ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΕΞΩΣΤΗΡΑ ΜΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΡΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΥΣΤΙΚΗΣ ΑΠΟΦΡΑΞΗΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ Δ. ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2009-2010 ΑΡΙΘΜ.:2554 ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΕΞΩΣΤΗΡΑ ΜΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΡΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΥΣΤΙΚΗΣ ΑΠΟΦΡΑΞΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ ΒAΣ. ΖΟΥΓΚΑ ΙΑΤΡΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ ΟΥΡΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣ/ΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ Δ. ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2009-2010 ΑΡΙΘΜ.:2554 ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΕΞΩΣΤΗΡΑ ΜΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΡΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΚΥΣΤΙΚΗΣ ΑΠΟΦΡΑΞΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ ΒAΣ. ΖΟΥΓΚΑ ΙΑΤΡΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ ΟΥΡΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣ/ΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

3 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΤΖΑΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΤΖΑΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΧΑΡΙΤΑΝΤH ΑΦΡΟΔΙΤΗ ΧΑΤΖΗΜΟΥΡΑΤΙΔΗΣ ΚΩΝ/ΝΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΣΤΑΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ

4 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

5 Στην Μαρίκα την Ευαγγελία & την Γεωργία Στην οικογένειά μου Με τη στενή & την ευρύτερη έννοια

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ..9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ.11 1. Το κατώτερο Ουρογεννητικό σύστημα του άνδρα....12 2. Η ουροδόχος κύστη........12 3. Ο προστάτης... 17 3.1. Ανατομία.....17 3.1.1. Ανατομικές σχέσεις.....18 3.1.2. Ιστολογία......18 3.1.3. Αιμάτωση.....18 3.1.4. Νεύρωση..18 3.1.5. Λεμφαγγεία....18 3.2. Φυσιολογία.....18 3.3. Παθοφυσιολογία........18 3.4. Παθήσεις του Προστάτη.........19 3.4.1. Καλοήθης Υπερπλασία Του Προστάτη...19 3.4.1.1.Επιδημιολογία.......20 3.4.1.2.Κλινική εικόνα.......20 3.4.1.3.Κλινική εξέταση.....21 3.4.1.4.Εργαστηριακός έλεγχος.. 21 3.4.1.5.Αξιολόγηση της βαρύτητας των συμπτωμάτων..... 22 3.4.1.6.Διαφορική διάγνωση...... 22 3.4.1.7.Θεραπεία........22 3.4.1.7.1. Συντηρητική θεραπεία.......22 3.4.1.7.1.1.Α1 Αναστολείς.....23 3.4.1.7.1.1.1. Πραζοσίνη...........23 3.4.1.7.1.1.2. Αλφουζοσίνη...... 23 3.4.1.7.1.1.3. Τεραζοσίνη.......... 24 3.4.1.7.1.1.4. Δοξαζοσίνη......25 3.4.1.7.1.1.5. Ταμσουλοσίνη......26 3.4.1.7.1.2.Φιναστερίδη.........28 3.4.1.7.1.3.Ντουταστερίδη........ 31 3.4.1.7.1.4.Φυτοθεραπεία......... 31 3.4.1.7.2. Χειρουργική θεραπεία........ 32 3.4.1.7.2.1.Διουρηθρική αφαίρεση του προστάτη (TUR-P)......32 3.4.1.7.2.2.Διουρηθρική αυχενοπροστατεκτομή (TUIP / BNI)....32 3.4.1.7.2.3.Ανοικτές επεμβάσεις...........32 3.4.1.7.2.4.Εγχείρηση με Laser..........33 3.4.1.7.2.5.Υπερθερμία......33 3.4.1.7.2.6.Διουρηθρική αφαίρεση με βελόνη (TUNA)...33 4. Η υπερηχογραφία.........33 4.1. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος της ουροδόχου κύστης......35 4.1.1. Υπερηχογραφικός έλεγχος του περιεχομένου της ουροδόχου κύστης 37 4.1.2. Υπερηχογραφική εκτίμηση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης... 38 4.1.3. Υπερηχογραφική εκτίμηση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης... 38 4.1.4. Διουρηθρική υπερηχογραφική εκτίμηση της ουροδόχου κύστης... 39 4.1.5. Τρισδιάστατη (3Δ ή 3D) υπερηχογραφική εκτίμηση της ουροδόχου κύστης. 39 4.1.5.1.Κλινικές εφαρμογές, προτερήματα και ανησυχίες...... 41 4.1.5.2.Η real time 3D υπερηχογραφία αποκαλούμενη και 4D... 42 4.1.5.2.1. Οι κλινικές εφαρμογές της υπερηχογραφίας τεσσάρων διαστάσεων...42 4.1.5.3.Συμπερασματικά...... 42 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ.........44

8 ΕΙΣΑΓΩΓΗ.........45 ΣΚΟΠΟΣ......52 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ............52 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ........ 66 ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ.........79 ΠΕΡΙΛΗΨΗ.........88 SUMMARY............89 ΣΥΝΤΟΜΕΥΣΕΙΣ...90 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.........91

ΠΡΟΛΟΓΟΣ 9 Το σύνδρομο της υποκυστικής απόφραξης αποτελεί μια από τις σπουδαιότερες ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος που δημιουργεί στα τελικά στάδια υψηλές υδροστατικές πιέσεις στο ανώτερο ουροποιητικό, με τελικό αποτέλεσμα την αδυναμία αντιρρόπησης και επαναφοράς στην αρχική κατάσταση και νεφρική ανεπάρκεια. Συνδέεται στενά με τη δημιουργία λοιμώξεων και λίθων οι οποίοι προκαλούν επιπρόσθετες βλάβες και επιδεινώνουν τη νεφρική λειτουργία. Χαρακτηρίζεται από μια σειρά συμπτωμάτων στο κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) που παρουσιάζονται βασικά από αυξημένη πίεση (ενδοκυστική ή/και ουρηθρική) στο εγγύς τμήμα της απόφραξης έχοντας χαμηλή ροή ούρων. Οι δευτεροπαθείς συνέπειες της απόφραξης στην κύστη χαρακτηρίζονται σε πρώτο στάδιο με τις μοριακού τύπου αλλαγές στη φαρμακολογία, τη φυσιολογία και τη μάζα του εξωστήρα. Στη συνέχεια εμφανίζεται η υπερτροφία - υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών που καταλήγει στη λειτουργική ανεπάρκεια του εξωστήρα και τη χρόνια επίσχεση, τη δημιουργία εκκολπωμάτων και τη διάταση του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος. Περιλαμβάνει μια σειρά συγγενών παθήσεων (βαλβίδες οπίσθιας ουρήθρας, κλπ) αλλά και επίκτητων από διάφορα όργανα όπως την ουροδόχο κύστη, τον προστάτη και την ουρήθρα. Στις επίκτητες αιτίες συμπεριλαμβάνονται η φλεγμονώδης ή τραυματική στένωση της ουρήθρας, η Καλοήθης Υπερπλασία (ΚΥΠ) ή ο καρκίνος του προστάτη, η στένωση ανύψωση του αυχένα της κύστης, η παρουσία όγκου ή λίθου στην ουρήθρα, κ.α. Η πιο συνηθισμένη αιτία όλων είναι η Υπερπλασία του Προστάτη (ΥΠ) που χαρακτηρίζεται από παρακώλυση της ροής των ούρων από την κύστη εξαιτίας ενός μεγάλου προστάτη. Αυτό οδηγεί στα γνωστά ερεθιστικά και αποφρακτικά συμπτώματα της ούρησης. Αν και τα τελευταία χρόνια η φυσική ιστορία της ΥΠ είναι γνωστή, ωστόσο μπορεί να διαφέρει μεταξύ των ασθενών. Απόδειξη αποτελεί το γεγονός ότι η νόσος είναι εξελισσόμενη και σχετίζεται άμεσα με τον όγκο του προστάτη, το μέγεθος των συμπτωμάτων, την εμφάνιση σοβαρών επιπλοκών όπως η επίσχεση των ούρων και η νεφρική ανεπάρκεια καθώς και την ποιότητα ζωής. Σύμφωνα με τη Διεθνή Οργάνωση της Εγκράτειας (International Continence Society-ICS) ο πλήρης ουροδυναμικός έλεγχος αποτελεί τον χρυσό κανόνα για τη διάγνωση ή/και παρακολούθηση της αποφρακτικής υποκυστικής συνδρομής καθώς χρησιμοποιούνται διεθνώς αναγνωρισμένες ουροδυναμικές παράμετροι και νομογράμματα. Η επεμβατικότητα όμως της εξέτασης με την τοποθέτηση ουρηθρικού ή υπερηβικού καθετήρα, περιορίζει την εφαρμογή της και πολλοί είναι αυτοί που υποστηρίζουν την λύση, έρευνα, μελέτη και ανάλυση πιο απλών, ανώδυνων μεθόδων που περιγράφονται στη βιβλιογραφία. Για πολλά χρόνια οι υπερτροφικές αλλαγές στον εξωστήρα μυ της κύστης διαπιστώνονταν με ουρηθροκυστεοσκόπηση ή/και απεικονιστικές εξετάσεις (ενδοφλέβια πυελογραφία ανιούσα κυστεογραφία). Με την εισαγωγή των υπερήχων αρκετοί ερευνητές εφάρμοσαν την υπερηχογραφική διακοιλιακή διερεύνηση της κύστης και ανέπτυξαν ευαίσθητους δείκτες που με αξιοπιστία

