Μοριακοί στόχοι φαρμάκων

Μοριακοί στόχοι φαρμάκων

Mηχανισμός δράσης ενός φαρμάκου Σε μοριακό επίπεδο υποδοχείς, ένζυμα, κανάλια, μόρια-φορείς, νουκλεϊνικά οξέα Σε κυτταρικό επίπεδο μεταγωγή Σε επίπεδο ιστών συστολή, έκκριση, μεταβολική δραστηριότητα Σε επίπεδο συστημάτων επίδραση στη λειτουργία συστημάτων

Δράση φαρμάκων σε μοριακό επίπεδο Υποδοχείς Δίαυλοι ιόντων Ένζυμα Μόρια-φορείς Νουκλεϊνικά οξέα

Η έννοια του υποδοχέα οφείλεται στους John Newport Langley (1852-1925) και Paul Ehrlich (1854-1915) ανταγωνιστική δράση πιλοκαρπίνη/ατροπίνη σε λείο μυ εντέρου νικοτίνη/κουράριο στη νευρομυϊκή σύναψη «υποδεκτική» (receptive) ουσία πολλές οργανικές χρωστικές βάφουν συγκεκριμένα κυτταρικά συστατικά πλευρικές αλυσίδες ή υποδοχείς (lateral chains, receptors) αντιστρεπτή σύνδεση αλκαλοειδώνυποδοχέων

H αναγνώριση του φαρμάκου από ένα υποδοχέα εκλύει μια βιολογική απάντηση Κριτήρια υποδοχέα στερεοεξειδίκευση αναστρεψιμότητα κορεσμός εξειδικευμένη κατανομή

Υποδοχείς ως στόχοι φαρμάκων-μηχανισμοί μεταβίβασης σήματος Α. Ligand gated ion channel receptors B. G-protein coupled receptors (GPCR) Γ. Εnzyme-linked receptors Δ. Intracellular receptors

Α. Υποδοχείς-κανάλια ιόντων (Ligand gated ion channel receptors) υπεροικογένεια των υποδοχέων με θηλιές κυστείνης (cys-loop) αποτελούνται από 5 πρωτεϊνικές υπομονάδες (α2βγδ) π.χ νικοτινικός υποδοχέας, GABA A, GABA C, γλυκίνης, 5-HT3 υπεροικογένεια των ιονοτροπικών υποδοχέων του γλουταμικού αποτελούνται από 4 πρωτεϊνικές υπομονάδες π.χ υποδοχείς NMDA, AMPA, καϊνικού

Νευροδιαβιβαστές

Τύποι χολινεργικών υποδοχέων

Νικοτινικός υποδοχέας της ακετυλοχολίνης

ιονοτροπικοί υποδοχείς με την σύνδεση του προσδέματος ενεργοπείται κατευθείαν το κανάλι (δεν χρειάζεται δεύτερος αγγελιοφόρος) Νικοτινικoί υποδοχείς απαντούν σε εγκέφαλο και νευρομυϊκές συνάψεις. ΟΜΩΣ η νικοτίνη έχει ισχυρή δράση μόνο σε εγκέφαλο λόγω της ασθενέστερης αλληλεπίδρασης της με τον υποδοχέα στους μύες (Νature, 2009) Φάρμακα - τοξίνες που δρουν άμεσα σε νικοτινικούς υποδοχείς Κουράριο : δηλητήριο Ινδιάνων του Αμαζονίου Βουγαροτοξίνη (bungarotoxin): είδος δηλητηρίου φιδιού Καταλαμβάνουν την θέση σύνδεσης της ακετυλοχολίνης χωρίς να ανοίγει το κανάλι η ακετυλοχολίνη που ελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή δεν μπορεί να ενωθεί με τους υποδοχείς της οι μύες δεν μπορούν να συσπασθούν (παράλυση σε μύες διαφράγματος) θάνατος

Υποδοχέας GABA Α Βαρβιτουρικά νευροστεροειδή GABA βενζοδιαζεπίνες GABA A πικροτοξίνη PKA (πρωτεϊνική κινάση Α)

Yποδοχέας NMDA

Ο υποδοχέας NMDA ελέγχεται από την δέσμευση προσδέτη, αλλά και από τις αλλαγές δυναμικού του κυττάρου 2 υποδοχείς γλουταμικού AMPA : ιόντα Na +, Κ + NMDA : ιόντα Na +, Ca 2+

Υποδοχείς-κανάλια ιόντων Υποδοχείς-κανάλια ιόντων Νa +, Ca 2+ νικοτινικός υποδοχέας 5-HT3 υποδοχέας σεροτονίνης υποδοχείς του γλουταμικού Διεγερτικοί είσοδος κατιόντων εκπόλωση μεμβράνης Υποδοχείς-κανάλια ιόντων Cl - υποδοχέας GABA Α υποδοχέας γλυκίνης Ανασταλτικοί είσοδος ανιόντων υπερπόλωση μεμβράνης

Αλλοστερικές (μη συναγωνιστικές) θέσεις σύνδεσης πρόσδεμα πρόσδεμα υποδοχέας υποδοχέας υποδοχέας Νικοτινικός υποδοχέας-θέσεις σύνδεσης

B. Υποδοχείς που συνδέονται με G-πρωτείνες (Gprotein coupled receptors, GPCRs) 1% του γονιδιώματος σε θηλαστικά νευροδιαβιβαστές, ορμόνες, λιπίδια, νουκλεοτίδια, χημικά μόρια, φωτόνια Αδρενεργικοί (α 1, α 2Α, α 2Β, β 1, β 2, β 3 ) Ντοπαμινεργικοί (D 1, D 2, D 3 ) Μουσκαρινικοί (m1-m5) Σεροτονεργικοί (5-HT 1, 5-HT 2, 5-HT 4 5-HT 7 ) 7ΤΜ (Τransmembrane)

Υποδοχείς που συνδέονται με G-πρωτείνες μοντέλο GPCR θήκη σύνδεσης (binding pocket) στον β3 αδρενεργικό υποδοχέα πρόσδεμα (ισοπρεναλίνη) Asp 113 σε β2 Asp 117 σε β3 Η τρίτη ενδοκυτταρική θηλιά περιέχει τη θέση σύνδεσης του υποδοχέα με την πρωτείνη G

Ο GPCR μέσω του τελεστή συνθέτει δεύτερους αγγελιοφόρους τελεστής (effector) αδενυλική κυκλάση δεύτερος αγγελιοφόρος camp ΡΚΑ (πρωτεϊνική κινάση Α)

Ο GPCR μέσω του τελεστή συνθέτει δεύτερους αγγελιοφόρους τελεστής (effector) φωσφολιπάση C δεύτεροι αγγελιοφόροι IP3 DAG ενδοκυτταρικές αποκρίσεις

GPCR μπορεί να ενεργοποιήσει κανάλι ιόντων

Απενεργοποίηση του υποδοχέα απομάκρυνση προσδέτη φωσφορυλίωση του υποδοχέα π.χ. PKA κινάση (negative feed-back)

Φάρμακα που δρουν άμεσα σε μουσκαρινικούς υποδοχείς Ατροπίνη (Atropa belladonna) Σκοπολαμίνη (κύρια χρήση σε ναυτία) Συναγωνιστικοί ανταγωνιστές συναγωνίζονται τη σύνδεση της ακετυλοχολίνης σε μουσκαρινικούς υποδοχείς αναστέλουν το παρασυμπαθητικό (δράση ως συμπαθητικομιμητικά φάρμακα)

Γ. Υποδοχείς με δράση κινάση τυροσίνης 2 κατηγορίες: μονομερείς και πολυμερείς υποδοχείς αυξητικών παραγόντων υποδοχέας ινσουλίνης

Μηχανισμός μεταγωγής για υποδοχείς με ενζυμική δράση

Δ. Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς Υποδοχείς στεροειδών π.χ. γλυκοκορτικοειδή Υποδοχείς πρόδρομων στεροειδών π.χ. βιταμίνη D3 Υποδοχείς μη στεροειδών π.χ. θυροειδής ορμόνη Υποδοχείς ορφανοί ακόμη δεν έχει βρεθεί προσδέτης

Hsp70 Hsp70 HBD: Hormone Binding Domain NTD: Nuclear Translocation Domain HRE: Hormone Response Element

Δράση φαρμάκου με σύνδεση σε υποδοχείς Υποδοχείς-κανάλια ιόντων που ενεργοποιούνται από πρόσδεμα (ligand gated ion channel receptors) Υποδοχείς που συνδέονται με G πρωτείνες (G-protein coupled receptors, GPCRs ) Υποδοχείς με δράση κινάσης (enzyme-linked receptors) Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς (intracellular receptors)

Ολοκλήρωση μοριακών μηχανισμών σύνδεσης σε υποδοχείς

Δράση φαρμάκων σε μοριακό επίπεδο Υποδοχείς Δίαυλοι/κανάλια ιόντων Ένζυμα Μόρια-φορείς Νουκλεϊνικά οξέα

Τασεο-εξαρτώμενα κανάλια ιόντων (voltage gated ion channels) κανάλια ιόντων Na + κανάλια ιόντων Ca 2+ κανάλια ιόντων K + δομή τυπικού τασεο-εξαρτώμενου καναλιού

Δομή τασεο-εξαρτώμενων καναλιών ιόντων κανάλια ιόντων Νa +, Ca 2+ μονομερή κανάλια ιόντων Κ + τετραμερή

Τασεο-εξαρτώμενο κανάλι Να+ δυο αισθητήρες δυναμικού (πύλες) που ανοίγουν και κλείνουν ανάλογα με το δυναμικό της μεμβράνης - ταχεία πύλη ανοίγει και κλείνει γρήγορα (msec) - βραδεία πύλη ανοίγει και κλείνει αργά (δεκάδες msec) ταχεία πύλη βραδεία πύλη

Φάρμακα που δρουν σε κανάλια Na + Ι. Εξωκυτταρική σύνδεση ΤΤΧ τετροδοτοξίνη ψάρι στην Ιαπωνία 10 nm: νευρικό, σκελετ. μύες 1000 nm: καρδιά SΤΧ σαξιτοξίνη

Φάρμακα που δρουν σε κανάλια Na + ΙΙ. Ενδοκυτταρική σύνδεση λιδοκαϊνη εκλεκτικότητα για κανάλια Na + νευρικού Αντιαρρυθμικά εκλεκτικότητα για κανάλια Na + καρδιάς

Τασεο-εξαρτώμενα κανάλια Ca 2+ 4 τύποι (L, N, P, T). Τύπος L (large): επικρατέστερος στην καρδιά και λείους μύες Φάρμακα - αναστολείς καναλιών Ca 2+ DHP: διϋδροπυριδίνες (π.χ. νιφεδιπίνη) εκλεκτική χάλαση των λείων μυών των αγγείων PAA: φαιναιθυλαλκυλαμίνες (π.χ. βεραπαμίλη) εκλεκτικότητα σε καρδιά αντιαρρυθμικά

Τασεο-εξαρτώμενα κανάλια K + στην καρδιά κανάλια παροδικού εξερχόμενου ρεύματος Κ + (transient outward K + channels, Ito) αναστολή από 4-αμινο-πυριδίνη κανάλια καθυστερημένου διορθωτικού ρεύματος Κ + (delayed rectifier K + channels, Ikr) αναστολή από τετρα-αιθυλ-αμμώνιο κανάλια διορθωτικού ρεύματος εισόδου Κ + (inward rectifier K + channels, Iki) αναστολή από βάριο I to Ikr I Ca I Na I ki

Δράση φαρμάκων σε μοριακό επίπεδο Υποδοχείς Δίαυλοι/κανάλια ιόντων Ένζυμα Μόρια-μεταφορείς συμμεταφορείς-αντιμεταφορείς Νουκλεϊνικά οξέα

Δ. Φάρμακα που στοχεύουν σε μεταφορείς Ι. Na + /K + ATPαση ΙΙ. Μεταφορείς νευροδιαβιβαστών

Ι. Na + /K + ATPαση ουαμπαίνη διζιταλίνη Νa + Ca 2+ καρδιακή συστολή

ΙΙ. Μεταφορείς νευροδιαβιβαστών

Μοριακή δομή μεταφορέων νευροδιαβιβαστών μεταφορέας πλασματικής μεμβράνης αντικαταθλιπτικά SSRIs (Prozac), TCA ψυχοδιεγερτικά κοκαΐνη, αμφεταμίνη αντιεπιληπτικά (GABA) Gabatril μεταφορέας συναπτικών κυστιδίων

Δράση φαρμάκων σε μοριακό επίπεδο Υποδοχείς Kανάλια ιόντων Ένζυμα Μόρια-φορείς Νουκλεϊνικά οξέα

Γ. Φάρμακα που στοχεύουν σε ένζυμα Ι. Ακετυλο-χολινεστεράση ΙΙ. Μονοαμινοξειδάσες ΙΙΙ. ΜΑP κινάσες ΙV. Τοποϊσομεράσες (Ι και ΙΙ)

Ι. Φάρμακα που δρουν σε ακετυλο-χολινεστεράση Η ακετυλοχολίνη διασπάται (υδρόλυση) σε οξικό οξύ και χολίνη υδρολύει 14.000 μόρια ακετυλοχολίνης/sec

Ι. Φάρμακα που δρουν σε ακετυλο-χολινεστεράση Aντιστρεπτοί αναστολείς φυσοστιγμίνη προέρχεται από το φυτό Physostigma venenosum στην Calabar Νιγηρίας απομονώθηκε πρώτη φορά από τον Clermont

Ι. Φάρμακα που δρουν σε ακετυλο-χολινεστεράση Mη αντιστρεπτοί αναστολείς οργανοφωσφορικές ενώσεις - παραθείο για μύγες - «αέρια νεύρων» (σαρίνη, DPF) (Ναζί, Τόκιο) παραθείο σαρίνη DPF Τοξικά φάρμακα μη αντιστρεπτή αναστολή του ενζύμου συσσώρευση ακετυλοχολίνης απευαισθητοποίηση υποδοχέα

ΙΙ. Φάρμακα που δρουν σε μονοαμινοξειδάσες Μονοαμινοξειδάσες (ΜΑΟ) καταβολίζουν τις μονοαμίνες (νοραδρεναλίνη, ντοπαμίνη, 5-υδροξυ-τρυπταμίνη) Αναστολείς των Μονοαμινοξειδάσων (ΙΜΑΟ, Inhibitors of Monoaminoxidases) Μη αντιστρεπτή σύνδεση σε ΜΑΟ αύξηση συγκέντρωσης μονοαμινών ΜΑΟ-Α (σεροτονίνη και νοραδρεναλίνη) ΙΜΑΟ : παργυλίνη (αντικαταθλιπτικό) ΜΑΟ-Β (ντοπαμίνη) ΙΜΑΟ : σελεγιλίνη (Parkinson, Alzheimer) Αντίδραση τυραμίνης

ΙΙΙ. Φάρμακα που δρουν σε ΜΑP κινάσες Mitogen-Activated Protein Kinases (ΜΑΡΚ)

ΙΙΙ. Φάρμακα που δρουν σε ΜΑP κινάσες Αναστολείς της p38 (αντιφλεγμονώδη δράση) p38 ενεργοποιείται από στρες, θερμικό σοκ, ρυθμίζει παραγωγή IL-1, TNF-a 15 φαρμακευτικές εταιρείες 48 πατέντες αναστολέων p38 Φυσικοί και τεχνητοί ανταγωνιστές των ΜΕΚ - in vitro αναστέλλουν την κυτταρική αύξηση - Φάσεις Ι/II της κλινικής έρευνας

ΙV. Φάρμακα που δρουν σε τοποϊσομεράσες καμποθεκίνη (κινέζικο δένδρο Camptotheca accuminata) ετοποσίδη (Mandragora officinarum)

Δράση φαρμάκων σε μοριακό επίπεδο Υποδοχείς Δίαυλοι ιόντων Ένζυμα Μόρια-φορείς Νουκλεϊνικά οξέα

Ε. Φάρμακα που στοχεύουν σε νουκλεϊνικά οξέα 1. Aντινεοπλασματικά αντιβιοτικά: καταστρέφουν το DΝΑ με οξειδωτικό μηχανισμό π.χ. μπλεομυκίνη, ανθρακυκλίνες, δακτινομυκίνη 2. Αλκυλιούντες παράγοντες: καταστρέφουν το DΝΑ μέσω αλκυλίωσης π.χ. νιτροζουρίες, αζωτούχες μουστάρδες, ενώσεις πλατινίου 3. Αντιμεταβολίτες: συναγωνίζονται με τα φυσιολογικά νουκλεοτίδια στη σύνθεση DNA ή RNA π.χ. ανάλογα πουρινών και πυριμιδινών

1.Aντινεοπλασματικά αντιβιοτικά Μηχανισμός δράσης μπλεομυκίνης Μηχανισμός δράσης ανθρακυκλίνης (δοξορουβικίνη) Δακτινομυκίνη δακτύλιος φαινοξαζόνης ενσωμάτωση μεταξύ G-C

2. Αλκυλιούντες παράγοντες Η αλκυλίωση δεν είναι ειδική για τον κυτταρικό κύκλο

3. Αντιμεταβολίτες Ανάλογα πυριμιδινών Ανάλογα πουρινών (6-TG)