Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ Η ΑΥΤΟΦΛΕΓΜΟΝΩ ΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ Η ΑΥΤΟΦΛΕΓΜΟΝΩ ΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ"

Πηρω Μέλιοι
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ Η ΑΥΤΟΦΛΕΓΜΟΝΩ ΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ Κική Χαµπάλογλου Ειδική Παθολόγος Υποψήφια ιδάκτωρ Ιατρικής Σχολής

2 Κυτταρική χυµική ανοσία Κυτταροκίνες: IL-1, IL-6, GM-CSF, TNF-a Χηµειοταξία ουδετεροφίλων µονοκυττάρων Ρύθµιση χρόνιας φλεγµονής Ιστική βλάβη ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ

3 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ TNF a Ένεργοποιηµένα µακροφάγα, T-λεµφοκύτταρα, NK-cells Κύτταρα του αρθρικού υµένα (µαστοκύτταρα, ινοβλάστες, ενδοθηλιακά)

4 Ο ρόλος των Β-λεµφοκυττάρων 1. Παραγωγή αντισωµάτων (RF, anti-ccp) 2. Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα 3. Παραγωγή κυτταροκινών (IL-6, TNF-a)

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Αναστολείς TNFα Αναστολείς IL-1 (Anakinra) Θεραπείες απαλοιφής των Β- λεµφοκυττάρων Αναστολείς της συνδιέγερσηςτων Τ-λεµφοκυττάρων -υποδοχέας

5 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Αναστολείς TNFα Αναστολείς IL-1 (Anakinra) Θεραπείες απαλοιφής των Β- λεµφοκυττάρων Αναστολείς της συνδιέγερσηςτων Τ-λεµφοκυττάρων -υποδοχέας CTLA-4 (Abatacept) Αναστολείς IL-6 (Tozilizumab) Αναστολέας IL- 12/23 (Ustekinumab) Αναστολέας της IL-17 (Secukinumab) Αναστολέας λειτουργίας των Β- λεµφοκυττάρων (Belimumab)

6 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ TNF-a Infliximab Remicade = χιµαιρικό µονοκλωνικόαντίσωµα έναντι του TNFα - iv (3mg/kg) στις 0,2,6 και στη συνέχεια κάθε 8w Etanercept Enbrel = πρωτεΐνη σύντηξης διαλυτού υποδοχέα TNFα µε το Fcτµήµα της IgG - sc 50mg 1x/w ή 25mg 2x/w Adalimumab Humira = ανθρώπινο ανασυνδυασµένο µονοκλωνικό αντίσωµα έναντι του TNFα - sc 40mgκάθε 15d Certolizumab pegol Cimzia = ανθρωποποιηµένο Fabτµήµα έναντι του TNFα, χηµικά συζευγµένο µε πολυεθυλαινική γλυκόλη sc 400mg τις 0,2,4 w και ακολούθως 200mg κάθε 15d Golimumab Simponi= ανθρώπινο µονοκλωνικόαντίσωµα έναντι του TNFα - sc 50mg 1x/mo

7 Infliximab - Adalimumab

8 Ανοσογονικότητα βιολογικών παραγόντων Υψηλή ανοσογονικότητα Χαµηλή ανοσογονικότητα Mouse -omab Chimeric -ximab Humanised -zumab Fully human -umab Infliximab Rituximab Tocilizumab Golimumab Adalimumab

9 Ενδείξεις χορήγησης βιολογικών παραγόντων Anti-TNF Ρευµατοειδής αρθρίτιδα 1. Αποτυχία θεραπείας µε 1 DMARD (MTX ή leflunomide)για 3 moστις δόσεις στόχους (MTX 15 mg/w) 2. Υψηλή ενεργότητα νόσου (DAS28>5.1, ή > 6αρθρώσεις µε οίδηµα και > 6 µε ευαισθησία) 3. Επιβαρυντικτοί προγνωστικοί δείκτες: 2/5 (RF, anti-ccp, διαβρώσεις σε άκρα χέρια ή πόδια σε α/α, HAQ>1, προσβολή µεγάλων αρθρώσεων) Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα 1. BASDAI 4, αποτυχία ΜΣΑΦ ή MTX / leflunomide σε περιφερική αρθρίτιδα) 2. Αξονική προσβολή Ψωριασική αρθρίτιδα Περιφερική προσβολή: >3 διογκωµένες και >3 ευαίσθητεςαρθρώσεις, παρά την επαρκή θεραπευτική δοκιµή µε DMARDs Rituximab ΡΑ ανθεκτική σε ΜΤΧ και 1 anti-tnfα παράγοντα