10 μπορούν να διαγνώσουν την υποκυστική απόφραξη χωρίς βέβαια να αντικαθιστούν πλήρως τον ουροδυναμικό έλεγχο. Συγκεκριμένα το βάρος η μάζα της ουροδόχου κύστης, η πάχυνση του εξωστήρα μυ, προσεγγίζουν με αξιοπιστία και συνέπεια την υποκυστική απόφραξη βολικά για τον κλινικό γιατρό και ιδιαίτερα μη επεμβατικά για τον ασθενή. Η διδακτορική διατριβή έχει σκοπό να μετρήσει υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά του εξωστήρα μυ και να τα συσχετίσει με κλινικές και ουροδυναμικές παραμέτρους σε ασθενείς με ΚΥΠ κατά την περιεγχειρητική περίοδο. Οι μελέτες στο θέμα αυτό είναι ακόμη περιορισμένες, γεγονός που έπαιξε σημαντικό ρόλο στη λήψη της απόφασης και ενασχόλησης με το συγκεκριμένο θέμα. Στο γενικό μέρος παρατίθενται με όσο το δυνατό πιο σύντομο και εμπεριστατωμένο τρόπο όλες οι απαραίτητες γνώσεις που αφορούν στις δύο κύριες παραμέτρους του θέματος, που είναι οι παθήσεις του προστάτη και η χρήση της Υπερηχογραφίας στο κατώτερο ουροποιητικό σύστημα και ιδιαίτερα στην ουροδόχο κύστη. Η μεθοδική προσέγγιση του θέματος και η αναλυτική και κριτική παρουσίαση των διεθνών βιβλιογραφικών δεδομένων είναι απαραίτητη για την κατανόηση του προβληματισμού και των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης. Η Α Πανεπιστημιακή Ουρολογική Κλινική του Α.Π.Θ. υπήρξε πρωτοπόρος στην εφαρμογή επεμβατικών καθώς και συντηρητικών μεθόδων αντιμετώπισης των παθήσεων του προστάτη. Αυτός είναι ο λόγος που ο κύριος όγκος των περιστατικών που μελετήθηκαν στην παρούσα εργασία προήλθαν από ασθενείς που εξετάσθηκαν, νοσηλεύθηκαν, χειρουργήθηκαν και επανεκτιμήθηκαν σαν εξωτερικοί στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία της κλινικής. Στο σημείο αυτό θεωρώ καθήκον μου να ευχαριστήσω τον Καθηγητή Ουρολογίας Βασίλειο Κατσίκα, επιστημονικό υπεύθυνο της διδακτορικής διατριβής, που μου εμπιστεύθηκε την ανάθεση, για την καθοδήγησή του αλλά και για την βοήθειά του στην ολοκλήρωσή και στην εκπόνηση της. Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή Ουρολογίας Δημήτριο Ραδόπουλο για την πολύπλευρη υποστήριξη και καθοδήγησή του στο σχεδιασμό και την εκπόνηση της διατριβής αυτής και γενικότερα για την καθοριστική συμβολή του στην εκπαίδευσή μου. Ευχαριστώ ακόμη τον Αναπληρωτή Καθηγητή Ουρολογίας Τζάκα Κων/νο για την συμβολή του στην διάρκεια της ειδικότητας μου στην Ουρολογία Ιδιαίτερα ευχαριστώ τον Λέκτορα Ουρολογίας Ιωαννίδη Σταύρο για την υποστήριξη, τα εποικοδομητικά του σχόλια και τις καίριες υποδείξεις έχοντας σημαντική συμβολή στην εκπαίδευση μου. Ευχαριστώ επίσης τον Βασίλειο Καραγιάννη, Στατιστικό - Μαθηματικό, για την πολύ σημαντική βοήθεια στην ανάλυση και παρουσίαση των αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης. Τέλος θα ήταν παράλειψη να μην εκφράσω τις ευχαριστίες μου σε όλα τα μέλη Δ.Ε.Π., τους επιστημονικούς συνεργάτες, τους ειδικευόμενους ιατρούς και το νοσηλευτικό προσωπικό της Α Πανεπιστημιακής Ουρολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. για την πολύτιμη βοήθεια που μου παρείχαν κατά τη διάρκεια της εκπαίδευσής μου και της εκπόνησης της διδακτορικής διατριβής.

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 11

12 1. Το κατώτερο ουρογεννητικό σύστημα του άνδρα Το ανδρικό ουρογεννητικό σύστημα αποτελείται από την ουροδόχο κύστη, τον προστάτη, τους όρχεις με τις αντίστοιχες επιδιδυμίδες, τους σπερματικούς πόρους, τις σπερματοδόχους κύστεις, τους εκσπερματιστικούς πόρους, τους βολβουρηθραίους αδένες, την ουρήθρα, και το πέος. Οι όρχεις με την σύστοιχη επιδιδυμίδα βρίσκονται μέσα στο όσχεο. Το όσχεο και το πέος αποτελούν τα έξω γεννητικά όργανα. Στους όρχεις παράγεται το σπέρμα και από εκεί αρχίζει ή εκφορητική οδός του σπέρματος, δηλαδή ή επιδιδυμίδα, οι σπερματικοί πόροι, οι σπερματοδόχοι κύστεις και ο εκσπερματιστικός πόρος. Αυτά μαζί με τον προστάτη και τους βολβουρηθραίους αδένες είναι τα έσω γεννητικά όργανα. Η ουρήθρα στον άνδρα εξυπηρετεί τόσο το ουροποιητικό, όσο και το γεννητικό σύστημα[ 1 ] (εικόνα 1). 2. Η ουροδόχος κύστη 2.1. Μακροσκοπική ανατομική. Η ουροδόχος κύστη, που βρίσκεται εξωπεριτοναϊκά στο έδαφος της ελάσσονος πυέλου, αμέσως όπισθεν της ηβικής σύμφυσης και έμπροσθεν του απευθυσμένου, είναι ένα κοίλο και μυώδες όργανο, που δέχεται και αποθηκεύει τα ούρα. Όταν είναι γεμάτη με ούρα, έχει σχήμα απιοειδές, με βάση, που δέχεται την εκβολή των ουρητήρων και από την οποία αρχίζει η ουρήθρα, με σώμα και κορυφή, που προβάλλει πάνω από την ηβική σύμφυση. Μόνο η οπίσθια επιφάνεια του σώματος και της κορυφής της κύστης

καλύπτονται από περιτόναιο, το οποίο στη θέση της ανάκαμψης του στο απευθυσμένο έντερο, δημιουργεί το καλούμενο ευθυκυστικό κόλπωμα, της περιτοναϊκής κοιλότητας. Στις γυναίκες μεταξύ της κύστης και του εντέρου, παρεμβάλλεται η μήτρα, που προκαλεί τη δημιουργία δύο κολπωμάτων του περιτοναίου, του κυστεομητρικού και ευθυμητρικού, έμπροσθεν και όπισθεν της μήτρας αντίστοιχα. Στη θέση αυτή η κύστη στηρίζεται από τον προστάτη κυρίως, στον οποίο επικάθεται αλλά και από τον μέσο και τους πλάγιους ομφαλοκυστικούς συνδέσμους, που εκτείνονται μεταξύ της κορυφής της και των πλαγίων τοιχωμάτων της αφ ενός και του ομφαλού αφ ετέρου. Ιδιαίτερη σημασία έχει ο μέσος ομφαλοκυστικός σύνδεσμος, που αποτελεί τον αποφραχθέντα ουραχό του εμβρύου, διότι μπορεί να αποτελέσει τη θέση παθολογικών καταστάσεων, που περιγράφονται στη συνέχεια, ενώ οι πλάγιοι ομφαλοκυστικοί σύνδεσμοι, αντιπροσωπεύουν τις αποφραχθείσες ομφαλικές αρτηρίες. Όταν δούμε το εσωτερικό της κύστης, διακρίνουμε στη βάση της την αρχή της ουρήθρας, γύρω από την οποία σχηματίζεται ο αυχένας της κύστης και όπισθεν αυτού μία τριγωνική λεία περιοχή, το κυστικό τρίγωνο. Η βάση του τριγώνου, που είναι ελαφρώς επηρμένη, εκτείνεται μεταξύ των δύο ουρητηρικών στομίων και ονομάζεται γι αυτό μεσοουρητηρική πτυχή, ενώ η κορυφή του κυστικού τριγώνου αντιστοιχεί στον αυχένα της κύστης. 2.2. Η κατασκευή της ουροδόχου κύστης. Κύριος χιτώνας της κύστης είναι ο μυϊκός, ο οποίος υπαλείφεται εκ των έσω από τον βλεννογόνο και καλύπτεται εκ των έξω από τον ινώδη, που στην οπίσθια επιφάνειά της κύστης αντιπροσωπεύεται από το περιτόναιο. Ο μυϊκός χιτώνας, αποτελείται από δεσμίδες λείων μυϊκών ινών, που φέρονται ακανόνιστα προς διάφορες κατευθύνσεις και σχηματίζουν στο σύνολό τους έναν πλεγματοειδή μύ, τον εξωστήρα μύ. Οι δεσμίδες αυτές, συγκλείνουν προς τη βάση και τον αυχένα της κύστης και επεκτείνονται στην οπίσθια ουρήθρα, ενώ αντίστοιχα προς το κυστικό τρίγωνο σχηματίζουν ένα συμπαγές τριγωνικό μόρφωμα (τριγωνικός μύς), που στα πλάγια του δέχεται την είσοδο και ενσωμάτωση των μυϊκών δεσμίδων των ουρητήρων, ενώ προς τα κάτω επεκτείνεται στην οπίσθια ουρήθρα, μέχρι το σπερματικό λοφίδιο. Ο βλεννογόνος της κύστης καλύπτεται από μεταβατικό επιθήλιο, που επικάθεται σε μία βασική μεμβράνη, κάτω από την οποία υπάρχει λεπτό στρώμα χαλαρού συνδετικού ιστού (χόριο του βλεννογόνου), που περιέχει τριχοειδή αγγεία και λεμφαγγεία, όπως και ελαστικές αλλά και μυϊκές ίνες (εικόνα 2). 13

14 2.3. Η αιμάτωση της κύστης. Η κύστη δέχεται αρτηριακούς κλάδους από την έσω λαγόνια αρτηρία σε κάθε πλευρά, που διακρίνονται από τη θέση που κατέχουν στις άνω, τις μέσες και τις κάτω κυστικές αρτηρίες, ενώ οι αντίστοιχες φλέβες, αποχετεύουν το αίμα στις έσω λαγόνιες φλέβες. Τα λεμφαγγεία της κύστης αποχετεύουν τη λέμφο στα λεμφογάγγλια που συνοδεύουν τα έσω, τα έξω και τα κοινά λαγόνια αγγεία (επιχώρια λεμφογάγγλια της κύστης). 2.4. Η συγκέντρωση των ούρων στην κύστη και η λειτουργία της. Δύο είναι οι κύριες λειτουργίες της ουροδόχου κύστης, η συγκέντρωση και διατήρηση των ούρων και η κένωσή της με την ούρηση. Και οι δύο λειτουργίες βρίσκονται υπό τον έλεγχο του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, μέσω περιφερικών και κεντρικών αντανακλαστικών και ολοκληρώνονται με τη διατήρηση χαμηλών πιέσεων εντός της κύστης, που προστατεύουν το Ανώτερο Ουροποιητικό από την παλινδρόμηση των ούρων. Η τελευταία λειτουργία επιτυγχάνεται μέσω της κατασκευής της ουρητηροκυστικής συμβολής και της λοξής υποβλεννογόνιας πορείας του τελικού τμήματος του ουρητήρα (ενδοτοίχια μοίρα), του οποίου οι μυϊκές ίνες συνέχονται με εκείνες του κυστικού τριγώνου, που είναι τμήμα του εξωστήρα μυ της κύστης, του μυϊκού χιτώνα της. Η σύσπαση του εξωστήρα που προκαλεί την κένωση της κύστης, όπως θα περιγραφεί στη συνέχεια και η επακόλουθη σύσπαση του τριγώνου, έλκουν προς τα κάτω την ενδοτοίχια μοίρα του ουρητήρια και την αποφράσσουν, προστατεύοντας από την παλινδρόμηση των ούρων.

15 Εικ 3. Εγκάρσια διατομή της ουροδόχου κύστης. Η ουροδόχος κύστη, δεχόμενη τα κατερχόμενα από τους ουρητήρες ούρα, διατείνεται βαθμιαία μέχρι τη φυσιολογική της χωρητικότητα των 400-500 κ. εκ., χωρίς ιδιαίτερη αύξηση της ενδοκυστικής πίεσης (εικόνα 3). Αυτό εύκολα μελετάται και καταγράφεται με την κυστεομανομέτρηση, που παρέχει την ευχέρεια της συνεχούς καταγραφής των πιέσεων, μέσω ουρηθρικού ή υπερηβικά τοποθετούμενου στην ουροδόχο κύστη καθετήρα. Έτσι ενώ με κενή την κύστη, η πίεση είναι μηδενική, η βαθμιαία πλήρωσή της ακολουθείται από μικρή αύξηση (μέχρι 5-8 mm Hg) σε περιεχόμενο 50-100 κ. εκ. και στη συνέχεια η ενδοκυστική πίεση διατηρείται σταθερή στα επίπεδα αυτά, χωρίς διακυμάνσεις (αυξομειώσεις). Στα επίπεδα πλήρωσης με 200-250 περίπου κ. εκ., τα φυσιολογικά άτομα αισθάνονται την πλήρωση και την επιθυμία για κένωση (πρώτη επιθυμία για ούρηση), την οποία εύκολα ξεπερνούν και δέχονται την περαιτέρω πλήρωση της κύστης, που όταν φθάσει στα επίπεδα της φυσιολογικής της χωρητικότητας (400-500 κ. εκ.), παρατηρείται απότομη αύξηση της ενδοκυστικής πίεσης (25-30 mm Hg). Στο σημείο αυτό γίνεται έντονα αισθητή η πλήρωση της κύστης και δημιουργείται η έντονη επιθυμία για ούρηση, που αν ακολουθήσει αυξάνει με τη σύσπαση του εξωστήρα μυ ακόμη περισσότερο την ενδοκυστική πίεση στα 40-50 mm Hg, η οποία στη συνέχεια μηδενίζεται με την ολοκλήρωση της κένωσης της κύστης. Η λειτουργία της πλήρωσης της κύστης, στηρίζεται στην ακεραιότητα του κύριου νωτιαίου αντανακλαστικού, το κέντρο του οποίου εδράζεται στην ιερά μοίρα του Νωτιαίου Μυελού (Ι2-Ι4 νευροτόμια) και ελέγχεται από υψηλότερα ευρισκόμενα κέντρα στον Εγκέφαλο (μέσου εγκεφάλου και εγκεφαλικού φλοιού). Το ερέθισμα πλήρωσης της κύστης μεταφέρεται συνεχώς μέσω της κεντρομόλου, αισθητικής οδού του αντανακλαστικού στον πυρήνα και από εκεί, η φυγόκεντρη, η κινητική οδός μεταφέρει το ερέθισμα για τη ομαλή, χωρίς μεταβολές στην πίεση, διάταση της κύστης. Το αίσθημα όμως της έντονης επιθυμίας για ούρηση, οδηγεί στην εκούσια αναστολή της δράσης των υψηλότερων (εγκεφαλικών) κέντρων και τότε με την κινητική πάλι οδό του νωτιαίου αντανακλαστικού, μεταφέρεται η

16 εντολή σύσπασης του εξωστήρα μυ, για να κενωθεί η κύστη. Η επίδραση και ο έλεγχος των ανώτερων κέντρων του εγκεφάλου, στη λειτουργία των νωτιαίων κέντρων, γίνεται φανερή και από τον βαθμιαίο τρόπο απόκτησης ελέγχου της εγκράτειας των ούρων στα βρέφη και τα μικρά παιδιά, όσο προχωρεί η μυελίνωση (myelinization), η ωρίμανση των νεύρων και η εκπαίδευση των παιδιών στη λειτουργία αυτή. 2.5. Η κένωση της κύστης και η ούρηση Η λειτουργία της πλήρωσης της κύστης, υποβοηθείται σημαντικά από την ουρηθρική αντίσταση, που παρεμποδίζει την έξοδο των ούρων και εξασφαλίζει τη στεγανότητα της ουρήθρας. Αυτό επιτυγχάνεται κύρια από τη λειτουργία δύο σφιγκτηριακών μηχανισμών της ουρήθρας, ενός που βρίσκεται στο επίπεδο του αυχένα της κύστης (έσω σφιγκτήρας, ακούσιος στη λειτουργία του) και νευρούται από Συμπαθητικό Σύστημα (Θ10-Ο2 νευροτόμια) και ενός άλλου, που ελέγχεται από την βούληση και εντοπίζεται στο έδαφος της πυέλου (έξω ή βουλητικός σφιγκτήρας), νευρούμενος από κινητικές ίνες προερχόμενες από τα Ι2-Ι4 νευροτόμια. Η διάταξη και η διαπλοκή των μυϊκών δεσμίδων της κύστης είναι τέτοια, ώστε όταν ο εξωστήρας μυς βρίσκεται σε κατάσταση χάλασης (οπότε και πληρούται με ούρα η κύστη), να κλείνει ο αυχένας της. Όταν ο εξωστήρας συσπάται, η ταυτόχρονη σύσπαση του έσω σφιγκτήρα οδηγεί στη διάνοιξη του αυχένα και την χοανοποίηση της οπίσθιας ουρήθρας, η οποία ερεθίζεται από τα ούρα και αυξάνει τη χαλάρωση των μυών του πυελικού εδάφους (έξω σφιγκτήρα), που συνειδητά προηγείται της σύσπασης του εξωστήρα μυ, για να εξουδετερωθεί τελείως η ουρηθρική αντίσταση και να αρχίσει η ούρηση. Η σύσπαση του εξωστήρα μυ είναι συνεχής και διαρκής μέχρις ότου η κύστη κενωθεί τελείως (εικόνα 4).

Η ούρηση, η ροή των ούρων δια της ουρήθρας, μπορεί να μελετηθεί αντικειμενικά με την ουροροομετρία, που γίνεται με ειδικό όργανο (ουροροόμετρο) και προσδιορίζει τη ροή των ούρων στη μονάδα του χρόνου ( κ. εκ. / δευτερόλεπτο), ενώ προσφέρει και τη δυνατότητα καταγραφής της ροής των ούρων, της ούρησης με τη μορφή καμπύλης (ουροροομετρική καμπύλη). Η φυσιολογική ροή των ούρων, που διαρκεί 25-30 δευτερόλεπτα, αντιπροσωπεύεται από τιμές 20-25 κ.εκ. / δευτερόλεπτο στους άνδρες και από ελαφρώς υψηλότερες στις γυναίκες, τιμές που στις διακυμάνσεις τους σχετίζονται με τον όγκο των ούρων που αποβάλλονται και με την ηλικία του εξεταζόμενου. Η φυσιολογική ουροομετρική καμπύλη παρουσιάζει ένα σκέλος με απότομη άνοδο και ένα με απότομη πτώση, ενώ το ύψος της (μέγιστη ροή) φθάνει τα 30 περίπου κ. εκ.. 17 3. Ο προστάτης 3.1. Ανατομία Ο προστάτης αδένας περιέχει στοιχεία ινομυώδη και αδενικά. Βρίσκεται κάτω από την ουροδόχο κύστη, μετά τον αυχένα της, και περιβάλλει την αρχή της ουρήθρας σε μήκος 2,5 εκ.. Το βάρος του φυσιολογικού προστάτη ανέρχεται σε 20 gr και έχει σχήμα κάστανου. Προς τα πάνω στηρίζεται στη θέση του με την βοήθεια των ηβοπροστατικών συνδέσμων ενώ προς τα κάτω από το ουρογεννητικό διάφραγμα. Από την πίσω επιφάνεια εισέρχονται στον αδένα οι εκσπερματιστικοί πόροι που τον διαπερνούν και εκβάλλουν μέσω του σπερματικού λοφιδίου στο έδαφος της προστατικής ουρήθρας και λίγο κεντρικότερα από τον βουλητικό σφιγκτήρα της. Ο προστάτης σύμφωνα με τον Lowsley αποτελείται από πέντε λοβούς: δύο πλάγιους, πρόσθιο, οπίσθιο και μέσο. Η ανατομική διαίρεση του McNeal έχει μεγαλύτερη πρακτική σημασία, και διακρίνει στον προστάτη τις παρακάτω ζώνες: περιφερική, κεντρική, μεταβατική, πρόσθια και προσφιγκτηριακή. Το τμήμα της ουρήθρας που περιβάλλεται από τον προστάτη αδένα καλείται προστατική ουρήθρα και περιβάλλεται από επιμήκεις λείες μυϊκές ίνες παρόμοιες με αυτές της ουροδόχου κύστης. Μέσα στον προστάτη αδένα υπάρχουν λείες μυϊκές ίνες που προέρχονται από τις έξω επιμήκεις μυϊκές ίνες της ουροδόχου κύστης και αποτελούν τον λείο μυϊκό σφιγκτήρα του άνδρα. Το προστατικό αδένωμα αναπτύσσεται από τους περιουρηθρικούς αδένες κατά τον μέσο λοβό (μεταβατική ζώνη) ενώ το καρκίνωμα συνήθως από την περιφερική ζώνη[ 2 ] (εικ 5). Εικ 5. Μακροσκοπική ανατομική εγκάρσια εικόνα του προστατικού αδένα

18 3.1.1. Ανατομικές σχέσεις Η πρόσθια επιφάνεια του αδένα έρχεται σε σχέση με την ηβική σύμφυση ενώ η οπίσθια με το ορθό, από το οποίο χωρίζεται από τις σπερματοδόχες κύστεις, την περιτονία του Denonviller και ορογονικά στοιχεία του δουγλάσιου χώρου. 3.1.2. Ιστολογία Ο προστάτης περιβάλλεται από ινώδη κάψα που αποτελείται από κυκλικά διατασσόμενες λείες μυϊκές ίνες και στοιχεία ινώδους συνδετικού ιστού. Βαθύτερα αυτής της στοιβάδας βρίσκεται το προστατικό στρώμα το οποίο αποτελείται από συνδετικό ιστό, ελαστικές και λείες μυϊκές ίνες που περιβάλλουν τις εκκριτικές μονάδες του αδένα. Οι αδένες εκβάλλουν μέσω των μειζόνων εκφορητικών πόρων (περίπου 25 στον αριθμό) στο σπερματικό λοφίδιο. Κάτω από το μεταβατικό επιθήλιο της προστατικής ουρήθρας βρίσκονται οι περιουρηθρικοί αδένες[ 3 ], [ 4 ]. 3.1.3. Αιμάτωση Οι αρτηρίες του προστάτη εκφύονται από την κάτω κυστική, την έσω αιδοιϊκή και τις μέσες αιμορροϊδικές αρτηρίες. Οι φλέβες του προστάτη εκβάλλουν στο περιπροστατικό πλέγμα που αναστομώνεται με την εν τω βάθει ραχιαία φλέβα του πέους και το υπογάστριο πλέγμα. Το φλεβικό αυτό πλέγμα είναι εξαιρετικά πλούσιο. 3.1.4. Νεύρωση Η νεύρωση είναι πλουσιότατη και αποτελείται από συμπαθητικές και παρασυμπαθητικές νευρικές απολήξεις. 3.1.5. Λεμφαγγεία Τα λεμφαγγεία αποχετεύονται προς τους υπογάστριους, ιερούς, κυστικούς και έξω λαγόνιους λεμφαδένες[ 5 ]. 3.2. Φυσιολογία Ο προστάτης αδένας, όπως προαναφέρθηκε, αποτελεί μέρος του γεννητικού συστήματος του άνδρα και η βασική του λειτουργία είναι η συνεισφορά στην παραγωγή του σπερματικού πλάσματος. Ο προστάτης εμπλουτίζει το σπέρμα με ψευδάργυρο, φωσφολιπίδια, σπερμίνη, και φωσφατάση[ 6 ]. 3.3. Παθοφυσιολογία Στην εφηβική ηλικία ο προστάτης αδένας εμφανίζει ταχεία ανάπτυξη μέχρι την τρίτη δεκαετία της ζωής, και παραμένει σταθερός μέχρι περίπου το 45 ο έτος της ηλικίας. Από την ηλικία αυτή αρχίζει σιγά - σιγά να υπερπλάσσεται μέχρι το τέλος της ζωής του ανθρώπου. Πολύ σπάνια είναι δυνατόν να προοδευτικά να ατροφήσει[ 7 ]. Σύμφωνα με τα ερευνητικά δεδομένα η συχνότητα της μικροσκοπικής υπερπλασίας του προστάτη αυξάνει παράλληλα με την ηλικία σε κάθε ανδρικό

πληθυσμό και πιστεύεται ότι όλοι οι άνδρες είναι δυνατόν να αναπτύξουν καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ, BPH), αν ζήσουν αρκετά[ 8 ]. 3.4. Παθήσεις του Προστάτη Οι παθήσεις του προστάτη αδρά ταξινομούνται στις νεοπλασματικές και στις φλεγμονώδεις νόσους του αδένα. Οι νεοπλασματικές διακρίνονται στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ, BPH) και στον καρκίνο του προστάτη (CaP). 3.4.1. Καλοήθης Υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ, BPH) Η υπερπλασία του προστάτη σε αδένωμα αποτελεί εξεργασία που παρατηρείται μετά το 45ο έτος της ηλικίας. Αιτιολογικά έχουν ενοχοποιηθεί κατά καιρούς διάφοροι παράγοντες όπως: Αρτηριοσκλήρυνση Μεταβολικές διαταραχές Χρόνιες φλεγμονές Κοινωνικές συνθήκες και συνθήκες διατροφής Ορμονικές επιδράσεις Από τους παραπάνω παράγοντες οι ορμονικοί φαίνεται να παίζουν τον σπουδαιότερο λόγο γεγονός που στηρίζεται στις εξής παρατηρήσεις: Δεν παρατηρείται υπερπλασία του προστάτη σε άνδρες που έχουν ευνουχιστεί πριν την εφηβεία. Αν γίνει ορχεκτομή στη μεγάλη ηλικία παρατηρείται υποστροφή του αδενώματος. Έχει διαπιστωθεί αύξηση της διυδροτεστοστερόνης (DHT) στο υπερπλαστικό αδένωμα. Η χορήγηση ανδρογονικών σκευασμάτων σε πειραματόζωα προκαλεί ανάπτυξη προστατικού αδενώματος. Συγγενής έλλειψη του ενζύμου 5α-αναγωγάσης που ρυθμίζει τον μεταβολισμό της τεστοστερόνης σε διυδροτεστοστερόνη δεν προκαλεί ανάπτυξη του προστατικού αδενώματος[ 9 ]. Ο ρόλος της σχέσης μεταξύ ανδρογόνων και οιστρογόνων στην πρόκληση της υπερπλασίας του προστάτη είναι πολύπλοκος και όχι απόλυτα εξακριβωμένος. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι τα ανδρογόνα είναι απαραίτητα για την έναρξη της υπερπλασίας, όχι όμως και για τη διατήρηση. Τα οιστρογόνα προκαλούν υπερπλασία του στρώματος που στη συνέχεια προκαλεί την υπερπλασία του επιθηλίου[ 10 ]. Οι αρχικές μεταβολές στην υπερπλασία του προστάτη παρατηρούνται στους περιουρηθρικούς αδένες γύρω από το σπερματικό λοφίδιο. Οι μεταβολές αφορούν στο στρώμα και στους κυψελοειδείς αδένες. Η σύσταση κάθε υπερπλασίας είναι διαφορετική και εξαρτάται από την αναλογία μεταξύ ινομυωδών και αδενικών στοιχείων[ 11 ]. Ανάλογα με τα επικρατούντα στοιχεία διακρίνουμε την ινομυωματώδη υπερπλασία, την μυωματώδη, την ινοαδενωματώδη και την ινομυοαδενωματώδη που είναι και η πιο συχνή. Τυπικά η υπερπλασία αυτή εξελίσσεται προς τα πλάγια σχηματίζοντας συνήθως δύο πλάγιους λοβούς, ενώ σπανιότερα αναπτύσσεται ένας μέσος λοβός μεταξύ του προστατικού κόλπου και της βάσης της ουροδόχου κύστης. Η βαθμιαία αύξηση του αδενώματος προκαλεί 19

20 πίεση του φυσιολογικού προστάτη προς τα πλάγια, που υποστρέφεται και σχηματίζει ένα στρώμα ινοαδενωματώδους ιστού που περιβάλει τον αδένα και αποτελεί την αρχική κάψα από την οποία αποφλοιώνεται το αδένωμα κατά τη χειρουργική επέμβαση. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η υπερπλασία δεν είναι ομοιομερής και στους τρεις λοβούς αλλά δυνατόν να αφορά μόνο τους δύο ή μόνο τον μέσο λοβό. Η αύξηση του μεγέθους προκαλεί πίεση της ουρήθρας από τα πλάγια δημιουργώντας κώλυμα στην αποχέτευση των ούρων[ 12 ]. 3.4.1.1. Επιδημιολογία Η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ) εδώ και αιώνες είναι γνωστό ότι αποτελεί αιτία δυσλειτουργίας του ουροποιητικού συστήματος. Μια πρόσφατη έρευνα μεταξύ ηλικιωμένων εθελοντών αποκαλύπτει κλινική συμπτωματολογία εξαιτίας της ΚΥΠ στο 51% των ανδρών ηλικίας μεταξύ 60 και 69 ετών. Οι πρώτες αλλαγές στην ΚΥΠ αρχίζουν να εμφανίζονται από την ηλικία των 35 ετών. Η διαδικασία ανάπτυξης της ΚΥΠ διαρκεί χρόνια και έχει παρατηρηθεί σε άνδρες μέσα από μελέτες που διενεργούνται τόσο στις αναπτυγμένες όσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες. Τα δεδομένα αυτών των ερευνών συγκλίνουν στη διαπίστωση ότι η συχνότητα εμφάνισης μικροσκοπικών αλλοιώσεων της ΚΥΠ αυξάνεται με την ηλικία σε όλον τον ανδρικό πληθυσμό και στο ότι όλοι οι άνδρες θα αναπτύξουν ΚΥΠ αν ζήσουν αρκετά χρόνια[ 13 ]. 3.4.1.2. Κλινική εικόνα Οι κλινικές εκδηλώσεις εξελίσσονται χρόνια και πολλές φορές είναι ύπουλες. Τα συμπτώματα διακρίνονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: Στα ερεθιστικά. Στα αποφρακτικά. Τα ερεθιστικά προκαλούνται από αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων στην ουρήθρα και εκδηλώνονται με συχνουρία, δυσουρία, ελάττωση της ακτίνας των ούρων και νυχτερινή ούρηση. Το αίσθημα ατελούς κένωσης της κύστης μετά από κάθε ούρηση ελαττώνει τα μεσοδιαστήματα ουρήσεων (συχνουρία). Η ανάπτυξη του κωλύματος προκαλεί υπερπλασία του μυϊκού τοιχώματος της κύστης και σύσπαση, ειδικά στις περιπτώσεις που το κώλυμα αναπτύσσεται ενδοκυστικά, μειώνοντας και τη χωρητικότητά της. Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας είναι ο ερεθισμός του υπερτροφικού εξωστήρα σε μικρότερες ποσότητες ούρων. Τα αποφρακτικά φαινόμενα συνίστανται σε καθυστέρηση στην έναρξη της ούρησης, μείωση της ακτίνας και του πάχους των ούρων, καθώς και στη βαθμιαία αύξηση του υπολειπόμενου ούρου. Με την πάροδο του χρόνου το υπολειπόμενο των ούρων αυξάνει. Οι διακοπές της ούρησης οφείλονται στο γεγονός ότι ο εξωστήρας είναι ανίκανος να κρατήσει αυξημένη την ενδοκυστική πίεση λόγω του μεγάλου χρόνου κένωσής της. Κλινικά, ο άρρωστος παραπονείται για συχνουρία, δυσουρία, αίσθημα ατελούς κένωσης της κύστης και ψευδακράτεια. Η στάση των ούρων στην κύστη και η αύξηση του υπολειπόμενου έχουν σαν αποτέλεσμα την επέκταση της στάσης στους ουρητήρες με συνέπεια διάταση, ελικοειδή πορεία και διάταση των αποχετευτικών κοιλοτήτων του νεφρού με συνέπεια νεφρική ανεπάρκεια και ουραιμία. Η κατακράτηση των ούρων επιτείνεται και από το γεγονός ότι εκτός του προστατικού κωλύματος τα ηλικιωμένα άτομα πάσχουν και από άλλα νοσήματα,

όπως για παράδειγμα διαβήτη, υπέρταση, καρδιολογικά νοσήματα, Parkinson, δυσκοιλιότητα, που είτε σαν νοσήματα είτε από τη φαρμακευτική αγωγή στην οποία υποβάλλονται παρουσιάζουν επίταση των συμπτωμάτων και συνεπώς η εμφάνιση επίσχεσης δεν είναι σπάνια. Η στάση των ούρων αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για τη δημιουργία λίθων στην κύστη, γεγονός που επιτείνει τα συμπτώματα όταν το άτομο κινείται και προκαλεί αιματουρία. Είναι δυνατόν η νόσος να εκδηλωθεί με ολική αιματουρία που οφείλεται σε ρήξη διευρυσμένων φλεβών (κιρσοί), ιδίως σε υπερπλασίες μεγάλου μεγέθους[ 14 ]. Με την αύξηση του υπολειπόμενου των ούρων και τη βαθμιαία εξασθένηση του εξωστήρα, εμφανίζεται διάταση του ανώτερου ουροποιητικού και στάση των ούρων εντός αυτού. Η διάταση του ουρητήρα και της πυέλου τελικά οδηγεί σε λειτουργικές βλάβες του νεφρικού παρεγχύματος, που είναι δυνατών να ενισχύονται από ανιούσες λοιμώξεις και πυελονεφρίτιδα. Οξεία επίσχεση των ούρων σε ασθενείς με ΚΥΠ μπορεί να εμφανιστεί και παράλληλα με την αύξηση του μεγέθους του αδένα αλλά και ανεξάρτητα από αυτή. Οι προδιαθεσικοί παράγοντες συμπεριλαμβάνουν το έμφραγμα του προστάτη, την χαμηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος, την χρήση αλκοόλης, αντιχολινεργικοί παράγοντες, α-αδρενεργικοί παράγοντες, ψυχοτρόπα φάρμακα και σκόπιμη άγνοια της πρώτης επιθυμίας για ούρηση[ 15 ]. 3.4.1.3. Κλινική εξέταση Η δακτυλική εξέταση από το ορθό (DRE) αποτελεί την πρωταρχική και κύρια εξέταση. Με αυτή προσδιορίζεται το μέγεθος του αδενώματος, η σύσταση, το ομαλό της επιφάνειας, ο τρόπος ανάπτυξης (ετερόπλευρα ή συμμετρικά), εάν περιγράφεται καλά από τους γύρω ιστούς, εάν παρουσιάζει συμφύσεις με τις σπερματοδόχους κύστεις. Η ψηλάφηση γίνεται με αμφίχειρη εξέταση σε ύπτια θέση και με την προϋπόθεση ότι το άτομο είναι σχετικά λεπτό και δεν υπάρχει επίσχεση των ούρων. Η εισαγωγή του δακτύλου στο ορθό παρέχει πληροφορίες για τον τόνο του σφιγκτήρα του ορθού, γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει ύπαρξη νευρολογικής συνδρομής που σχετίζεται με τις υπάρχουσες διαταραχές της ούρησης[ 16 ]. 3.4.1.4. Εργαστηριακός έλεγχος Η γενική εξέταση των ούρων δίνει στοιχεία για την ύπαρξη φλεγμονής ή αιματουρίας, ενώ ο αιματολογικός και ο βιοχημικός έλεγχος για τη γενική κατάσταση του αρρώστου και την επάρκεια της νεφρικής λειτουργίας. Η ενδοφλέβια ουρογραφία παρέχει στοιχεία για τη νεφρική λειτουργία και την ύπαρξη ή όχι στάσης στο ανώτερο ουροποιητικό. Στην κυστεογραφία διαγράφεται το χαρακτηριστικό εντύπωμα του προστάτη και η ανύψωση του εδάφους της κύστης. Είναι επίσης δυνατόν να σκιαγραφηθεί η πάχυνση του μυϊκού τοιχώματος της κύστης, η δαντελωτή παρυφή, η ύπαρξη ψευδοεκκολπωμάτων ή και εκκολπωμάτων διαφόρου μεγέθους. Εκτιμάται η χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης και σε ακτινογραφία μετά την ούρηση το ποσό των ούρων που παραμένει (υπολειπόμενο ούρο). Η απεικόνιση μικρών σε μέγεθος αδενωμάτων δύσκολα απεικονίζεται. Η εξέταση με τη βοήθεια υπερήχων παρέχει χρήσιμες πληροφορίες για την κοιλότητα της κύστης και κυρίως για την ενδοκυστική προβολή του μέσου λοβού. 21

22 Η διορθική εκτίμηση με υπερήχους παρέχει χρήσιμες πληροφορίες για την υφή του αδενώματος, την πιθανή ύπαρξη υποηχοϊκών περιοχών (καρκίνωμα) και κυρίως τη δυνατότητα κατευθυνόμενης βιοψίας ύποπτης περιοχής. Η κυστεοουρηθροσκόπηση παρέχει πληροφορίες για το βαθμό της ενδοουρηθρικής απόφραξης, το μέγεθος του προστάτη καθώς και την επιλογή της κατάλληλης εγχειρητικής τεχνικής. Σήμερα, η πιο συχνά και πιο εύκολα εκτελούμενη εξέταση για τον έλεγχο της απόφραξης είναι η ουροροομετρία. Είναι εύκολη, ανώδυνη και επαναλαμβάνεται χωρίς ιδιαίτερη προετοιμασία. Καθορίζει το βαθμό την απόφραξης, το χρόνο ούρησης και το ποσό του αποβαλλόμενου ούρου στη μονάδα του χρόνου. Η ουροδυναμική μελέτη καθορίζει το βαθμό συμμετοχής του κάθε παράγοντα στη διαταραχή της ούρησης (κώλυμα, αδυναμία εξωστήρα, δυσυνέργεια εξωστήρα - σφιγκτήρα)[ 17 ]. 3.4.1.5. Αξιολόγηση της βαρύτητας των συμπτωμάτων Ο Boyarsky και συνεργάτες το 1977 δημιούργησαν ένα ερωτηματολόγιο με σκοπό να αξιολογήσουν την βαρύτητα των συμπτωμάτων της ΚΥΠ στους ασθενείς. Έκτοτε έγιναν διάφορες μετατροπές στο ερωτηματολόγιο αυτό, ενώ παρουσιάσθηκαν και αρκετές εναλλακτικές προτάσεις. Το 1993 η Αμερικανική Ουρολογική Εταιρία (AUA) δημιούργησε ένα νέο ερωτηματολόγιο που προσφέρει μεγάλη αξιοπιστία, και θεωρείται σαν το πιο σπουδαίο κριτήριο για την απόφαση της έναρξης και της μεθόδου της θεραπείας. Το ερωτηματολόγιο της AUA αποτελείται από 7 ερωτήσεις που η κάθε μια από αυτές αξιολογείται από 0 ως 5 βαθμούς. Έτσι το μέγιστο σύνολο βαθμών είναι το 35. Για σύνολο βαθμών μέχρι και 7 συνιστάται αναμονή και επανεξέταση σε απουσία επιπλοκών. Το σύνολο βαθμών 7 έχει επιλεγεί γιατί σε ένα τυχαίο δείγμα πληθυσμού το 83% έχει σύνολο βαθμών από 0 ως 7 ενώ μόλις το 15% των ασθενών που επιζητούν θεραπεία έχει τόσο χαμηλό σύνολο βαθμών. Άνδρες που παρουσιάζουν μέτριο (8-20) ως μεγάλο (>20) σύνολο βαθμών συνήθως χρειάζονται θεραπεία για να αποφύγουν τις επιπλοκές της νόσου[ 18 ]. 3.4.1.6. Διαφορική διάγνωση Διαφορική διάγνωση του αδενώματος πρέπει να γίνει από προστατίτιδα, φυματίωση του προστάτη, καρκίνωμα του προστάτη, στενώματα της ουρήθρας, νευρολογικές διαταραχές που εκδηλώνονται με συμπτωματολογία προστατισμού[ 19 ]. 3.4.1.7. Θεραπεία 3.4.1.7.1. Συντηρητική θεραπεία Η συντηρητική αντιμετώπιση της υπερπλασίας του προστάτη έχει δύο σκοπούς: 1) την καταπολέμηση της συνυπάρχουσας πολλές φορές φλεγμονής και 2) την ανακούφιση του αρρώστου από τα ερεθιστικά και δυσουρικά ενοχλήματα. Στις μέρες μας η χορήγηση φιναστερίδης (αναστολέας του ενζύμου 5α-αναγωγάση), που περιορίζει το μεταβολισμό της τεστοστερόνης σε διυδροτεστοστερόνη, πιθανού αίτιου πρόκλησης αδενώματος, απέδωσε σχετικά καλά αποτελέσματα. Άλλα

φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως για την ανακούφιση της κλινικής συμπτωματολογίας του αρρώστου είναι οι Α1-αναστολείς (Α1-blockers) που χαλαρώνουν τη σύσπαση του αυχένα της κύστης και του προστάτη και διευκολύνουν την ούρηση. Είναι σήμερα γνωστό ότι ο αυχένας της κύστης και η προστατική ουρήθρα έχουν Α1-αδρενεργικούς υποδοχείς που ο αριθμός τους, επί υπερπλασίας του προστάτη διπλασιάζεται ή τριπλασιάζεται. Χρησιμοποιούνται επίσης διάφορα φυτικά εκχυλίσματα που έχουν πιθανή δράση παρόμοια με τους Α1-αναστολείς. Συνιστώνται επίσης υγειινοδιαιτητική αγωγή με περιορισμό των πλούσιων γευμάτων, λήψη άφθονων υγρών και τακτική ούρηση[ 20 ]. 23 3.4.1.7.1.1. Α1-αναστολείς 3.4.1.7.1.1.1. Πραζοσίνη Αμέσως μετά την ανακάλυψη της ανταπόκρισης του προστατικού ιστού στα αδρενεργικά ερεθίσματα, αναφέρθηκε ότι το αντιυπερτασικό φάρμακο πραζοσίνη[ 21 ], ένας εκλεκτικός α1-ανταγωνιστής αδρενεργικών υποδοχέων, συνδεόταν με συμπτώματα συχνουρίας και σποραδικά με ακράτεια ούρων[ 22 ]. Ακολούθως η πραζοσίνη διερευνήθηκε σαν φάρμακο για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της ΚΥΠ, σε πολλές κλινικές έρευνες με εικονικό φάρμακο[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]. Στις περισσότερες από αυτές τις έρευνες αύξησε την ροή των ούρων περισσότερο από το εικονικό φάρμακο και συνδέθηκε με μικρότερη συχνότητα παρενεργειών σε σχέση με παλαιότερους λιγότερο εκλεκτικούς ανταγωνιστές αδρενεργικών υποδοχέων (φαινοξυβενζαμίνη). Παρόλα αυτά ακόμη συνδέεται με υπνηλία, αδυναμία, κεφαλαλγίες, ορθοστατική υπόταση, συγκοπή (ιδιαίτερα μετά την αρχική δόση)[ 27 ], ενώ έχει ενοχοποιηθεί σε μεγάλο αριθμό περιπτώσεων πριαπισμού[ 28 ]. Η πραζοσίνη λαμβάνεται από τους ασθενείς δύο φορές την ημέρα (εικόνα 6). 3.4.1.7.1.1.2. Αλφουζοσίνη Ένας νεότερος α-αναστολέας, η αλφουζοσίνη[ 29 ], παρουσιάστηκε στην αγορά φαρμάκων, με ένδειξη αποκλειστικά για την θεραπεία της ΚΥΠ. Έχει παρόμοια φαρμακοκινητική με την πραζοσίνη και έχει συγκριθεί ευθέως με αυτή σε διπλή τυφλή μελέτη για χρονικό διάστημα τριών εβδομάδων σε 103 ασθενείς[ 30 ]. Οι τιμές ροής των ούρων βελτιώθηκαν σημαντικά και στα δύο θεραπευτικά γκρουπ.

24 Προέκυψαν συγκρίσιμες τιμές στην μέγιστη ροή των ούρων, 2,6ml/s για την αλφουζοσίνη και 2,9ml/s για την πραζοσίνη. Παρόλα αυτά η εμφάνιση παρενεργειών που σχετιζόταν με αγγειοδιαστολή ήταν σπανιότερη στο θεραπευτικό γκρουπ της αλφουζοσίνης και αποδόθηκε από τους συγγραφείς σε μεγαλύτερη ουροεκλεκτικότητα. Τα αποτελέσματα από μια μεγάλη (13.389 ασθενείς) πολυκεντρική μελέτη που έγινε στη Γαλλία, εκτιμώντας το προφίλ ασφάλειας της αλφουζοσίνης, έδειξαν πως η αλφουζοσίνη γίνεται καλά ανεκτή από τους ασθενείς, ενώ δεν αναφέρθηκαν σοβαρές παρενέργειες εξαιτίας της λήψης του φαρμάκου[ 31 ]. Από τις παρενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή του φαρμάκου, τα δύο τρίτα ήταν φαινόμενα αγγειοδιαστολής[ 32 ]. Σήμερα υπάρχουν πολλές εργασίες που αφορούν την αλφουζοσίνη[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ] και τα δεδομένα τους όσον αφορά στην βελτίωση του σκορ των συμπτωμάτων και στην αύξηση των τιμών των ουρομετρικών παραμέτρων είναι ελπιδοφόρα. Οι αποσύρσεις από τα ερευνητικά πρωτόκολλα εξαιτίας αναποτελεσματικότητας του σκευάσματος είναι σημαντικά υψηλότερες στο εικονικό φάρμακο, από ότι στην αλφουζοσίνη (14,6% και 6,8%, p<0,004)[ 41 ]. Η αποτελεσματικότητα της αλφουζοσίνης είναι εμφανής από την πρώτη δόση[ 42 ] μέχρι και μετά 30 μήνες θεραπείας[ 43 ], [ 44 ]. Η αλφουζοσίνη σήμερα απαντάται σε τρεις μορφές στην ελληνική αγορά: την μορφή των 2,5mg, των 5mg και των 10mg, που λαμβάνονται αντίστοιχα 3, 2 και μία φορά την ημέρα (εικόνα 7). 3.4.1.7.1.1.3. Τεραζοσίνη Η τεραζοσίνη[ 45 ] είναι ένας πολύ εκλεκτικός α 1 -αποκλειστής με μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (περίπου 12 ώρες), γεγονός που επιτρέπει και την εφ άπαξ ημερήσια δοσολογία, που χρησιμοποιήθηκε αρχικά στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης. Σε πολλές ερευνητικές εργασίες πάνω στην ΚΥΠ η τεραζοσίνη έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζει βραχυχρόνια και μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, που φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Οι πιο κοινές παρενέργειες του φαρμάκου είναι το αίσθημα ασθένειας, το αίσθημα ζάλης και η υπέρταση λόγω σωματικής στάσης. Άλλες κλινικά σημαντικές παρενέργειες της τεραζοσίνης, παρά τη εξαιρετικά μικρή συχνότητα εμφάνισής τους, αποτελούν η ταχυκαρδία, η ναυτία, το προκάρδιο άλγος, περιφερικό οίδημα, η δύσπνοια και η αμβλυωπία. Στις δύο μεγαλύτερες έρευνες για την τεραζοσίνη βρέθηκε επίσης πολύ μικρή πιθανότητα πρόκλησης σεξουαλικής δυσλειτουργίας μετά από χρήση της, γεγονός που δεν είναι τόσο ξεκάθαρο για άλλους λιγότερο εκλεκτικούς α-αποκλειστές[ 46 ], [ 47 ]. Μια πιο πρόσφατη έρευνα[ 48 ] ενός χρόνου σε 1229 ασθενείς με συμπτωματική ΚΥΠ, που τους χορηγήθηκε τεραζοσίνη, φιναστερίδη ή και οι δύο ουσίες, βρέθηκε πως η τεραζοσίνη ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό

φάρμακο στο να ελαττώνει τα συμπτώματα της ΚΥΠ, και ότι η θεραπεία με συνδυασμό τεραζοσίνης φιναστερίδης δεν ήταν πιο αποτελεσματική από αυτήν με απλή χορήγηση τεραζοσίνης. Όσον αφορά στο μέγεθος του προστατικού αδένα η τεραζοσίνη φάνηκε αποτελεσματική άσχετα από αυτό[ 49 ], παρότι το αίσθημα ζάλης και η υπέρταση λόγω σωματικής στάσης ήταν σημαντικά αυξημένες στα γκρουπ των ασθενών που τους χορηγήθηκε τεραζοσίνη[ 50 ]. Επιπρόσθετα όπως διαφαίνεται από δύο ερευνητικές εργασίες[ 51 ], [ 52 ] που έλαβαν χώρα στις ΗΠΑ και αποτελούν τις μόνες δημοσιευμένες εργασίες μέχρι τώρα όπου προσδιορίζεται η επίδραση της ΚΥΠ πάνω στην ποιότητα ζωής των ασθενών, η τεραζοσίνη βελτιώνει σημαντικά την ποιότητα ζωής τους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (εικόνα 8). 25 3.4.1.7.1.1.4. Δοξαζοσίνη Ο εκλεκτικός α 1 -αναστολέας, δοξαζοσίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής της τάξης των 9-13 ωρών επιτρέποντας έτσι την εφάπαξ ημερήσια χορήγησή του [ 53 ]. Σημαντική βελτίωση των σημείων και των συμπτωμάτων της ΚΥΠ έχει αναφερθεί σε μεγάλο αριθμό κλινικών μελετών για την δοξαζοσίνη [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]. Σε μια διπλή τυφλή μελέτη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κατά την οποία γινόταν και τιτλοποίηση της δόσης του φαρμάκου και συμμετείχαν 100 ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, σημειώθηκε στατιστικά από την έναρξη της θεραπείας με δοξαζοσίνη και με το τέλος της σημαντική αύξηση της τιμής της μέγιστης ροής των ούρων (Qmax) σε διάστημα 2 εβδομάδων μελέτης το 40% των ασθενών που έλαβαν δοξαζοσίνη είχαν κλινικά σημαντική αύξηση της Qmax. Κατά την αξιολόγηση του σκορ των συμπτωμάτων η δοξαζοσίνη βρέθηκε να υπερτερεί του εικονικού φαρμάκου με 39% βελτίωση των συμπτωμάτων έναντι 17% του placebo, παρόλο που οι ασθενείς που έλαβαν δοξαζοσίνη ανέφεραν από ήπιες μέχρι μέτριες παρενέργειες (ζάλη, ατονία, κεφαλαλγία) σε ποσοστό 44% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο το ποσοστό του οποίου κυμάνθηκε στο 30% [ 62 ]. Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη 248 υπερτασικών ασθενών με ΚΥΠ, το 42% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δοξαζοσίνη 8mg και το 34% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δοξαζοσίνη 4mg πέτυχαν κλινική σημαντικά βελτίωση της Qmax σε σχέση με το 17% του εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνές παρενέργειες που σημειώθηκαν ήταν ζάλη, ατονία, κεφαλαλγία, ενώ υπόταση αναφέρθηκε σε ποσοστό μόνον 2,5% [ 63 ]. Σε μια μελέτη 272 ασθενών με φυσιολογική αρτηριακή πίεση και 178 υπερτασικών ασθενών 4 και 6,4mg δοξαζοσίνης για 22 και 27 μήνες αντίστοιχα,

26 μέση αύξηση της Qmax ήταν 1.9ml/sec. Η παρατεταμένη πτώση συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης της τάξης των 8 και 11mmHg αντίστοιχα ήταν κλινικά σημαντική στους υπερτασικούς ασθενείς σε αντίθεση με την πτώση μόνον 2 και 4mmHg στους ασθενείς με φυσιολογικές τιμές αρτηριακής πίεσης. Παρενέργειες όπως ζάλη, κακουχία, κεφαλαλγία και ανικανότητα προκάλεσαν την απόσυρση από τη μελέτη το 15% των ανδρών με φυσιολογική πίεση και το 19% των υπερτασικών ασθενών [ 64 ]. Μια αναδρομική μελέτη τριών τυχαιοποιημένων μελετών που αξιολογούσαν την δράση της δοξαζοσίνης σε 327 συμπτωματικούς ασθενείς, έδειξε ότι προκαλούσε, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στατιστικά σημαντικότερη βελτίωση της Qmax (p=0.002), της σοβαρότητας των συμπτωμάτων (p<0,0001) και της ενόχλησης εξαιτίας των συμπτωμάτων (p<0,0001) [ 65 ]. Στην συγκεκριμένη αλλά και σε άλλες δύο αναδρομικές μελέτες [ 66 ], [ 67 ] στις οποίες έλαβαν μέρος 456 και 965 συμπτωματικοί ασθενείς αντίστοιχα, η δοξαζοσίνη βρέθηκε να γίνεται καλά ανεκτή, όμως συνδεόταν με αυξημένη εμφάνιση παρενεργειών όπως ζάλη, υπόταση και κακουχία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (εικόνα 9). 3.4.1.7.1.1.5. Ταμσουλοσίνη Η ταμσουλοσίνη[ 68 ] είναι ο πρώτος ειδικός για υπότυπο του α1-αδρενεργικού υποδοχέα ανταγωνιστής. Αμέσως μετά την ανακάλυψη ότι ο υποτύπος α1 Α - αδρενεργικός υποδοχέας υπερισχύει στον προστάτη[ 69 ], η χημική συγγένεια της ταμσουλοσίνης αναφέρθηκε 13 έως 38 φορές υψηλότερη για τον α1 Α -υποτύπο σε σχέση με τον α1 Β -υποτύπο[ 70 ], και επιπρόσθετα παρουσιάζει 12 φορές μεγαλύτερη χημική συγγένεια με τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς του προστάτη σε σχέση με αυτούς της αορτής[ 71 ], ενώ άλλοι α-ανταγωνιστές που χρησιμοποιούνται στην καθημέρα κλινική πράξη, δεν ξεχωρίζουν αυτούς τους υποτύπους[ 72 ]. Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ταμσουλοσίνης έχει σήμερα καταδειχθεί από πολυκεντρικές μελέτες στην Ιαπωνία[ 73 ], στην Ευρώπη[ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], και στις ΗΠΑ [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]. Δύο Ευρωπαϊκές μελέτες είχαν τα ίδια κριτήρια εισόδου αποκλεισμού, σχεδιασμό μελέτης και εκτίμηση των δεδομένων, πράγμα που επέτρεψε συνδυασμένη ανάλυση[ 82 ]. Η ταμσουλοσίνη βρέθηκε ότι προσφέρει σημαντική βελτίωση στο σκορ των αποφρακτικών αλλά και των ερεθιστικών συμπτωμάτων, ενώ βελτίωσε και τις ουρομετρικές παραμέτρους. Από τις κοινές παρενέργειες συμπεριλαμβανομένων της ζάλης, της κεφαλαλγίας, της αδυναμίας και της συγκοπής, μόνο διαταραχές της εκσπερμάτωσης αυξήθηκαν σημαντικά στους ασθενείς που λάμβαναν ταμσουλοσίνη. Για την ακρίβεια παρατηρήθηκε αύξηση της εμφάνισης διαταραχών της εκσπερμάτωσης σε ασθενείς που λάμβαναν

ταμσουλοσίνη σε όλες τις μελέτες μέχρι σήμερα. Αυτή η σύνδεση της ταμσουλοσίνης με τις διαταραχές εκσπερμάτισης φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη και δεν παρουσιάζεται σε παρόμοιο βαθμό για κανέναν άλλο λιγότερο ειδικό α-ανταγωνιστή[ 83 ]. Στατιστικά σημαντική βελτίωση σε όλες τις παραμέτρους αποτελεσματικότητας δημοσιεύθηκε επίσης στο τέλος δύο πρόσφατων κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ[ 84 ], [ 85 ] που έλαβαν χώρα στις ΗΠΑ και στις οποίες έλαβαν μέρος 756 και 735 ασθενείς. Η εμφάνιση σημαντικής ορθοστατικής υπότασης στα γκρουπ της ταμσουλοσίνης ήταν συγκρίσιμη με αυτή του γκρουπ με το εικονικό φάρμακο. Επιπρόσθετα στην πρώτη μελέτη, η ταμσουλοσίνη σε δόση 0,4 mg έδειξε ότι είχε ταχεία δράση (4-8 ώρες) μετά την πρώτη δόση[ 86 ]. Η ανάλυση μιας συμπληρωματικής Ευρωπαϊκής μελέτης σε δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ με εικονικό φάρμακο, στις οποίες 355 συμπτωματικοί ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με ταμσουλοσίνη σε δόση 0,4 mg για 60 εβδομάδες, έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια παρέμεινε σε όλη τη διάρκεια της μακρόχρονης παρακολούθησης[ 87 ]. Το παραπάνω γεγονός επιβεβαιώθηκε σε μία μελέτη που έγινε στις ΗΠΑ με εικονικό φάρμακο και κράτησε ένα χρόνο, όπου το ποσοστό αυτών των ασθενών που παρουσίασαν 25% μείωση του συνολικού σκορ συμπτωμάτων, ήταν 59% για το εικονικό φάρμακο, 81% για την ταμσουλοσίνη σε δόση 0,4 mg και 78% για την ταμσουλοσίνη σε δόση 0,8 mg[ 88 ]. Το προφίλ ασφάλειας της ταμσουλοσίνης δεν άλλαξε κατά την διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σε μια μεγάλη έρευνα που έγινε στη Γερμανία με 19.365 ασθενείς, φάνηκε ότι πάνω από το 90% των ασθενών ανέχθηκαν καλά έως πολύ καλά την ταμσουλοσίνη, και αυτός ο αριθμός φάνηκε να μην επηρεάζεται από την ηλικία[ 89 ]. Ασθενείς που υποβάλλονταν προηγουμένως σε φυτοθεραπεία ή σε αγωγή με φιναστερίδη θεώρησαν την ταμσουλοσίνη σαν πιο αποτελεσματική από την προηγούμενη θεραπεία τους. Η μελέτη αυτή επίσης έδειξε πως η ταμσουλοσίνη ήταν καλά ανεκτή από τους ασθενείς που υποβαλλόταν συγχρόνως σε αντιυπερτασική αγωγή[ 90 ]. Η ταμσουλοσίνη φαίνεται να μην προκαλεί σημαντική επιπρόσθετη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς που ελέγχονται με διάφορες αντιυπερτασικές αγωγές, όπως συμβαίνει με διάφορους άλλους α-αδρενεργικούς ανταγωνιστές[ 91 ], [ 92 ] γεγονός που έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένες παρενέργειες από το καρδιαγγειακό σύστημα για την ταμσουλοσίνη. Σήμερα η ταμσουλοσίνη παράγεται σε μορφή που έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής (10 ώρες σε υγιείς εθελοντές και 13 ώρες σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΚΥΠ) και μπορεί να χορηγηθεί μια φορά την ημέρα (εικόνα 10). 27

28 3.4.1.7.1.2. Φιναστερίδη Η φιναστερίδη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της 5α-αναγωγάσης. Μέσω αυτής της δράσης της ελαττώνει τα επίπεδα της διυδροτεστεστερόνης (DHT) τόσο στον ορρό όσο και μέσα στον προστάτη. Υπάρχουν τουλάχιστον δύο ισοένζυμα της 5α-αναγωγάσης (ο τύπος Ι και ο τύπος ΙΙ) γνωστά μέχρι σήμερα και η φιναστερίδη αποτελεί εκλεκτικό αναστολέα του ισοενζύμου τύπου ΙΙ[ 93 ]. Πολλές τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν την κλινική αποτελεσματικότητα της φιναστερίδης[ 94 ] στην μείωση του όγκου του προστάτη και στην βελτίωση του σκορ των συμπτωμάτων καθώς και στις τιμές της ουρομετρίας[ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ], [ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ], [ 111 ]. Δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ έδειξαν κλινική βελτίωση σε ασθενείς που έλαβαν φιναστερίδη 5mg σε σχέση με το εικονικό φάρμακο[ 112 ], [ 113 ]. Συνδυασμένα αποτελέσματα από τις παραπάνω μελέτες έδειξαν 60 70% μείωση των επιπέδων DHT και 25% μείωση του όγκου του προστάτη που συνοδευόταν από 25% μείωση του σκορ συμπτωμάτων και 25% αύξηση της τιμής της μέγιστης ροής των ούρων σε διάρκεια δύο χρόνων[ 114 ]. Παρόλα αυτά μια άλλη μελέτη μονοθεραπείας και συνδυασμού θεραπείας με τεραζοσίνη (1229 ασθενείς) έφθασε στο συμπέρασμα ότι οι αλλαγές στη μέγιστη ροή των ούρων καθώς και στα συμπτώματα δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από το εικονικό φάρμακο[ 115 ], και έδειξε ότι η φιναστερίδη δεν μείωσε σημαντικά το μέγεθος της ενόχλησης από τη νόσο και δε βελτίωσε την ποιότητα ζωής περισσότερο από το εικονικό φάρμακο[ 116 ]. Σε απάντηση αυτών των αλληλοσυγκρουόμενων αποτελεσμάτων διεξήχθη μια συνδυασμένη ανάλυση 6 κλινικών μελετών με σκοπό να καθορίσει αν υπάρχουν βασικά χαρακτηριστικά που προκαθορίζουν την έκβαση της θεραπείας με φιναστερίδη[ 117 ]. Η ανάλυση συμπεριελάμβανε 2601 ασθενείς από 6 μελέτες της Βορείου Αμερικής και της Ευρώπης[ 118 ], [ 119 ], [ 120 ], [ 121 ], [ 122 ], [ 123 ] και η επίδραση της θεραπείας με φιναστερίδη στη συνολική βελτίωση των συμπτωμάτων, της συχνουρίας και της μέγιστης τιμής της ροής των ούρων ήταν σταθερή και στις 6 μελέτες μεταξύ των ασθενών με παρόμοιο όγκο προστάτη[ 124 ]. Και ενώ η βελτίωση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων στην κλίμακα του IPSS κυμαινόταν από 1,8 πόντους στους ασθενείς με όγκο προστάτη < 20κ.ε. μέχρι 2,8 πόντους για ασθενείς με όγκο προστάτη > 60 κ.ε., η βελτίωση της τιμής της μέγιστης ροής των ούρων κυμαινόταν από 0,89ml/s στους ασθενείς με όγκο προστάτη < 20κ.ε. μέχρι 1,84ml/s για ασθενείς με όγκο προστάτη > 60 κ.ε.. Μέσω της ανάλυσης ανακαλύφθηκε ότι η διαφορά στο μέγεθος της βελτίωσης μεταξύ της φιναστερίδης και του εικονικού φαρμάκου γίνεται σημαντική σε ασθενείς με όγκο προστάτη > 40κ.ε., και ότι όγκος του προστάτη ήταν ο βασικός προγνωστικός παράγοντας για το αποτέλεσμα της θεραπείας με φιναστερίδη τουλάχιστον για το 80% των διαφορών που σημειώθηκαν στα αποτελέσματα της θεραπείας. Επιπρόσθετα ασθενείς με όγκο προστάτη > 40κ.ε. έδειξαν μεγαλύτερη βελτίωση όσον αφορούσε στον όγκο του προστάτη και στη ροή των ούρων σε πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη 200 συμπτωματικών ασθενών[ 125 ]. Στη μεγάλη έρευνα που βρέθηκε μικρή επίδραση της φιναστερίδης στην ποιότητα ζωής και στο σκορ συμπτωμάτων και αναφέρθηκε παραπάνω ο μέσος όγκος του προστάτη ήταν μόνο 36κ.ε.[ 126 ], οπότε αυτοί οι ασθενείς δεν αντιπροσωπεύουν