ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΥΓΙΕΙΝΗΣ, ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ ΕΘΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΝΑΦΟΡAΣ ΡΕΤΡΟΪΩΝ Μελέτη των τοπικών δικτύων μεταδιδόμενης αντοχής σε NNRTIs υποδεκνύουν αυξημένη επίπτωση τα τελευταία χρόνια στην Ν. Ελλάδα: Η σημασία των μοριακών μεθόδων στη δημόσια υγεία Δημήτριος Παρασκευής, Ασιμίνα Ζαβιστάνου, Παναγιώτης Γαργαλιάνος, Γεώργιος Ξυλωμένος, Μαρία Χίνη Μάριος Λαζανάς, Αθανάσιος Σκουτέλης, Βασίλης Παπασταμόπουλος, Αντώνης Παπαδόπουλος, Αναστασία Αντωνιάδου, Μίνα Ψυχογιού, Γεώργιος Δαΐκος, Αλέξανδρος Βασιλάκης, Εμμανουήλ Μαγιορκίνης, Γεώργιος Χρύσος, Βασίλης Παπαρίζος, Σοφία Κουρκουντή, Ελένη Σαμπατάκου, Νικόλαος Σύψας, Γεώργιος Κορατζάνης, Περικλής Παναγόπουλος, Ευστράτιος Μαλτέζος, Στυλιανός Δριμής, Άγγελος Χατζάκης
Εισαγωγή Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η ύπαρξη ανθεκτικών στελεχών HIV-1 σε μη-νουκλεοσιδικά ανάλογα (NNRTIs) σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα ιολογικής ανταπόκρισης στην αντιρετροϊκή θεραπεία σε μη-θεραπευμένους ασθενείς Ο επιπολασμός της αντοχής σε NNRTIs σε μη θεραπεμένους ασθενείς κατά το διάστημα 2003-2013 στην Ν. Ελλάδα, έχει εκτιμηθεί σε 15.0% Wittkop et al, Lancet Infect Dis 2011; Frentz et al, BMC Infect Dis 2014, http://hivdb.stanford.edu/, Paraskevis et al, J Int AIDS Soc. 2014
Αντοχή σε μη-θεραπευμένους οροθετικούς Το ποσοστό στελεχών με αντοχή τουλάχιστον σε μία κατηγορία φαρμάκων εκτιμήθηκε 19.4% (485/2,492) Τα ποσοστά ανά κατηγορία ήταν: NNRTIs: 15.0% (375/2,492) PIs: 4.1% (101/2,492) NRTIs: 2.5% (62/2,492)
Σκοπός Η εκτίμηση του τρόπου διασποράς ανθεκτικών στελεχών σε μη-θεραπευμένους οροθετικούς στη Ν. Ελλάδα Tη διεύρενηση πιθανών συσχετίσεων της τοπικής διασποράς Η εκτίμηση κρίσιμων επιδημιολογικών παραμέτρων όπως ο ενεργός αριθμός αναπαραγωγής (Re), η επίπτωση καθώς και η δυναμική μετάδοσης των τοπικών δικτύων αντοχής σε NNRTIs στην Ν. Ελλάδα
Ασθενείς και Μέθοδοι Η ταυτοποίηση των τοπικών δικτύων αντοχής πραγματοποιήθηκε μέσω φυλογενετικής ανάλυσης σε αλληλουχίες με Ε138Α, Ε138Q, Κ103Ν και από όλους τους οροθετικούς με διαθέσιμες αλληλουχίες (~4,000) χωρίς αντοχή τουυπότυπουακαιβαπότηνν.ελλάδα Παράλληλα χρησιμοποιήσαμε και αλληλουχίες υπότυπου Α και Β με παγκόσμια δειγματοληψία (~5,000) Η φυλογενετική ανάλυση έγινε με τη μέθοδο μέγιστης πιθανοφάνειας Η φυλοδυναμική ανάλυση για την εκτίμηση των επιδημιολογικών παραμέτρων, όπως ο βασικός αριθμός αναπαραγωγής (Re) και η επίπτωση, έγινε με τη χρήση των πρόσφατων μοντέλων γέννησης-θανάτου (birth-death models: BDM) μέσω Μπεϋσιανής συμπερασματολογίας Οι τιμές Re είναι ενδεικτικές του ρυθμού αύξησης της υπό μελέτης επιδημίας
Αποτελέσματα
Ποσοστά υπότυπων και ανασυνδυασμένων τύπων Tύπος n % B 896 36.0 A1 711 28.5 C 73 2.9 G 26 1.0 F1 21 0.8 D 8 0.3 CRF02/B 109 4.4 CRF02 103 4.1 CRF01 54 2.2 CRF14 227 9.1 CRF35 113 4.5 BIDU 51 2.0 AIDU 29 1.2 Άλλοι CRFs 36 1.4 URFs 33 1.3 Άγνωστοι 1 0.1 Σύνολο 2,492 100.0
Διαχρονική τάση αντοχής Ποσοστά αντοχής (%) 20,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 NNRTIs (16.7% - 18.0%) PIs (2.2% - 4.5%) NRTIs (67% - 1.6%) p<0.01 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Έτη
Mεταλλαγές αντοχής Πληθυσμός με αντοχή (n=485) Συνολικός πληθυσμός (n=2,492) NNRTIs E138K (4, 0.8%) (4, 0.2%) E138A (195, 39.8%) (195, 7.8%) E138Q** (70, 14.3%) (70, 2.8%) E138G (5, 0.2%) (5, 1.0%) Τοtal E138 (286, 58.4%) (286, 11.5%) K103N/S** (61, 12.4%) (61, 2.4%) V179 (41 8.4%) (41, 1.6%) NRTIs T215 (35, 7.1%) (35, 1.4%) M41L (22, 4.5%) (22, 0.9%) PΙs (κύριες μεταλλαγές) V82 (10, 2.1%) (10, 0.4%) L90 (10, 2.1%) (10, 0.4%) **Σημαντική αυξητική τάση
14,0 12,0 K103N Ποσοστό αντοχής 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 2003 2005 2007 2009 2011 2013 Έτη
Ποσοστό αντοχής 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 E138 E138K E138A E138Q E138G 2,0 0,0 2003 2005 2007 2009 2011 2013 Έτη
Mεταλλαγές αντοχής Υπότυποι 100 90 80 70 60 Subtype A Subtype B CRF02 Others 50 40 30 20 10 0 E138A E138Q K103N
Mεταλλαγές αντοχής ομάδες κινδύνου 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 MSM Ετεροφυλόφιλοι ΧΕΝ Άγνωστη 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Ε138Α E138Q K103N
Αποτελέσματα H E138Q σχετίζεται με ένα από τα 4 δίκτυα τωνχεν (υπότυπος Β) ΗΕ138Ακαιη K103NσχετίζoνταιμετονυπότυποΑκαι κυρίως με MSM Στη βάση δεδομένων HIV drug resistance database σε 4,215 αλληλουχίες υπότυπου Α, ο επιπολασμός της Ε138Α σε μη-θεραπευμένους ήταν μόλις 2.8%. Στη Ν. Ελλάδα το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 7.8%
Μελέτη διασποράς ανθεκτικών στελεχών σε μη-θεραπευμένους ασθενείς
Greece K103N E138A Global Υπότυπος Α
Υπότυπος B Greece K103N E138A Global
Φυλοδυναμική ανάλυση Κ103Ν Έτη
Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(1) Έτη
Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(2) Έτη
Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(3) Έτη
Συμπεράσματα (1) Η μελέτης μας υποδεικνύει την ύπαρξη τοπικών δικτύων διασποράς ανθεκτικών στελεχών σε NNRTIs στη Ν. Ελλάδα Οι μεταδόσεις συμβαίνουν με σταθερό ρυθμό για μεγάλο χρονικό διάστημα και αφορούν δίκτυα μετάδοσης MSM και ΧΕΝ Τα τοπικά δίκτυα σεξουαλικής μετάδοση (MSM) είναι πιοσύχνάστονυπότυποα Τα ευρήματα αυτά έχουν ιδιαίτερη σημασία για την επιλογή του πρώτου θεραπευτικού σχήματος, ιδιαίτερα και λόγω της καθυστερημένης εκτίμησης του γονοτυπικού ελέγχου αντοχής στην Ν. Ελλάδα
Συμπεράσματα (2) Τεκμηρίωση ενεργών δικτύων διασποράς αντοχής Για την πρόληψη περαιτέρω μετάδοσης ανθεκτικών στελεχών θα πραγματοποιείται συστηματική ανάλυση των δεδομένων γονοτυπικής αντοχής και ενημέρωση των Μονάδων Λοιμώξεων για την ύπαρξη ενεργών δικτύων
Eυχαριστίες Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ: Β. Σύψα, Π. Ηλιόπουλος, Μ. Κατσιμίχα, Γ. Κοκολέση, Γ. Μαγιορκίνης, Γ. Μοσχίδης, Β. Μυλωνά, Σ. Τρίππου, E. Χατζηθεοδώρου Mονάδες Λοιμώξεων: Π. Γαργαλιάνος, Γ. Ξυλωμένος, Μ. Χίνη Μ. Λαζανάς, Α. Σκουτέλης, Β. Παπασταμόπουλος, Ο. Γεωργίου, Α. Παπαδόπουλος, Α. Αντωνιάδου, Γ. Πουλάκου, Κ. Πρωτοπαππάς, Μ. Ψυχογιού, Γ. Δαΐκος, Γ. Χρύσος, Β. Παπαρίζος, Σ. Κουρκουντή, Ε. Σαμπατάκου, Ν. Σύψας, Γ. Κορατζάνης, Π. Παναγόπουλος, Ε. Μαλτέζος, Σ. Δριμής ΚΕΕΛΠΝΟ: Γ. Νικολόπουλος, Χ. Τσιάρα
Μεταλλαγή Αριθμός (n) Ποσοστά ανά μεταλλαγή (%) E138A Υπότυπος Α 134 68.7% Υπότυπος B 51 26.2% Λοιποί 10 5.1% Σύνολο 195 100% E138Q Υπότυπος B 64 91.4% Λοιποί 6 8.6% Σύνολο 70 100% K103N Υπότυπος Α 36 72.0% Υπότυπος B 13 26.0% CRF02_AG 1 2.0% Σύνολο 50 100
Molecular clock analysis 103N Athens Thessalonica Alexandroupolis
E138A ήκ103ν Subtype A Subtype B Λοιποί Ομάδα κινδύνου MSM 121 (73%) 41 (25%) 3 (2%) Ετεροφυλόφιλοι 21 (57%) 9 (24%) 7 (19%) ΧΕΝ 5 (63%) 3 (38%) 0 (0%) Αγνωστη 23 (74%) 8 (26%) 0 (0%) Ε138Q Subtype A Subtype B Λοιποί Ομάδα κινδύνου MSM 0 (0%) 2 (100%) 0 (0%) Ετεροφυλόφιλοι 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) ΧΕΝ 0 (0%) 65 (93%) 5 (7%) Αγνωστη 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Επιπολασμός αντοχής σε μη-θεραπευμένους Ν>50.000 οροθετικούς (287 μελέτες) Rhee et al, PLOS Medicine 2015