10 Κριτήρια διακοπής της θεραπείας Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Βελτίωση του DAS28 < 1.2 & τρέχον DAS28 > 5.1 ή 30% βελτίωση του αριθµού των ενεργών αρθρώσεων & ενεργείς αρθρώσεις > 6 µε οίδηµα και ευαισθησία Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Εάν δεν επιτευχθεί µείωση του δείκτη BASDAI κατά 2 µονάδες Πρωτογενής αστοχία / primary non-responce µη ανταπόκριση του ασθενούς στην αρχική (πρώτους 3-6mo) χορήγηση του φαρµάκου ευτερογενής αστοχία / secondary non- responce απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσµατος µετά από αρχική ανταπόκριση στη χορήγηση βιολογικού παράγοντα

11 Αποτυχία της θεραπείας Πρωτογενής έλλειψη ανταπόκρισης (Primary non-response-nr) Μερική ανταπόκριση (Partial response) 2/3 1/3 ευτερογενής έλλειψη ανταπόκρισης (Secondary NR) ιακοπή λόγω µη αποτελεσµατικότητας ιακοπή λόγω παρενεργειών van Vollenhoven RF Ann Rheum Dis 2007

12 Αποτυχία θεραπείας Ανοσολογικού τύπου αντίδραση Αντισώµατατα έναντι των βιολογικών παραγόντων (Adab) Ενδογενής παραγωγή αντισωµάτων επίπεδα ΦΑ Γρήγορη κάθαρση Χαµηλή συγκέντρωση ΦΑ

13 Σκοπός του ερευνητικού πρωτοκόλλου Συσχέτιση τίτλου αντισωµάτων και επιπέδων φαρµάκου µε την: ανταπόκριση στη θεραπεία - naive - switchers εµφάνιση αλλεργικών αντιδράσεων

14 Κλινικά Ερωτήµατα Switchers/TNF-naïve σχεδιασµός θεραπείας Συγχορήγηση άλλης ανοσοκατασταλτικής αγωγής (MTX) οσολογία ΦΑ -µεσοδιάστηµα χορήγησης Κριτήρια αλλαγής σε άλλον anti-tnf παράγοντα είκτης παρακολούθησης -εξατοµίκευση θεραπείας

15 Ασθενείς - Μέθοδοι Ασθενείς ρευµατοειδή αρθρίτιδα αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα ψωριασική αρθρίτιδα εντεροπαθητική αρθρίτιδα Καταγραφή είκτες ενεργότητας νόσου (DAS28, BASDAI, BASFI) Βασικά δηµογραφικά δεδοµένα των ασθενών (ηλικία, φύλο, συγχορηγούµενη ανοσοκατασταλτική αγωγή) Αιµοληψία και φύλαξη ορού (-20 0 C)

16 Ασθενείς - Μέθοδοι - Μέτρηση µε ELISA επιπέδων: - βιολογικού παράγοντα - Anti-drug antibodies (anti-tnf, anti-rtx) - Κατάταξη ασθενών σε: - ανταποκριθέντες - µη ανταποκριθέντες - Καταγραφή οξέων αλλεργικών αντιδράσεων - κατά την χορήγηση του φαρµάκου - µέτρηση επιπέδων αντισωµάτων πριν, κατά και µετά τη χορήγηση του φαρµάκου

17 RITUXIMAB

18 ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ RA DMARD no - DMARD 13 (72%) 5 (27%) n=18 TNF - naïve SWITCHERS 2 (11%) 16 (89%) MALE FEMALE 2 (11%) 16 (88%) Βασικά δηµογραφικά δεδοµένα των ασθενών (ηλικία, φύλο, συγχορηγούµενη ανοσοκατασταλτική αγωγή (DMARD), νεφρική, ηπατική λειτουργία) Αιµοληψία και φύλαξη ορού (-20 0 C) την ηµέρα χορήγησης του ΦΑ (1A/B, 2A/B,3A/B 0,2,24,26,48,50 weeks ) Προσδιορισµός επιπέδων ΦΑ (RTX)και αντισωµάτων (anti-rtx)µε τη µέθοδο ELISA Περίοδος παρακολούθησης: 50 weeks (1A 3B) Αξιολόγηση ασθενών µε βάση τον κλινικό δείκτη DAS28

19 ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ N=18 DMARD No DMARD RESPONDERS 9 (50%) 7 2 Primary NR 4 (22%) 4 0 Secondary NR 5 (27%) 5 0 Primary NR : ιακοπή ΦΑ στους 6 mo (2B) λόγω κακής κλινικής ανταπόκρισης Secondary NR : ιακοπή ΦΑ µετά τους 12 mo (3B) λόγω δευτερογενούς κακής ανταπόκρισης Σε 1 ασθενή ανιχνεύτηκε αντίσωµα κατά του φαρµάκου στην 3 έγχυση (2A) The cut-point of Promonitor -RTX (0.75 µg/ml) has been determined by analyzing RTX-naïve rheumatoid factor-positive patients with rheumatoid arthritis who had never been treated with RTX and healthy donors.

20 ΕΠΙΠΕ Α ΦΑΡΜΑΚΟΥ RTX Conc. (µg/ml) 1A 1B 2A 2B 3A 3B < 0,75 μg/ml 0,00 59,70 1,17 166,82 0,00 74,3 0,00 97,04 0,88 138,20 1, ,00 77,12 1,16 75,54 0,00 80,95 0,00 45,70 0,00 46,07 0,90 42,37 0,00 34,60 0,00 45,95 0,96 43,04 0,00 63,82 1,84 74,73 0,00 58,12 0,00 57,63 0,00 80,71 0,00 108,70 0,00 78,20 0,00 30,63 0,00 73,82 0,00 205,39 0,00 23,84 0,00 0,00 Anti-RTX 0,00 182,40 0,52 117,80 0,00 89,62 0,00 127,70 0,00 100,70 0,80 84,49 0,00 84,21 0,00 182,90 0,00 43,04 0,00 46,07 0,00 52,71 0,00 72,29 0,00 56,22 0,00 68,11

21 ΕΠΙΠΕ Α ΦΑΡΜΑΚΟΥ SECONDARY NR PRIMARY NR RESPONDERS

22 Anti - RTX RTX CONCENTRATION µg/ml all patients patient with anti-rtx A 1B 2A 2B

23 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 1. Φαίνεται πως οι ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία έχουν υψηλότερα επίπεδα ΦΑ (RESPONDERS). 2. εν φάνηκε να επηρεάζει τα επίπεδα ΦΑ η συγχορήγηση DMARD (MTX, steroids). 3. Η ανίχνευση αντισώµατος κατά του φαρµάκου δε συνοδεύτηκε από αλλεργική αντίδραση ή επιδείνωση της κλινικής εικόνας του ασθενούς

24 ETANERCEPT

25 ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ ETN n=23 RA SpA TNF - naive 12 9 DMARD 6 3 Βασικά δηµογραφικά δεδοµένα των ασθενών (ηλικία, φύλο, συγχορηγούµενη ανοσοκατασταλτική αγωγή (DMARD), νεφρική - ηπατική λειτουργία) Αιµοληψία και φύλαξη ορού (-20 0 C) την ηµέρα χορήγησης του ΦΑγια µέτρηση επιπέδων ΦΑ αντισωµάτων και ΤΚΕ είκτες ενεργότητας νόσου (DAS28, BASDAI, BASFI) Cut off µεθόδου: µg/ml

26 RA - Etanercept REMISSION 5 LDA 3 MDA 3 HDA 2 3,0 2,8 2,5 2,2 2,2 2,0 1,8 1,5 1,0 REMISSION LDA MDA HDA 0,5 0,0 ETN CONCENTRATION - RA PATIENTS

27 SpA - Etanercept 4,0 SpA REMISSION REST N= ,5 3,0 3,6 2,5 2,0 1,5 2,2 REMISSION REST 1,0 0,5 0,0 1

28 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σε κανέναν ασθενή (n=23) δεν ανιχνεύτηκαν αντισώματα κατά του φαρμάκου. Φαίνεται πως τα επίπεδα ΦΑ δεν σχετίζονται με την κλινική ανταπόκριση

29 ADALIMUMAB

30 ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ n=34 RA SpA 9 25 TNF - naive 5 15 DMARD 6 9 Anti - ADA - 2 (8%) Βασικά δηµογραφικά δεδοµένα των ασθενών (ηλικία, φύλο, συγχορηγούµενη ανοσοκατασταλτική αγωγή (DMARD), νεφρική - ηπατική λειτουργία) Αιµοληψία και φύλαξη ορού (-20 0 C) την ηµέρα χορήγησης του ΦΑγια µέτρηση επιπέδων ΦΑ αντισωµάτων και ΤΚΕ είκτες ενεργότητας νόσου (DAS28, BASDAI, BASFI)

31 RA - ADA 6,0 REMISSION n=1 LDA n=2 MDA n=2 5,0 4,0 3,0 4,6 4,9 3,6 ADA CONCENTRATION - RA REMISSION LDA HAD n=2 2,0 2,2 MDA HDA 1,0 6,0 5,4 0,0 1 5,0 4,0 ADA CONCENTRATION - RA 3,0 2,0 2,3 no DMARD DMARD 1,0 0,0 1

32 SpA - ADA 1. REMISSION n=16, (12 pts (75%) έχουν ADA> 5 µg/ml, 14 pts (87%) έχουν ADA > 3 µg/ml, cut-off µεθόδου 0,024 µg/ml) 2. REST n=9 9,0 8,0 7,9 ADA CONCENTRATION 7,0 6,0 5,0 4,0 REMISSION REST 3,0 2,3 2,0 1,0 0,0 1

33 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι ασθενείς σε ύφεση είχαν επίπεδα ΦΑ σε ποσοστό 75% >5 μg/ml Φαίνεται πως τα επίπεδα ΦΑ σχετίζονται με την κλινική ανταπόκριση 2 ασθενείς με SpA είχαν αντίσωμα κατά του ΦΑ, επίπεδα ΦΑ μη ανιχνεύσιμα και δεν ήταν σε ύφεση Οι ασθενείς με RA που λαμβάνουν DMARD φαίνεται πως έχουν υψηλότερα επίπεδα ΦΑ

34 INFLIXIMAB

35 ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ SpA n=18 Remission (BASDAI <4) n=10 TNF-NAÏVE n=15 / SWITCHERS n=3 DMARD N=6 Βασικά δηµογραφικά δεδοµένα των ασθενών (ηλικία, φύλο, συγχορηγούµενη ανοσοκατασταλτική αγωγή (DMARD), νεφρική - ηπατική λειτουργία) Αιµοληψία και φύλαξη ορού (-20 0 C) την ηµέρα χορήγησης του ΦΑγια µέτρηση επιπέδων ΦΑ αντισωµάτων είκτες ενεργότητας νόσου (BASDAI, BASFI) cut-off µεθόδου : µg/ml

36 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 3,0 2,8 2,5 2,4 2,0 1,5 1,0 BASDAI <4 BASDAI >4 0,5 0,0 INFL - CONCENTRATION µg/ml

37 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ DMARD n=6, (remission n=2) 3 2,5 DMARD vs. no - DMARD 2,7 2,5 2 1,5 DMARD no DMARD 1 0,5 0 INFL CONCENTRATION

38 ΑΛΛΕΡΓΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ 4 ασθενείς παρουσίασαν αλλεργική αντίδραση κατά την έγχυση του ΦΑ Και στους 4 ανιχνεύτηκε αντίσωµα κατά του ΦΑ, ενώ τα επίπεδα ΦΑ ήταν µηδενικά 2 ασθενείς παρουσίασαν την αλλεργική αντίδραση στην 3 η έγχυση, ένας στην 7 η και ένας µετά από 2 χρόνια θεραπείας. Και οι τέσσερις στη συνέχεια άλλαξαν θεραπεία.

39 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ανίχνευση αντισωµάτων κατά του ΦΑ πιθανότατα σχετίζεται µε την εκδήλωση αλλεργικών αντιδράσεων. Ανίχνευση αντισώµατος σε 2 ασθενείς χωρίς αλλεργική αντίδραση (11%). 2 ασθενείς που µε βάσει την αξιολόγηση των κλινικών δεδοµένων είναι σε ύφεση, είναι θετικοί για το αντίσωµα του ΦΑ και το ΦΑ είναι µη ανιχνεύσιµο. Και οι δύο λαµβάνουν το φάρµακο για περίπου 6 έτη. Και οι 2 λαµβάνουν DMARD.??? εν γνωρίζουµε πότε εµφάνισαν το αντίσωµα και αν αυτό θα επηρεάσει την ανταπόκριση στη θεραπεία στη συνέχεια???

40 Καθ. κ.. Βασιλόπουλο Αν.. καθ.. κ.. Α.. Χατζηγιάννη Dr. Αναστασία Μακρή Ευχαριστώ πολύ

Σχετικά έγγραφα

Ανοσογονικότητα βιολογικών παραγόντων. Νικόλαος Ζερβός Ρευματολόγος 251 ΓΝΑ

Ανοσογονικότητα βιολογικών παραγόντων Νικόλαος Ζερβός Ρευματολόγος 251 ΓΝΑ Ανοσογονικότητα Συχνότητα παρουσίας αυτοαντισωμάτων 1. Έχει σχέση με το ίδιο το φάρμακο 2. Την οδό χορήγησης 3. Την συχνότητα