ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 12 Νόσος των πολλαπλών εξοστώσεων Παπαδοπούλου Ιλιάννα Μαράτου Ελένη Εισαγωγή Η νόσος των πολλαπλών εξοστώσεων ανήκει στις οστεοχονδροδυσπλασίες. Αυτές οι πάθήσεις αποτελούν μια ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από ανάπτυξη εκτόπων χόνδρινων στοιχείων, οι οποίες οδηγούν σε σκελετικές ανωμαλίες. Περιγραφή περίπτωσης Αγόρι ηλικίας 6 ετών παραπέμπεται από παιδίατρο για διερεύνηση ψηλαφητών σκληρών μαζών στην περιοχή του (ΔΕ) αγκώνα και (ΔΕ) ώμου, που δεν εμφάνιζαν στοιχεία φλεγμονής του υπερκείμενου δέρματος και δεν προκαλούσαν άλγος στον ασθενή. Οι διογκώσεις του αγκώνα και του ώμου είχαν γίνει αντιληπτές από τη μητέρα ένα μήνα πριν από την εισαγωγή του ασθενούς. Το παιδί γεννήθηκε φυσιολογικά, με βάρος σώματος 3300gr (10<EΘ<25) και ύψος 49cm (25η ΕΘ), χωρίς εμφανείς συγγενείς διαμαρτίες, από φαινομενικά υγιείς γονείς. Από το οικογενειακό ιστορικό θα πρέπει να επισημανθεί ιστορικό φυματίωσης στον πατέρα.από το ιστορικό προέκυψε ότι η μητέρα, ήδη από την ηλικία των 9 μηνών, είχε ψηλαφήσει διογκώσεις στο ΑΡ ημιθωράκιο, αλλά λόγω κοινωνικοοικονομικών παραγόντων, την εποχή εκείνη ζούσαν στην Αλβανία, τόπος καταγωγής του, δεν έγινε περαιτέρω έλεγχος. Σε ηλικία 4 ετών, εξετάσθηκε από Παιδοχειρούργο για «οστικό» μόρφωμα αριστερής 7ης πλευράς και έξω μασχαλιαίας περιοχής και διενεργήθηκε α/α θώρακος και echo περιοχής, όπου στην α/α δεν απεικονίστηκαν οστικές αλλοιώσεις και στο υπέρηχογράφημα δεν εντοπίστηκε οστική βλάβη στις εξεταζόμενες ΑΡ πλευρές, ούτε υποδόρια βλάβη στην εξεταζόμενη ΑΡ πλάγια θωρακική χώρα.
ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ ΙΛΙΑΝΝΑ, ΜΑΡΑΤΟΥ ΕΛΕΝΗ Κατά την εισαγωγή, το παιδί είχε βάρος σώματος 18400gr (10η ΕΘ) και ύψος, 106cm (<3η ΕΘ), χαμηλό για την ηλικία του και με πτωτική πορεία της καμπύλης αύξησης του ύψους απο νωρίς στη βρεφική και νηπιακή ηλικία. (Εικόνα 1). Παρουσίαζε πολλαπλά ψηλαφητά σκληρά μορφώματα (εξοστώσεις) στο ΔΕ αγκώνα, στη ΔΕ ωμοπλάτη, στο θωρακικό κλωβό (πλευρές 6, 7 και 8) με συνοδό μικρή προβολή του ΔΕ ημιθωρακίου και στην περιοχή της ΑΡ κατά γόνυ άρθρωσης (Εικόνα 2). Χαρακτηριστικά ήταν επίσης τα κοντά δάκτυλα των χεριών. Η κινητικότητα των αρθρώσεων που γειτνίαζαν με τις εξοστώσεις παρέμενε ελεύθερη και η μυϊκή ισχύς ήταν φυσιολογική. Από την υπόλοιπη κατά συστήματα εξέταση δεν παρατηρήθηκαν παθολογικά ευρήματα, ενώ η ψυχοκινητική ανάπτυξη του παιδιού ήταν εντός φυσιολογικών ορίων για την ηλικία του. Εικόνα 1. Καμπύλη αύξησης του ύψους, κάτω από την 3 η ΕΘ μετά τον 5 ο μήνα. Εικόνα 2. Διόγκωση ΔΕ ώμου και κοντά δάκτυλα (βέλη), (δες έγχρωμη απεικόνιση, εικόνα 12, στη σελ. 115) 70
ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΕΞΟΣΤΩΣΕΩΝ Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε: λευκά: 6,430/mm 3 (πολύμορφοπύρηνα 40,4%, λεμφοκύτταρα 38%, μονοπύρηνα 9%), αιμοσφαιρίνη: 12,9 gr/dl, αιματοκρίτης: 39%, ταχύτητα καθίζησης ερυθροκυττάρων: 9mm/h, CRP: αρνητική (-). Βιοχημικός έλεγχος: ασβέστιο: 9,8mg/dl, φώσφορος: 5,4 mg/dl, αλκαλική φωσφατάση του ορού:188 IU/L, ηπατικά ένζυμα: εντός των φυσιολογικών ορίων. Ο ορολογικός έλεγχος, που έγινε για να αποκλειστούν λοιμογόνοι παράγοντες που προκαλούν διογκώσεις, κυρίως στην περιοχή των αρθρώσεων, ήταν αρνητικός: widal (-), wright (-), monospot (-) και ASTO=165. Ο ανοσολογικός έλεγχος ήταν επίσης φυσιολογικός. Στον ακτινολογικό έλεγχο απεικονίζονταν πολλαπλές εξοστώσεις στα μακρά οστά, στις πλευρές, στις ωμοπλάτες, εικόνα που αποδίδεται στο «σύνδρομο διαφυσιακής ακλασίας». Στο στέρνο δεν απεικονίζονταν εξοστώσεις ενώ στα οστά της λεκάνης εξοστώσεις ήταν εμφανείς στο ΑΡ λαγόνιο και στο ΔΕ ισχιακό κλάδο (Eικόνες 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9). Με τα ακτινολογικά ευρήματα, παραπέμψαμε το παιδί και στο παιδοορθοπεδικό ιατρείο του νοσοκομείου και η ορθοπεδική εξέταση επιβεβαίωσε τη διάγνωση της νόσου των πολλαπλών εξοστώσεων. Παράλληλα έγινε κλινική εξέταση της μητέρας για την παρουσία εξοστώσεων, ενώ συστήθηκε έλεγχος του πατέρα και του δεύτερου παιδιού. Η μητέρα δεν παρουσίαζε εξοστώσεις, ενώ από τον έλεγχο του δεύτερου παιδιού και του πατέρα δεν είχαμε ενημέρωση. Εικόνα 3. Εξοστώσεις στις πλευρές, που σημειώνονται με τα μαύρα βέλη 71
ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ ΙΛΙΑΝΝΑ, ΜΑΡΑΤΟΥ ΕΛΕΝΗ Εικόνα 4. Εξοστώσεις στην ωμοπλάτη Εικόνα 5. Εξοστώσεις στον ώμο και αγκώνα 72
ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΕΞΟΣΤΩΣΕΩΝ Εικόνα 6. Εξοστώσεις στα μακρά οστά αντιβραχίου Εικόνα 7. Εξοστώσεις στην λεκάνη 73
ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ ΙΛΙΑΝΝΑ, ΜΑΡΑΤΟΥ ΕΛΕΝΗ Εικόνα 8. Εξοστώσεις στα μακρά οστά κάτω άκρων Εικόνα 9. Εξοστώσεις στα μακρά οστά κάτω άκρων 74
ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΕΞΟΣΤΩΣΕΩΝ Ο ασθενής πήρε εξιτήριο με οδηγίες για τακτική παρακολούθηση από παιδίατρο και ετήσια εξέταση από παιδοορθοπεδικό, ενώ σε περίπτωση που εκδηλωθούν συμπτώματα από πίεση αγγείων και νεύρων, άλγος ή απότομη και μεγάλη διόγκωση συστήθηκε έλεγχος με CT και MRI, αφαίρεση και βιοψία. Συζήτηση Το σύνδρομο των πολλαπλών εξοστώσεων ή διαφυσιακή ακλασία ή πολλαπλή οστεοχονδρωμάτωση, αποτελεί μια σπάνια σκελετική ανωμαλία, η οποία κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα. Η διαταραχή αυτή χαρακτηρίζεται από πολλαπλές οστικές διογκώσεις (εξοστώσεις ή οστεοχονδρώματα), συχνά στο αυξητικό άκρο των μακρών οστών (επίφυση) αλλά και σε διάφορα τμήματα του σκελετού. Σχετίζεται με κοντό ανάστημα, σκελετικές και μη σκελετικές επιπλοκές (1). Η νόσος είναι γενετικά ετερογενής και έχει συνδεθεί με μεταλλάξεις σε 3 τουλάχιστον γονίδια, υπεύθυνα για την έκφραση της πρωτεΐνης εξοστοσίνης (EXT). Η οικογένεια των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή της EXT περιλαμβάνει τα εξής γονίδια: EXT1, EXT2, EXTL1, EXTL2 και EXT3. Υπεύθυνες κυρίως για τις πολλαπλές εξοστώσεις είναι οι μεταλλάξεις στα EXT1 και EXT2 (2). Η συχνότητα της κυμαίνεται σε 0,9-2 περιπτώσεις/100.000 και συχνότερα προσβάλλεται η λευκή φυλή. Παλαιότερες μελέτες ανέφεραν μικρή