετικό αρχείο SCQM 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Adalimumab n=882 Infliximab n=595 Etanercept n= Χρόνος (έτη) Du Pan SM et al. Arthritis & Rheumatism 2009;61:

18 Διατήρηση Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Δανέζικο αρχείο DANBIO adalimumab etanercept P< infliximab Μήνες Hetland ΜL et al. Arthritis & Rheumatism 2010;

19 Διακοπή της θεραπείας για λόγους ασφάλειας και μηαποτελεσματικότητας με anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Δανέζικο αρχείο DANBIO Λόγος κινδύνου Λόγος κινδύνου Ανεπ Ενέργειες (n=327) Αναποτελεσματικότητα (n=727) 3 2, ,77 1, ,16 1,7 1,47 0 INF vs ADA INF vs ETN ADA vs ETN 0 INF vs ADA INF vs ETN ADA vs ETN Ο λόγος κινδύνου προσαρμόστηκε ως προς την ενεργότητα της νόσου στη εκκίνηση, την ηλικία, τη διάρκεια της νόσου, τη χρήση ΜΤΧ και prednisolone, τον αριθμό των DMARDS, τον δείκτη HAQ Hetland et al. Arthritis & Rheumatism 2010;

20 Διακοπή Θεραπείας ανά 100 έτη-ασθενούς Ποσοστά διατηρήσεις των anti-tnfs σε ασθενείς με ΑS: Τσέχικο αρχείο ATTRA ETN INF ADA Pavelka Κ et al. Clin Exp Rheum 2009; 27:

21 Anti-TNFs και Αποτελεσματικότητα 21

22 DAS28 Αnti-TNFs και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ΡΑ: Ελβετικό αρχείο SCQM Change from Baseline in DAS28 ADA INF ENT # pts on each anti-tnf - ETN = 519, INF = 362, ADA = 317 Time (year) Finckh, et al. ARD

23 Αποτελεσματικότητα των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Δανέζικο αρχείο DANBIO 1. Δεν έγινε προσαρμογή ως προς τη δόση της MTX: Η δόση ήταν 15 mg/wk για το ETN έναντι 20 mg/wk για το ADA 2. Μονοθεραπεία: 39% των ασθενών σε ETN έναντι 30% των ασθενών σε ADA Hetland et al. Arthritis & Rheumatism 2010;

24 Ποσοστό ασθενών σε ύφεση Επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με RA: Τσέχικο αρχείο ATTRA ,8 28,2 29,5 28,9 29, ,2 20,9 21, , ,1 12,1 11,7 15,5 12,4 17,8 12, ,3 14,9 ETN (n=149) ADA (n=297) INF (n=435) 5 8,1 0 wk 10 wk 22 wk 38 1st yr 2nd yr 3rd yr 4th yr Διάρκεια της θεραπείας Pavelka K et al. Presented at EULAR

25 Αποτελεσματικότητα των anti-tnfs σε ασθενείς με AS: Τσέχικο αρχείο ATTRA Pavelka et al. Clin Exp Rheum 2009;27:964 25

26 Ανταπόκριση κατά BASDI50 Αποτελεσματικότητα των anti-tnfs σε ασθενείς με AS: Βρετανικό αρχείο BSRBR ETN INF ADA * *p<0.01 vs INF & ADA # ασθενών: ETN = 148, INF = 93, ADA = μήνες Lord et al. Rheumatology 2010;49: