Νόσος Still των ενηλίκων

Aνασκόπηση EΛΛΗΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2010,21(3):167-177 Νόσος Still των ενηλίκων Ν. ΓΑΛΑΝΟΠΟΥΛΟΣ 1 Κ. ΠΑΠΑΘΕΟΔΩΡΟΥ 2 Ε. ΜΑΛΤΕΖΟΣ 2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η νόσος Still των ενηλίκων αποτελεί συστηματικό φλεγμονώδες νόσημα που προσβάλλει εφήβους και ενήλικες και εκδηλώνεται με επεισόδια υψηλού πυρετού, σε συνδυασμό με χαρακτηριστικό εξάνθημα, αρθραλγίες ή αρθρίτιδα, γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια και ηπατοσπληνομεγαλία. Εργαστηριακώς, χαρακτηρίζεται συνήθως από έντονη λευκοκυττάρωση καθώς και αύξηση των δεικτών φλεγμονής (ΤΚΕ, CRP), των συγκεντρώσεων των ηπατικών ενζύμων και από ιδιαίτερα υψηλές συγκεντρώσεις της φερριτίνης του ορού. Η αιτιοπαθογένεια της νόσου δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως, αν και έχουν ενοχοποιηθεί γενετικοί, λοιμώδεις και ανοσολογικοί παράγοντες. Θεραπευτικά, αντιμετωπίζεται ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου, με χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων ή κορτικοστεροειδών, σε συνδυασμό με τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (κυρίως μεθοτρεξάτη). Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιούνται συχνά και μάλιστα σε αρχικά στάδια της νόσου οι βιολογικές θεραπείες, όπως Anakinra (ανασυνδυασμένος ανθρώπινος ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1), μονοκλωνικά αντισώματα κατά του TNFa (Infliximab, Etanercept και Adalimumab), Rituximab (χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της πρωτεΐνης CD20 που εκφράζεται στην επιφάνεια των Β λεμφοκυττάρων) και Tocilizumab (χιμαιρικό αντίσωμα κατά του υποδοχέα της IL-6), με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Ελληνική Ρευματολογία 2008, 21(3):167-177 1 Εξωτερικό Ρευματολογικό Ιατρείο, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης 2 Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Λέξεις ευρετηρίου: Νόσος Still των ενηλίκων, φερριτίνη, Μεθοτρεξάτη, Λεφλουνομίδη, Κυκλοσπορίνη, Anakinra, Infliximab, Etanercept Adalimumab, Rituximab, Tocilizumab. ΕΙΣΑΓΩΓΗ H νόσος Still των ενηλίκων αποτελεί αγνώστου αιτιολογίας φλεγ- 167

Νόσος Still των ενηλίκων ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Διαγνωστικά κριτήρια των Cush και συν. 1987 3 1. Πυρετός 39 o C 2. Αρθραλγίες ή αρθρίτιδα 3. Τίτλος ρευματοειδής παράγοντα <1:80 4. Τίτλος αντιπυρηνικών αντισωμάτων <1:100 Ο ασθενής πρέπει να παρουσιάζει όλα τα ανωτέρω και επιπλέον δύο τουλάχιστον από τα παρακάτω: Λευκοκυττάρωση 15000/mm 3 Εξάνθημα χαρακτηριστικό της νόσου Still Πλευρίτιδα ή περικαρδίτιδα Ηπατομεγαλία ή σπληνομεγαλία ή γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια μονώδες νόσημα που προσβάλλει εφήβους και ενήλικες και εκδηλώνεται κυρίως με επεισόδια υ- ψηλού πυρετού σε συνδυασμό με χαρακτηριστικό εξάνθημα, αρθραλγίες ή αρθρίτιδα, γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια και ηπατοσπληνομεγαλία. Εργαστηριακώς, χαρακτηρίζεται συνήθως από έντονη λευκοκυττάρωση καθώς και αύξηση των δεικτών φλεγμονής, της φερριτίνης ορού και των συγκεντρώσεων των ηπατικών ενζύμων 1,2. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ Για τη διάγνωση της νόσου χρησιμοποιούνται τα διαγνωστικά κριτήρια των Cush και συν. (1987) και τα προκαταρτικά κριτήρια ταξινόμησης των Yamagushi και συν. (1992), που περιγράφονται στους Πίνακες 1 και 2, αντίστοιχα 3,4. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η επίπτωση της νόσου υπολογίζεται ότι είναι 0,16-1,6 περιπτώσεις/100.000 πληθυσμού/έτος 5-9. Προσβάλλει κυρίως άτομα ηλικίας 15-25 ετών, καθώς και 36-46 ετών (δικόρυφη κατανομή). Σπανίως, έχουν αναφερθεί επίσης περιστατικά της νόσου Still των ενηλίκων σε άτομα <15 ετών ή >46 ετών 10-11. Αν και έχει αναφερθεί από ορισμένους συχνότερη προσβολή του θήλεος φύλου, φαίνεται ότι δεν υ- πάρχει σημαντική διαφορά ως προς τη συχνότητα προσβολής μεταξύ των δύο φύλων 7,9. ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Η αιτιοπαθογένεια της νόσου δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως, αλλά έχει συσχετισθεί με διάφορους γενετικούς παράγοντες, με λοιμογόνους παράγοντες, με μηχανισμούς της ανοσολογικής απόκρισης και με άλλους παράγοντες. 1. Γενετικοί παράγοντες Η νόσος Still των ενηλίκων έχει συσχετισθεί με τα ακόλουθα αντιγόνα του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, όπως HLA-B17, -B35 και -DR2 12, HLA-DRB1*12, -DRB1*15 και -DRB1*04 13, HLA DR2 και HLA DR5, (σε χρόνια αρθροπάθεια) ή HLA-DQ1 14. Έχει περιγραφεί επίσης συσχέτιση με πολυμορφισμούς γονιδίων που κωδικοποιούν την παραγωγή της IL-1 και IL-18 9,15 ). Οι Chen και συν. διαπίστωσαν ότι ο συνδυασμός ενός πολυμορφισμού (C/Α, στη θέση 607) στον εκκινητή (promoter) του γονιδίου της IL-18 με χαμηλά επίπεδα IL-18 μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου 16. 2. Λοιμώδεις παράγοντες Έχει διαπιστωθεί συσχέτιση της νόσου με ιογενείς λοιμώξεις από ερυθρά, HHV6, EBV, CMV, ηπατίτιδα Β ή C, παρβοΐό Β19 και HIV 17-22, και βακτηριακές λοιμώξεις από μυκόπλασμα πνευμονίας, χλαμύδια και Yersinia enterocolitica 23-24. 3. Μηχανισμοί της ανοσολογικής απόκρισης Έχει περιγραφεί η ανίχνευση στην κυκλοφορία των ασθενών υψηλών τίτλων ανοσοσυμπλεγμάτων καθώς και προφλεγμονωδών κυτταροκινών όπως IL-1, IL-6, IL-18, TNFα και διαλυτών υποδοχέων της IL-2 25-28. Παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ενεργότητας της νόσου και των υψηλών επιπέδων IL-18 και των διαλυτών υποδοχέων της IL-2, καθώς και αυξημένη έκφραση της IL-18 σε λεμφαδένες των ασθενών 26, 29. Έχει διαπιστωθεί επίσης συσχέτιση της αυξημένης έκφρασης του μορίου προσκόλλησης-1 (ICAM-1) με την ενεργότητα της νόσου, καθώς και με τις υψηλές συγκεντρώσεις της φερριτίνης ορού και των ηπατικών ενζύμων 30. 168

Ν. ΓΑΛΑΝΟΠΟΥΛΟΣ, Κ. ΠΑΠΑΘΕΟΔΩΡΟΥ, Ε. ΜΑΛΤΕΖΟΣ 4. Άλλοι παράγοντες Ορμόνες του φύλου: Σε ορισμένους ασθενείς διαπιστώθηκε πρώτη εμφάνιση της νόσου κατά τη διάρκεια της κύησης ή έξαρση μετά τον τοκετό 31. Φαίνεται πάντως ότι η νόσος δεν επηρεάζει σημαντικά την κύηση ή το κύημα, με εξαίρεση την αυξημένη πιθανότητα προώρου τοκετού ή την ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου 32-33. Στρες: Έχει διαπιστωθεί φυσική και ψυχική φόρτιση κατά το έτος πριν από την εκδήλωση της νόσου 33. 5. Κλινική εικόνα Στις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου περιλαμβάνονται: Πυρετός: Παρατηρούνται ένα ή δύο κύματα υψηλού πυρετού ημερησίως (συνήθως αργά το απόγευμα και νωρίς το βράδυ). Η θερμοκρασία ανέρχεται ταχέως και μέσα σε λίγες ώρες υπερβαίνει συνήθως τους 39 C, ενώ στη συνέχεια υποχωρεί σε φυσιολογικά επίπεδα. Συνήθως συνυπάρχουν κακουχία, ένα χαρακτηριστικό για τη νόσο εξάνθημα και αρθραλγίες ή αρθρίτιδα 1,2,3,34. Σε άτομα μεγάλης ηλικίας ενδέχεται ο πυρετός να μην είναι υψηλός, ενώ σε ποσοστό 20% περίπου των ατόμων δεν υποχωρεί πλήρως 5,35. Της εμφάνισης του πυρετού ή της υποτροπής πιθανόν να προηγηθεί φαρυγγαλγία και οδυνοφαγία, οφειλόμενη μάλλον σε χονδρίτιδα του κρικοθυρεοειδούς χόνδρου 36. Εξάνθημα: Πρόκειται για κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες και παροδικό εξάνθημα, σε άμεση χρονική συσχέτιση με τον πυρετό. Μπορεί να συνοδεύεται από ήπιο κνησμό ή αίσθημα καύσου. Εντοπίζεται συνήθως στον κορμό και στα εγγύς τμήματα των άκρων και λιγότερο συχνά στις παλάμες και στα πέλματα ή/και στο πρόσωπο 37. Το εξάνθημα μπορεί να προκληθεί επίσης μετά από τριβή του δέρματος (φαινόμενο Kobner) ή να συνοδεύεται από την εμφάνιση κνιδωτικών βλαβών, φλυκταινών και δερμογραφισμού 38. Σε βιοψίες δέρματος παρατηρείται ήπια περιαγγειακή φλεγμονώδης διήθηση στα ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Προκαταρτικά κριτήρια κατηγοριοποίησης των Yamagushi και συν.1992 4 Μείζονα κριτήρια: - Πυρετός για διάστημα μεγαλύτερο της μίας εβδομάδας - Αρθραλγίες ή αρθρίτιδα για 2 εβδομάδες - Μη κνησμώδες κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα στη διάρκεια των εμπυρέτων επεισοδίων που θυμίζει το χρώμα του κρέατος του σολωμού και εντοπίζεται κύρια στον κορμό ή τα άκρα. - Λευκοκυττάρωση ( 15.000/mm 3 ) με 80% πολυμορφοπύρηνα Ελάσσονα κριτήρια: - Φαρυγγαλγία - Λεμφαδενοπάθεια - Ηπατομεγαλία ή σπληνομεγαλία - Επηρεασμένες ηπατικές δοκιμασίες, ιδιαίτερα αύξηση της συγκέντρωσης της ασπαρτικής και αλανινικής αμινοτρασφεράσης καθώς και της γαλακτικής δεϋδρογενάσης ανώτερα στρώματα του χορίου και εναπόθεση του κλάσματος C3 του συμπληρώματος στα τοιχώματα των αγγείων 39. Αρθραλγίες ή αρθρίτιδα: Αφορούν συχνότερα τα γόνατα, τους ώμους, τους αγκώνες, και τις ποδοκνημικές αρθρώσεις, ενώ σπανιότερα προσβάλλονται τα ισχία, οι καρποί, οι μικρές αρθρώσεις των άκρων χεριών και ποδιών (ακόμη και των άπω μεσοφαλαγγικών των άκρων χεριών), οι αρθρώσεις της αυχενικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (ΑΜΣΣ) και σπανιότατα οι κροταφογναθικές και οι ιερολαγόνιες αρθρώσεις 40. Στην πλειονότητα των ασθενών η προσβολή των αρθρώσεων δεν είναι καταστροφική, αλλά στο των περιπτώσεων ανευρίσκεται αγκύλωση των καρπών και βαριά βλάβη των ισχίων ή των γονάτων καθώς και αγκύλωση της ΑΜΣΣ από προσβολή των αποφυσιακών της αρθρώσεων 10. Σε ορισμένες περιπτώσεις η αρθρική προσβολή προηγείται της εμφάνισης 169

Νόσος Still των ενηλίκων του πυρετού. Από την εξέταση του αρθρικού υγρού διαπιστώνεται ήπια αύξηση των λευκοκυττάρων με επικράτηση των ουδετεροφίλων πολυμορφοπυρήνων. Η βιοψία του αρθρικού υμένα αποκαλύπτει συνήθως ήπια αύξηση του αριθμού των κυττάρων του καλυπτηρίου υμένα σε συνδυασμό με διηθήσεις από μονοπύρηνα λευκοκύτταρα 35,41,42. Μυαλγίες: Είναι συνήθως έντονες και γενικευμένες και ενδέχεται να συνοδεύονται από αύξηση των μυϊκών ενζύμων 10,35. Σε βιοψίες μυών αναφέρθηκε η παρουσία ήπιων πυρηνικών διηθήσεων χωρίς προσβολή της δομής των μυϊκών ινών 1. Λεμφαδενοπάθεια: Παρατηρείται γενικευμένη λεμφαδενική διόγκωση με ιδιαίτερα συχνή και ελαφρώς επώδυνη τραχηλική λεμφαδενίτιδα 3. Ιστολογικώς, διαπιστώνεται μη διαγνωστική υ- περπλασία ή άτυπη παραφλοιώδης υπερπλασία, ανοσοβλαστική ή ιστιοκυτταρική αντίδραση σε συνδυασμό με υπερπλασία των βλαστικών κέντρων. Η διαφορική διάγνωση των ευρημάτων αυτών από το κακόηθες λέμφωμα μπορεί να γίνει με τη βοήθεια της ανοσοϊστοχημικής μελέτης λόγω της παρουσίας καλοήθους πολυκλωνικής υπερπλασίας των Β λεμφοκυττάρων 43-45. Ηπατομεγαλία: Συνήθως συνοδεύεται από τρανσαμινασαιμία, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και της γαλακτικής δεϋδρογενάσης. Επίσης μπορεί να συνυπάρχει και σπληνομεγαλία. Έχει αναφερθεί κεραυνοβόλος ηπατίτιδα και ανάγκη μεταμόσχευσης ήπατος, συχνότερα μετά από χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) 35,46,47. Ιστολογικώς, διαπιστώνονται διηθήσεις από μονοπύρηνα λευκοκύτταρα στους φλεβώδεις κόλπους και στα πυλαία διαστήματα με ήπια υπερπλασία των κυττάρων Kuppfer και σπανιότερα εκφύλιση και νέκρωση των ηπατοκυττάρων 5,7. Σε μια μελέτη 77 ασθενών διαπιστώθηκε ηπατομεγαλία στο 11,7%, αύξηση των τρανσαμινασών στο 62,3% (ήπια στο 23,4%, μέτρια στο 23,4% και σημαντική στο 15,6%), της αλκαλικής φωσφατάσης στο 32,9%, της γαλακτικής αφυδρογονάσης στο 69% και της γ-γλουταμινικής τρασφεράσης στο 48,1%. Ένας ασθενής απεβίωσε, ενώ οι υπόλοιποι είχαν καλή πρόγνωση 48. Η ηπατική προσβολή πρέπει να διαφοροποιείται από το σύνδρομο ενεργοποιημένων μακροφάγων και από το αντιδραστικό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Το σύνδρομο ενεργοποιημένων μακροφάγων εκδηλώνεται με υψηλό πυρετό, ηπατοσπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, πανκυτταροπενία, αύξηση των συγκεντρώσεων των ηπατικών ενζύμων, προσβολή του ΚΝΣ, των πνευμόνων ή των νεφρών και διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη 49. Στην παρακέντηση μυελού των οστών αποκαλύπτεται η παρουσία των αιμοφαγοκυττάρων τα οποία ανευρίσκονται επίσης σε βιοψία ήπατος, σπληνός ή λεμφαδένων 50. Το αντιδραστικό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο εκδηλώνεται με υψηλό πυρετό, ηπατοσπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, πανκυτταροπενία, αύξηση των συγκεντρώσεων των ηπατικών ενζύμων, της φερριτίνης ορού και των τριγλυκεριδίων 51. Μυοκαρδίτιδα ή περικαρδίτιδα: Η περικαρδίτιδα μπορεί να είναι σοβαρή και να οδηγήσει σε επιπωματισμό ή σε πάχυνση του περικαρδίου. Η μυοκαρδίτιδα εκδηλώνεται με διαταραχή του καρδιακού ρυθμού και καρδιακή ανεπάρκεια 52,53. Συχνά αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της νόσου, ή ενδέχεται να πρόκειται για υποτροπή 54. Προσβολή των πνευμόνων: Έχουν περιγραφεί πλευρίτιδα, ήπια ή βαριά διάμεση πνευμονοπάθεια με πλευριτικό πόνο, βήχα και δύσπνοια καθώς και εμφάνιση του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας 16-18. Αναφέρθηκαν επίσης κυψελιδική αιμορραγία, αμφοτερόπλευρη ατελεκτασία των κατωτέρων πνευμονικών λοβών και πνευμονική υπέρταση 55-57. Αιματολογικές διαταραχές και διαταραχές πήξης: Έχουν περιγραφεί μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, 170

Ν. ΓΑΛΑΝΟΠΟΥΛΟΣ, Κ. ΠΑΠΑΘΕΟΔΩΡΟΥ, Ε. ΜΑΛΤΕΖΟΣ ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο και απλασία της ερυθράς σειράς 22,23,58. Σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρήθηκαν επίσης διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη και θρόμβωση της πυλαίας φλέβας 59,60. Προσβολή νευρικού συστήματος: Έχουν α- νακοινωθεί περιπτώσεις άσηπτης μηνιγγίτιδας, παροδικής πάρεσης κρανιακών νεύρων και περιφερικής νευροπάθειας 1. Προσβολή των νεφρών: Έχει αναφερθεί διάμεση νεφρίτιδα και σπειραματονεφρίτιδα 1. 6. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Υπάρχει αναιμία χρονίας νόσου, θρομβοκυττάρωση και η χαρακτηριστική λευκοκυττάρωση ( 15.000/mm 3 ), αν και έχει αναφερθεί και λευκοπενία 1,2. Στο σύνδρομο ενεργοποιημένων μακροφάγων καθώς και στο αντιδραστικό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο ανευρίσκεται συνήθως πανκυτταροπενία 61. Στο βιοχημικό έλεγχο παρατηρούνται: α. Αύξηση της συγκέντρωσης της ασπαρτικής και αλανινικής αμινοτρασφεράσης καθώς και της γαλακτικής δεϋδρογενάσης στα περίπου των ασθενών 35. β. Μείωση των επιπέδων των σφαιρινών 1. γ. Μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης της φερριτίνης ορού ( 3.000-10.000 ng/ml (φυσιολογικές τιμές 40-200ng/mL), η οποία έχει συσχετισθεί με την ενεργότητα της νόσου 5. Η αύξηση αυτή μπορεί να αποδοθεί στην έντονη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως IL-1, IL-6, IL-18 και TNFa. Συνοδεύεται από μείωση της συγκέντρωσης της γλυκοζυλιωμένης φερριτίνης ορού, που αποτελεί το 20%-50% της ολικής φερριτίνης ορού 62. Η φυσιολογική συγκέντρωση της φερριτίνης του ορού δεν αποκλείει τη διάγνωση της νόσου 63. Ο συνδυασμός αυξημένης φερριτίνης ορού άνω του πενταπλασίου των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων και χαμηλής γλυκοζυλιωμένης φερριτίνης ορού μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση της νόσου, (ικανοποιητική ειδικότητα [0,80], αλλά χαμηλή ευαισθησία [0,41] ) 42. Χαρακτηριστική είναι η σημαντική αύξηση των δεικτών φλεγμονής όπως της ΤΚΕ και της CRP στο 75% τουλάχιστον των ασθενών 8. Αναφέρθηκε επίσης η ανίχνευση κυκλοφορούντων ανοσοσυπλεγμάτων και αυξημένα επίπεδα IL-1, IL-6, IL-18, TNFα και IFN-γ στον ορό 64-65 ). Χαρακτηριστικό της νόσου είναι η απουσία ρευματοειδούς παράγοντα και αντιπυρηνικών αντισωμάτων 1,2. 7. ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Σε προσβολή των καρπών ανευρίσκεται στην αρχή στένωση των μεσαρθρίων διαστημάτων και στη συνέχεια αγκύλωση. Συχνά διαπιστώνεται επίσης στένωση των μεσαρθρίων διαστημάτων των μετακαρποφαλαγγικών και μεσοφαλαγγικών αρθρώσεων καθώς και προσβολή των μεταταρσίων αρθρώσεων με στένωση των μεσαρθρίων διαστημάτων και διαβρώσεις 35,66-68. Ιδιαίτερη σημασία έχει η προσβολή των αποφυσιακών αρθρώσεων της ΑΜΣΣ, με την απεικόνιση εκφυλιστικών βλαβών αρχικά και αγκύλωσης στη συνέχεια, καθώς και η σοβαρή προσβολή των ισχίων και λιγότερο συχνά των γονάτων σε ποσοστό 5%-35% 67,69. 8. ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ Η νόσος Still των ενηλίκων εμφανίζει συνήθως 3 πρότυπα εξέλιξης κάθε ένα από τα οποία απαντά στο 1/3 περίπου των ασθενών 46,70 : Μονοφασικό πρότυπο που διαρκεί συνήθως λιγότερο από 1 έτος και ακολουθείται από πλήρη και σταθερή ύφεση. Διαλείπον πρότυπο με τουλάχιστον μία υποτροπή, η οποία έχει στην πλειοψηφία των περιπτώσεων μικρότερη διάρκεια και βαρύτητα από το αρχικό επεισόδιο της νόσου. Χρόνιο πρότυπο με επίμονα ενεργό νόσο και καταστροφική αρθρική προσβολή. Ως δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες περιγράφονται 46,69-72 : η ανάπτυξη πολυαρθρίτιδας στα αρχικά στάδια της νόσου. η προσβολή των αρθρώσεων του ώμου και του ισχίου. 171

Νόσος Still των ενηλίκων η ανάγκη συστηματικής χορήγησης κορτικοστεροειδών για περισσότερο από 2 έτη. Σε μελέτη των Zeng και συν. διαπιστώθηκε ότι 44,3% των ασθενών παρουσίασαν μονοφασικό πρότυπο, 29,5% διαλείπον και 16,4% χρόνιο πρότυπο. Θάνατος ανακοινώθηκε στο 9,8% των ασθενών και αποδόθηκε σε λοίμωξη αναπνευστικού με αναπνευστική ανεπάρκεια. Ως δυσμενείς προγνωστικοί δείκτες στους ασθενείς αυτούς θεωρήθηκαν η πλευρίτιδα, η διάμεση πνευμονοπάθεια, η υψηλή συγκέντρωση της φερριτίνης ορού και η μη υποχώρηση του πυρετού μετά από χορήγηση για ένα τριήμερο 1mg/kg Β.Σ./ημέρα πρεδνιζολόνης 69,73. 9. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Για την αντιμετώπιση της νόσου Still των ενηλίκων έχουν χρησιμοποιηθεί: Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Χορηγούνται συνήθως ως αρχική θεραπεία σε ήπια μορφή της νόσου. Απαιτείται προσεκτική εκτίμηση και παρακολούθηση, λόγω του κινδύνου σοβαρής ηπατικής βλάβης καθώς και πυροδότησης του συνδρόμου ενεργοποιημένων μακροφάγων ή του αντιδραστικού αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου 70,74. Κορτικοστεροειδή: Η συστηματική από του στόματος χορήγηση κορτικοστεροειδών α- ποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας σε σοβαρότερη νόσο. Συνήθης δοσολογία πρεδνιζολόνης 0,5-1mg/kg Σ. Β. ημερησίως. Σε ιδιαίτερα σοβαρή νόσο, όπως σε συνύπαρξη διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, προσβολής του πνευμονικού παρεγχύματος, μυοκαρδίτιδας ή επιπωματικής περικαρδίτιδας, μπορεί να απαιτηθεί η χορήγηση ενδοφλεβίων ώσεων μεθυλπρεδνιζολόνης (1000mg/ημέρα για 1-3 διαδοχικές ημέρες) 1,2. Τροποποιητικά της νόσου φάρμακα: Θεωρούνται απαραίτητα, διότι βοηθούν στην ταχεία προοδευτική μείωση της δοσολογίας των κορτικοστεροειδών και στη μείωση του κινδύνου των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα κορτικοστεροειδή. Από την ομάδα αυτή για τη νόσο Still έχουν χρησιμοποιηθεί: α. Μεθοτρεξάτη: Αποτελεί το συνηθέστερα χρησιμοποιούμενο τροποποιητικό της νόσoυ φάρμακο. Χορηγείται σε δοσολογία έως 20-25mg/εβδομάδα με ικανοποιητικά α- ποτελέσματα 71-73. β. Λεφλουνομίδη: Έχει χορηγηθεί με ευνοϊκή ανταπόκριση σε μικρό αριθμό ασθενών ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη 74-77. γ. Σουλφασαλαζίνη: Η χορήγηση πρέπει να αποφεύγεται καθότι αναφέρθηκαν στους ασθενείς με νόσο Still των ενηλίκων σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες 78. δ. Κυκλοσπορίνη: Χρησιμοποιήθηκε με ικανοποιητικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση κυρίως του συνδρόμου ενεργοποιημένων μακροφάγων ή του αντιδραστικού αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου σε δοσολογία 3-5mg/kg Σ.Β./ημέρα ή υψηλότερη 79,80. Βιολογικοί παράγοντες: Χρησιμοποιούνται πλέον ολοένα και πρωϊμότερα στην πορεία της νόσου. Οι σημαντικότεροι για τη νόσο είναι: α. Anakinra (ανασυνδυασμένος ανθρώπινος α- νταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1): Οδηγεί σε ταχεία και ικανοποιητική υποχώρηση των κλινικών εκδηλώσεων και των δεικτών φλεγμονής, όπως της φερριτίνης ορού και των επιπέδων IL-1β και IL-18 81-83. β. TNFα αναστολείς (μονοκλωνικά αντισώματα κατά του TNFα): Από αυτή την κατηγορία φαρμάκων έχουν χρησιμοποιηθεί τα Infliximab, Etanercept και Adalimumab με ευνοϊκή κλινική και εργαστηριακή ανταπόκριση σε διάφορες σειρές ασθενών 84-87. Ενδιαφέρουσα είναι η μελέτη των Fautrel και συν. που περιελάμβανε 10 ασθενείς που πήραν Infliximab, 15 που πήραν Etanercept και 5 που πήραν διαδοχικά αμφότερα τα φάρμακα. Πλήρης ύφεση παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή στην ομάδα του Etanercept και 4 στην ομάδα του Infliximab, ενώ μερική ανταπόκριση σε 6 και 5 ασθενείς αντίστοιχα. Σε 17 συνολικά ασθενείς η θεραπεία διεκόπη 172

Ν. ΓΑΛΑΝΟΠΟΥΛΟΣ, Κ. ΠΑΠΑΘΕΟΔΩΡΟΥ, Ε. ΜΑΛΤΕΖΟΣ λόγω παρενεργειών ή απώλειας της θεραπευτικής ανταπόκρισης 88. γ. Rituximab: Πρόκειται για χιμαιρικό μονοκλωνικό αντισώμα που οδηγεί σε μεγάλη μείωση ως εξαφάνιση των Β λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος για 6-12 μήνες τουλάχιστον. Στη νόσο Still η χρήση του συνοδεύτηκε από αναφορές για ικανοποιητική θεραπευτική ανταπόκριση σε ομάδα ασθενών ανθεκτικών στις άλλες βιολογικές θεραπείες, χωρίς μάλιστα ιδιαίτερες επιπλοκές όπως λοιμώξεις 89. δ. Tocilizumab: Είναι χιμαιρικό αντίσωμα κατά του υποδοχέα της IL-6, που δοκιμάσθηκε σε μικρές σειρές ασθενών με ικανοποιητική θεραπευτική ανταπόκριση 90. Υπεράνοσος γ-σφαιρίνη: Οι εγχύσεις ενδοφλεβίως μεγάλων δόσεων υπερανόσου γ-σφαιρίνης μηνιαίως για 4-6 μήνες συνοδεύτηκαν από ευνοϊκή ανταπόκριση σε 7 ασθενείς 91. Ευνοϊκή ανταπόκριση έχει ανακοινωθεί επίσης σε χορήγηση υπερανόσου γ-σφαιρίνης σε συνδυασμό με mycophenolate mefotil 92. ABSTRACT Adult-onset Still disease (AOSD) Galanopoulos N 1, Papatheodorou K 2, Maltezos E 2 1 Outpatient Clinic of Rheumatology, University Hospital of Alexandroupolis 2 Second Department of Internal Medicine, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis The Adult-onset Still disease (AOSD) is a systemic inflammatory disorder affecting adults and adolescence and usually presenting with systemic manifestations like high spiking fever, accompanied by classic evanescent salmon-pink rash, arthralgias or arthritis, generalized lymphadenopathy and hepatosplenomegaly. Common abnormal laboratory findings characterizing AOSD includes elevated white blood count, ESR and CRP, abnormal liver function tests and particularly high concentration of serum ferritin. The etiology and pathogenesis of the disease is not fully understood, although there are data supporting the role of genetic, infectious and immunological factors. The treatment is depended on the extent and the severity of the disease. Drugs that have been used successfully in AOSD treatment include NSAIDs, corticosteroids, disease-modifying antirheumatic drugs (primarily methotrexate) and biologic agents mainly Anakinra (IL-1 receptor antagonist), monoclonal antibodies against TNFα (Infliximab, Etanercept and Adalimumab), Rituximab (a chimeric monoclonal antibody against the protein CD20, which is primarily found on the surface of B cells) and Tocilizumab (a humanized monoclonal antibody against interleukin-6 receptor). Ηellenic Rheumatology 2010, 21(3):167-177 Keywords: Adult-onset Still disease (AOSD), ferritin, Methotrexate, Leflunomide, Cyclosporin, Anakinra, Infliximab, Etanercept Adalimumab, Rituximab, Tocilizumab. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Escaile JM. Adult Still s disease. Rheumatology 4th edition, edited by Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, Ch.74, Pages 785-792, Mosby Elsevier, 2008. 2. Owlia MB, Mehrpoor G. Adult - onset Still s disease: A review. Indian J Med Sci 2009; 63(5):207-21. 3. Cush JJ, Medsger TA Jr, Christy WC, Herbert DC, Cooperstein LA. Adult-onset Still s disease clinical course and outcome. Arthritis Rheum 1987; 30:186-194. 4. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H, et al. Preliminary criteria for the classification of adult Still s disease. J Rheumatοl 1992; 19:424-430. 5. Akritidis N, Papadopoulos A, Pappas G. Long-term follow-up of patients with adult-onset Still s disease. Scand J Rheumatol 2006; 35:395-7. 6. Chen DY, Lan JL, Hsieh TY, Chen YH. Clinical manifestations, disease course, and complications of adult-onset Still s disease in Taiwan. J Formos Med Assoc 2004; 103:844-52. 7. Cagatay Y, Gul A, Cagatay A, Kamali S, Karadeniz A, Inanc M, et al. Adult-onset Still s disease. Int J Clin Pract 2009; 63(7):1050-5. 173

Νόσος Still των ενηλίκων 8. Pay S, Turkcapar N, Kalyoncu M, Simsek I, Beyan E, Ertenli I, et al. A multicenter study of patients with adult-onset Still s disease compared with systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol 2006; 25:639-44. 9. Mehrpoor G, Owlia MB, Soleimani H, Ayatollahi J. Adult-onset Still s disease: A report of 28 cases and review of the literature. Μod Rheumatol 2008; 18(5):480-5. 10. Ohta A, Yamaguchi M, Kaneoka H, Nagayoshi T, Hiida M. Adult Still s disease: Review of 228 cases from the literature. J Rheumatol 1987; 14:1139-46. 11. Ichiki H, Shishido M, Nishiyama S. Two cases of adult onset of Still s disease in the elderly. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1992; 9(12):960-4. 12. Magadur-Joly G, Billaud E, Barrier JH, Pennec YL, Masson C, Renou P, et al. Epidemiology of adult Still s disease: Estimate of the incidence by a retrospective study in west France. Ann Rheum Dis 1995; 4:587-90. 13. Evensen KJ, Nossent HC. Epidemiology and outcome of adult-onset Still s disease in Northern Norway. Scand J Rheumatol 2006; 5:48-51. 14. Fujii T, Nojima T, Yasuoka H, Satoh S, Nakamura K, Kuwana M, et al. Cytokine and immunogenetic profiles in Japanese patients with adult Still s disease. Association with chronic articular disease. Rheumatology (Oxford) 2001; 0:1398-404. 15. Sugiura T, Kawaguchi Y, Harigai M, Terajima- Ichida H, Kitamura Y, Furuya T, et al. Association between adult-onset Still s disease and interleukin-18 gene polymorphisms. Genes Immun 2002; 394-9. 16. Chen DY, Chen YM, Chen HH, Hsieh CW, Lin CC, Lan JL. Functional association of IL-18 gene-607 (C/A) promoter polymorphism with disease course in Cninese patients with AOSD. J Rheumatol 2009; 36:2284-9 17. Escudero FJ, Len O, Falco V, de Sevilla TF, Sellas A. Rubella infection in adult onset Still s disease. Ann Rheum Dis 2000; 59:493. 18. Schifter T, Lewinski UH. Adult onset Still s disease associated with Epstein-Barr virus infection in a 66-year-old woman. Scand J Rheumatol 1998; 27:458-60. 19. Gambichler T, Paech V, Rotterdam S, Stucker M, Boms S, Altmeyer P. Hepatitis B-assocciated adultonset Still s disease presenting with neutrophilic urticaria. Eur J Med Res 2003; 9:527-30. 20. Blidi M, Gatfosse M, Barjonet G. Adult-onset Still disease associated with acute parvovirus B19 infection in pregnancy. Ann Med Interne (Paris) 1996; 147:518-9. 21. Amenomori M, Migita K, Miyashita T, Yoshida S, Ito M, Eguchi K, et al. Cytomegalovirus-associated hemophagocytic syndrome in a patient with adult onset Still s disease. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:100-2. 22. DelVecchio S, Skidmore P. Adult-onset Still s disease presenting as fever of unknown origin in a patient with HIV infection. Clin Infect Dis 2008; 46:41-3. 23. Perez C, Artola V. Adult Still s disease associated with Mycoplasma pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2001; 32:E105-6. 24. Takeda H, Ling M, Ochi M, Watanabe K. A patient with adult Still s disease with an increased Chlamydia pneumoniae antibody titer. J Infect Chemother 2002; 8:262-5. 25. Chen DY, Lan JL, Lin FJ, Hsieh TY. Proinflammatory cytokine profiles in sera and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still s disease. J Rheumatol 2004; 31:2189-98. 26. Choi JH, Suh CH, Lee YM, Suh YJ, Lee SK, Kim SS, et al. Serum cytokine profiles in patients with adult onset Still s disease. J Rheumatol 2003; 30:2422-7. 27. Chen DY, Lan JL, Lin FJ, Hsieh TY, Wen MC. Predominance of Th1 cytokine in peripheral blood and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still s disease. Ann Rheum Dis 2004; 63:1300-6. 28. Esdaile JM, Tannenbaum H, Lough J, Hawkins D. Hepatic abnormalities in adult onset Still s disease. J Rheumatol 1979; 6:673-9. 29. Conigliaro P, Priori R, Bombardieri M, Alessandri C, Barone F, Pitzalis C, et al. Lymph node IL-18 expression in adult onset Still s disease. Ann Rheum Dis 2009; 68(3):442-3 30. Chen DY, Lan JL, Lin FJ, Hsieh TY. Association of intercellular adhesion molecule-1 with clinical manifestations and interleukin-18 in patients with active, untreated adult-onset Still s disease. Arthritis Rheum 2005; 53:320-7. 31. Mock MY, Leung PY, Lau CS. Pregnancy outcome in patients with adult-onset Still s disease. J Rheumatol 2004; 31:2307-9. 32. Le Loët X, Daragon A, Duval C, Thomine E, Lauret P, Humbert G. Adult-onset Still s disease and 174

Ν. ΓΑΛΑΝΟΠΟΥΛΟΣ, Κ. ΠΑΠΑΘΕΟΔΩΡΟΥ, Ε. ΜΑΛΤΕΖΟΣ pregnancy. J Rheumatol 1993; 20:1158-1161. 33. Sampalis JS, Medsger TA Jr, Fries JF, Yeadon C, Senécal JL, Myhal D, et al. Risk factors for adult-onset Still s disease. J Rheumatol 1996; 23:2049-54. 34. Cush JJ. Adult-onset Still s disease. Bull Rheum Dis 2000; 49:1-4. 35. Pouchot J, Sampalis JS, Beaudet F, Carette S, Décary F, Salusinsky-Sternbach M, et al. Adult onset Still s disease: manifestations, disease course and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore) 1991; 70(2):118-36. 36. Nguyen KH, Weisman MH. Severe sore throat as a presenting symptom of adult onset Still s disease: A case series and review of the literature. J Rheumatol 1997; 24(3):592-7. 37. Phillips WG, Weller R, Handfield-Jones SE, Kobza- Black A. Adult Still s disease. Br J Dermatol 1994; 130:511-3. 38. Sunderkotter C, Frieling U, Nashan D, Metze D. Adult-onset Still s disease and its characteristic rash. Hautarzt 1998; 49:920-4. 39. Elkon KB, Hughes GR, Bywaters EG, Ryan PF, Inman RD, Bowley NB, et al. Adult-onset Still s disease: Twenty-year followup and further studies of patients with active disease. Arthritis Rheum 1982; 25:647-54. 40. Singh S, Samant R, Joshi VR. Adult onset Still s disease: A study of 14 cases. Clin Rheumatol. 2008; 27:35-9. 41. Reginato AJ, Schumacher HR Jr, Baker DG, O Connor CR, Ferreiros J. Adult onset Still s disease: Experience in 23 patients and literature review with emphasis on organ failure. Semin Arthritis Rheum 1987; 17(1):39-57. 42. Fautrel B, Le Moël G, Saint-Marcoux B, Taupin P, Vignes S, Rozenberg S, et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still s disease. J Rheumatol 2001; 28(2):322-9. 43. Jeon YK, Paik JH, Park SS, Park SO, Kim YA, Kim JE, et al. Spectrum of lymph node pathology in adult onset Still s disease: Analysis of 12 patients with one follow up biopsy. J Clin Pathol 2004; 57:1052-6. 44. Quaini F, Manganelli P, Pileri S, Magnani G, Ferrari C, Delsignore R, et al. Immunohistological characterization of lymph nodes in two cases of adult onset Still s disease. J Rheumatol 1991; 18(9):1418-23. 45. Trotta F, Dovigo L, Scapoli G, C avazzini L, Castoldi G. Immunoblastic malignant lymphoma in adult onset Still s disease. J Rheumatol 1993; 20(10):1788-92. 46. Dino O, Provenzano G, Giannuoli G, Sciarrino E, Pouyet M, Pagliaro L. Fulminant hepatic failure in adult onset Still s disease. J Rheumatol 1996; 23(4):784-5. 47. Terán A, Casafont F, Fábrega E, Martίnez-Taboada VM, Rodrίguez-Valverde V, Pons-Romero F. Adult onset Still s disease with liver failure requiring liver transplantation. Gastroenterol Hepatol 2009; 32(10):681-6. 48. Zhu G, Liu Y, Xie Q, Shi G. Liver abnormalities in adult onset Still s disease: a retrospective study of 77 Cninese patients. J Clin Rheumatol 2009; 15:284-8. 49. Owlia MB, Soleimani H, Mortazavizadeh M. Macrophage activation syndrome (MAS) and Thrombotic Thrombocytopenia Purpura (TTP): Are they from a single spectrum? J Indian Acad Community Med 2005; 6:337-40. 50. Tristano AG. Macrophage activation syndrome: a frequent but under-diagnosed complication associated with rheumatic diseases. Med Sci Monit 2008; 14(3):RA27-36. 51. Arlet JB, Le TH, Marinho A, Amoura Z, Wechsler B, Papo T, et al. Reactive haemophagocytic syndrome in adult-onset Still s disease: A report of six patients and a review of the literature. Ann Rheum Dis 2006; 65:1596-601. 52. Drouot MH, Hachulla E, Flipo RM, Hatron PY, Houvenagel E, Gosset D, et al. [Cardiac complication of adult-onset Still s disease: from pericarditis to tamponade, sometimes a manifestation of the disease]. Rev Med Interne 1993; 14(10):1017. 53. Buss SJ, Wolf D, Mereles D, Blank N, Katus HA, Hardt SE. A rare case of reversible constrictive pericarditis with severe pericardial thickening in a patient with adult onset Still s disease. Int J Cardiol 2009 Jan 29. [Epub ahead of print] 54. Miczke A, Waśniewski M, Straburzyńska-Migaj E, Leszczyński P, Ochotny R, Grajek S. Myocarditis - the first symptom in adult onset Still s disease. Kardiol Pol 2009; 67(8):884-6. 55. Sari I, Birlik M, Binicier O, Akar S, Yilmaz E, Onen F, Akkoc N. A case of adult onset Still s disease complicated with diffuse alveolar hemorrhage. J Korean Med Sci 2009; 24(1):155-7. 56. Ibn Yacoub Y, Amine B, Laatiris A, Hajjaj-Hassouni N. Bilateral low lobar atelectasis in a young with 175

Νόσος Still των ενηλίκων adult-onset Still s disease. Rheumatol Int 2009 Aug 29. [Epub ahead of print] 57. Thakare M, Habibi S, Agrawal S, Narsimulu G. Pulmonary arterial hypertension complicating adult onset Still s disease. Clin Rheumatol 2009 Aug 11. [Epub ahead of print] 58. Salamon L, Salamon T, Morovic-Vergles J. Thrombotic microangiopathy in adult-onset Still s disease: case report and review of the literature. Wien Klin Wochenschr. 2009; 121(17-18):583-8. 59. Arai Y, Handa T, Mitani K. Adult-onset Still disease presenting with disseminated intravascular coagulation. Rinsho Ketsueki 2004; 45:316-8. 60. Morita H, Nishiwaki H, Nagayama Y, Yoshimura A. Portal vein thrombosis in adult-onset Still s disease: a case report and literature review. Rheumatol Int 2009; 29(12):1515-8. 61. Pamuk ON, Pamuk GE, Usta U, Cakir N. Hemophagocytic syndrome in one patient with adultonset Still s disease: Presentation with febrile neutropenia. Clin Rheumatol 2007; 26:797-800. 62. Meijvis SC, Endeman H, Geers AB, ter Borg EJ. Extremely high serum ferritin levels as diagnostic tool in adult-onset Still s disease. Neth J Med 2007; 65:212-4. 63. Schwarz-Eywill M, Heilig B, Bauer H, Breitbart A, Pezzutto A. Evaluation of serum ferritin as a marker for adult Still s disease activity. Ann Rheum Dis 1992; 51:683-5. 64. Hoshino T, Ohta A, Yang D, Kawamoto M, Kikuchi M, Inoue Y, et al. Elevated serum interleukin 6, interferon-gamma, and tumor necrosis factoralpha levels in patients with adult Still s disease J Rheumatol 1998; 25(2):396-8. 65. Kawashima M, Yamamura M, Taniai M, Yamauchi H, Tanimoto T, Kurimoto M, et al. Levels of interleukin-18 and its binding inhibitors in the blood circulation of patients with adult-onset Still s disease. Arthritis Rheum 2001; 44(3):550-60. 66. Calabro JJ, Marchesano JM. Fever associated with juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1967; 276(1):11-8. 67. Klippel JH, Dieppe PA. Adult Still s disease. In: Rheumatology, Mosby, London 1998. p.5.22.1. 68. Wouters JM, van der Veen J, van de Putte LB, de Rooij DJ. Adult onset still s disease and viral infection. Ann Rheum Dis 1988; 47(9):764-7. 69. Zeng T, Zou YQ, Wu MF, Yang CD. Clinical features and prognosis of adult-onset Still s disease: 61 cases from China. J Rheumatol 2009; 36:1026-31. 70. Wouters JM, v an de Putte LB. Adult-onset Still s disease; clinical and laboratory features, treatment and progress of 45 cases. Q J Med 1986; 61(235):1055-65. 71. Fautrel B, B orget C, R ozenberg S, Meyer O, Le Loët X, Masson C, et al. Corticosteroid sparing effect of low dose methotrexate treatment in adult Still s disease. J Rheumatol 1999; 26(2):373-8. 72. Kraus A, Alarcon-Segovia D. Fever in adult onset Still s disease. Response to methotrexate. J Rheumatol 1991; 18(6):918-20. 73. Fujii T, Akizuki M, Kameda H, Matsumura M, Hirakata M, Yoshida T, et al. Methotrexate treatment in patients with adult onset Still s disease - retrospective study of 13 Japanese cases. Ann Rheum Dis 1997; 56(2):144-8. 74. Masson, C, Le Loet, X, Liote, F, et al. Adult Still s disease. Part II. Management, outcome, and prognostic factors. Rev Rhum Engl Ed 1995; 62:758. 75. Pirildar T. Treatment of adult-onset Still s disease with leflunomide and chloroquine combination in two patients. Clin Rheumatol 2003; 22(2):157. 76. Sayarlioglu M, Ucmak H, Ozkaya M, Ucar MA, Sayarlioglu H. Leflunomide and methotrexate combination in refractory adult-onset Still s disease. Ann Pharmacother 2007; 41:1319-20. 77. Cefle A. Leflunomide and azathioprine combination in refractory adult-onset Still s disease. Ann Pharmacother 2005; 39(4):764-7. 78. Jung JH, Jun JB, Yoo DH, Kim TH, Jung SS, Lee IH, et al. High toxicity of sulfasalazine in adultonset Still s disease. Clin Exp Rheumatol 2000; 18:245-8. 79. Shojania K, Chalmers A, Rangno K. Cyclosporin A in the treatment of adult Still s disease. J Rheumatol 1995; 22(7):1391-2. 80. Omagari K, Matsunaga Y, Yamashita H, Nishiyama H, Hazama H, Oda H, et al. Successful treatment with cyclosporin in adult-onset Still disease manifesting as acute hepatitis with marked hyperferritinemia. Am J Med Sci 2003; 326(3):148-51. 81. Fitzgerald AA, Leclercq SA, Yan A, Homik JE, Dinarello CA. Rapid responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Still s disease. Arthritis Rheum. 2005; 52(6):1794-803. 176

Ν. ΓΑΛΑΝΟΠΟΥΛΟΣ, Κ. ΠΑΠΑΘΕΟΔΩΡΟΥ, Ε. ΜΑΛΤΕΖΟΣ 82. Kalliolias GD, Georgiou PE, Antonopoulos IA, Andonopoulos AP, Liossis SN. Anakinra treatment in patients with adult-onset Still s disease is fast, effective, safe and steroid sparing: experience from an uncontrolled trial. Ann Rheum Dis. 2007; 66(6):842-3. 83. Kötter I, Wacker A, Koch S, Henes J, Richter C, Engel A, et al. Anakinra in patients with treatmentresistant adult-onset Still s disease: four case reports with serial cytokine measurements and a review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2007; 37(3):189-97. 84. Kraetsch HG, Antoni C, Kalden JR, Manger B. Successful treatment of a small cohort of patients with adult onset of Still s disease with infliximab: first experiences. Ann Rheum Dis 2001 Nov; 60 Suppl 3:iii55-7. 85. Kokkinos A, Iliopoulos A, Greka P, Efthymiou A, Katsilambros N, Sfikakis PP. Successful treatment of refractory adult-onset Still s disease with infliximab. A prospective, non-comparative series of four patients. Clin Rheumatol 2004; 23(1):45-9. 86. Husni ME, Maier AL, Mease PJ, Overman SS, Fraser P, Gravallese EM, et al. Etanercept in the treatment of adult patients with Still s disease. Arthritis Rheum 2002; 46:1171-6. 87. Benucci M, Li GF, Del Rosso A, Manfredi M. Adalimumab (anti-tnf-alpha) therapy to improve the clinical course of adult-onset Still s disease: the first case report. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(5):733. 88. Fautrel B, Sibilia J, Mariette X, Combe B. Tumour necrosis factor alpha blocking agents in refractory adult Still s disease: an observational study of 20 cases. Ann Rheum Dis 2005; 64(2):262-6. 89. Ahmadi-Simab K, Lamprecht P, Jankowiak C, Gross WL. Successful treatment of refractory adult onset Still s disease with rituximab. Ann Rheum Dis 2006; 65(8):1117-8. 90. Nakahara H, Mima T, Yoshio-Hoshino N, Matsushita M, Hashimoto J, Nishimoto N. A case report of a patient with refractory adult-onset Still s disease who was successfully treated with tocilizumab over 6 years. Mod Rheumatol 2009; 19(1):69-72. 91. Vignes S, Wechsler B, Amoura Z, Papo T, Francès C, Huong DL, et al. Intravenous immunoglobulin in adult Still s disease refractory to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:295 298. 92. Bennett AN, Peterson P, Sangle S, Hangartner R, Abbs IC, Hughes GR, D Cruz DP. Adult onset Still s disease and collapsing glomerulopathy: successful treatment with intravenous immunoglobulins and mycophenolate mofetil. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(6):795-799. 177