υπεροχή στους άρρενες, λόγω ατελούς διεισδυτικότητας σε θήλεα, αλλά πρόσφατες μελέτες αναιρούν την άποψη αυτή. Όπως προαναφέρθηκε η νόσος κληρονομείται κατά τον σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και υπολογίζεται ότι ποσοστό μεγαλύτερο από 66% ασθενών παρουσιάζουν θετικό οικογενειακό ιστορικό (1). Αυτός είναι ο λόγος που στην περίπτωσή μας έγινε κλινικός έλεγχος στη μητέρα με αρνητικά αποτελέσματα για παρουσία εξοστώσεων, ενώ ζητήθηκε και έλεγχος του πατέρα και του δεύτερου, νεαρότερου παιδιού της οικογένειας, χωρίς, δυστυχώς, να έχουμε ενημέρωση για τα αποτελέσματα. Τα οστεοχονδρώματα εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της 1ης δεκαετίας ζωής και ο αριθμός τους ποικίλλει από 2 σε 100 (4). Συνήθως προσβάλλονται τα μακρά οστά αλλά συχνές εντοπίσεις είναι και οι πλευρές, η ωμοπλάτη, η πύελος και το στέρνο, σπανιότερα η σπονδυλική στήλη, ενώ το πρόσωπο και το κρανίο δεν προσβάλλονται (6). 75
ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ ΙΛΙΑΝΝΑ, ΜΑΡΑΤΟΥ ΕΛΕΝΗ Αν και αποτελούν καλοήθεις βλάβες προκαλούν σκελετικές παραμορφώσεις, που μπορεί να επηρεάζουν την κίνηση, όπως βλαισότητα αστραγάλων και γονάτων και να προκαλούν κλινικές εκδηλώσεις. Οι πιο συχνές δυσμορφίες περιλαμβάνουν το κοντό ανάστημα, ασυμμετρία του θώρακα ή της πυελικής ζώνης, ύβωση της κερκίδας με ωλένια απόκλιση του καρπού και βραχέα μετακάρπια και δακτυλικές φάλαγγες. Επίσης, μπορεί να προκαλούν τοπικό ή γενικευμένο άλγος, συμπτώματα από πίεση των περιφερικών νεύρων, όπως αιμωδίες και υπεξάρθρημα, συχνότερα της κεφαλής της κερκίδας. Στην περίπτωσή μας το κοντό ανάστημα, τα βραχέα δάκτυλα του χεριού, η ασυμμετρία του θώρακα και ήπια παραμόρφωση του σκελετού στις εντοπίσεις των εξοστώσεων αποτέλεσαν την κλινική εκδήλωση του συνδρόμου των πολλαπλών εξοστώσεων. Δεν αναφέρθηκε άλγος ούτε δυσχέρεια κινήσεων. Θα πρέπει όμως να τονίσουμε ότι οι εξοστώσεις ή οστεοχονδρώματα αυξάνονται σε μέγεθος όσο διαρκεί η αύξηση του σκελετού και μπορεί να εμφανιστούν και άλλες μέχρι τη σκελετική ωρίμανση. Επομένως η κλινική εικόνα μπορεί να επιδεινωθεί και στην περίπτωσή μας και να εμφανιστούν επιπλοκές εκτός των οστικών παραμορφώσεων, όπως: παγίδευση τενόντων και περιφερικών νεύρων, κατάγματα, νευρολογικές διαταραχές από πίεση του νωτιαίου μυελού και των νευρικών ριζών, αν προσβάλλεται η Σ.Σ, ενώ συχνά είναι και τα συμπτώματα από πίεση των περιφερικών νεύρων. Σε γειτνίαση των εξοστώσεων με αγγεία, μπορεί να προκληθούν αγγειακές βλάβες, αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση, ακόμη και ανευρύσματα ή ψευδοανευρύσματα. Στην περιοχή των αρθρώσεων μπορεί να σχηματισθεί θύλακος, που μπορεί να φλεγμαίνει και να είναι επώδυνος. Σε ποσοστό 2-5% τα οστεοχονδρώματα μπορεί να εξαλλαγούν σε χονδροσάρκωμα, που είναι και η δυσμενέστερη επιπλοκή (4). Η διάγνωση και παρακολούθηση των εξοστώσεων στηρίζεται στην ακτινογραφία, που μπορεί να αποτελεί τη μοναδική απεικονιστική μέθοδο ελέγχου που απαιτείται. Εντούτοις με υπέρηχο εκτιμώνται επιπλοκές, όπως θρόμβωση αγγείων, ανεύρυσμα ή θυλακίτιδα, με αξονική τομογραφία ελέγχονται τα οστεοχονδρώματα στην πύελο, τον ώμο και τη σπονδυλική στήλη και με τη μαγνητική τομογραφία αξιολογείται η πίεση του ΝΜ, των νευρικών ριζών και των περιφερικών νεύρων. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η χρήση της MRI στην εκτίμηση της κακοήθους εξαλλαγής των οστεοχονδρωμάτων. Η αγγειογραφία χρησιμοποιείται επί κλινικών ενδείξεων αγγειακής απόφραξης ή για να επιβεβαιωθεί η παρουσία ανευρύσματος ή ψευδοανευρύσματος (3). Οι οδηγίες που δόθηκαν στην περίπτωση μας περιελάμβαναν τακτική παιδιατρική και ορθοπεδική παρακολούθηση, ενώ σε πε- 76
ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΕΞΟΣΤΩΣΕΩΝ ρίπτωση που εκδηλωθούν συμπτώματα από πίεση αγγείων και νεύρων, άλγος ή απότομη και μεγάλη διόγκωση συστήθηκε έλεγχος με CT και MRI, χειρουργική αφαίρεση και βιοψία της διόγκωσης, κυρίως για τη διαφορική διάγνωση και αποκλεισμό του χονδροσαρκώματος. Σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα σε 66-74% των περιπτώσεων γίνεται χειρουργική επέμβαση με ενδείξεις: μεγάλου μεγέθους οστεοχονδρώματα (αλλά σε ποσοστό 20-50% μπορεί να επανεμφανισθούν), παραμορφώσεις των άκρων, όπως διορθωτική οστεοτομή για βλαισότητα των γονάτων που εμποδίζει την κινητικότητα και οστεοτομή στο οστό της κνήμης πάνω από το σφυρό για διόρθωση της βλαισότητας των αστραγάλων, πίεση αγγείων με αποτέλεσμα ισχαιμία και χονδροσάρκωμα (6). Η τακτική παιδιατρική και ορθοπεδική παρακολούθηση συμβάλλει στην έγκαιρη αντιμετώπιση των επιπλοκών και κυρίως της κακοήθειας. Τα στοιχεία που θα μας κινητοποιήσουν είναι: 1) η αύξηση των οστεοχονδρωμάτων μετά την εφηβεία, καθώς η συνηθέστερη ηλικία εμφάνισης χονδροσαρκώματος: είναι 20-50 ετών (6), 2) άλγος που δε σχετίζεται με τραύμα, κάταγμα ή πίεση νεύρων, 3) η μετάλλαξη EXT1: 8q24, που είναι συχνότερη, 44-66% και με πιο σοβαρές επιπλοκές, όπως περισσότερες περιπτώσεις χονδροσαρκώματος (4). Η πρόγνωση στην περίπτωσή μας, όπως και γενικότερα, εξαρτάται από την εξέλιξη των επιπλοκών. Βιβλιογραφία 1. Philippe C, Porter DE, Emerton ME, Wells DE, Hamish AR. Simpson W, Monaco AP. Mutation Screening of the EXT1 and EXT2 Genes in Patients with Hereditary Multiple Exostoses. Am. J. Hum. Genet. 1997; 61: 520-528 2. Wuyts W, Van Hul W, De Boulle K, Hendrickx J, Bakker E, Vanhoenacker F, Mollica F, Lüdecke HJ, Sayli BS, Pazzaglia UE, Mortier G, Hamel B, Conrad EU, Matsushita M, Raskind WH, Willems PJ. Mutations in the EXT1 and EXT2 Genes in Hereditary Multiple Exostoses. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62: 346 354 3. Vanhoenacker FM, Van Hul W, Wuyts W, Willems PJ, De Schepper AM. Hereditary multiple exostoses: from genetics to clinical syndrome and complications. Eur J Radiol 2001; 40: 208-217 4. Bovée JVMG. Hereditary multiple exostoses (HME). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. January 2000 URL:http://AtlasGeneticsOncology.org/Kprones/HeredMultExostos ID10061.html 6. Ιστοσελίδα: http://www.e-radiography.net/radpath/d/diaphyseal_ aclasis.htm 77