ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ ISSN 1792-4944 Τόμος 2 Τεύχος 2 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2011 Volume 2 No 2 APRIL-JUNE 2011 ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ Αθηροσκλήρωσησ Τόμος 2 Τεύχος 2 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2011 Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη και δυσλιπιδαιμία Μονοκύτταρα και αθηροσκλήρωση Οι υποδοχείς τύπου Toll (Toll Like Receptors) και η αθηροσκλήρωση Αθλητική καρδιά vs YMK Διατροφικές συνήθειες και καρδιαγγειακή νόσος Design of antioxidant-antihyperlipidemic agents Συνδυασμένη αντιμετώπιση οξέος αθηροθρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου Ciprofloxacin plus simvastatin associated rhabdomyolysis Ηellenic journal of Atherosclerosis
Γραμματεία: ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΕΣ & ΣΥΝΕΔΡΙΑΚΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ Α.Ε. ΚΕΓΜ CONGRESS WORLD - Μ. ΠΑΠΑΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ Μιχαλακοπούλου 27, 115 28 ΑΘΗΝΑ, τηλ.: 210-72 100 52, 210-72 10 001 fax: 210-72 100 51 www.congressworld.gr info@congressworld.gr
A-00783 Πριν τη συνταγογράφηση συμβουλευτείτε την πλήρη Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Για περισσότερες πληροφορίες απευθυνθείτε στην εταιρεία: ΑΒΒΟΤΤ LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε. Αθήνα: Λ. Βουλιαγμένης 512, 174 56 Άλιμος, Τηλ. : 210 99 85 222 Θεσ/νίκη: 12ο χλμ Νέας Εθνικής οδού Θεσσαλονίκης - Ν. Μουδανιών, Μέγαρο Θερμαΐς, Τ.Θ. 60682 - Τ.Κ. 57001 Θέρμη, Τηλ. : 2310 810 470
Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Zodin 1000mg καψάκιο, μαλακό. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Ένα καψάκιο, μαλακό περιέχει: Αιθυλεστέρες των ω 3 λιπαρών οξέων 90, 1000mg που περιλαμβάνουν 840mg του αιθυλεστέρα του eicosapentaenoic acid (EPA) (460mg) και του αιθυλεστέρα του docosahexaenoic acid (DHA) (380mg). Θεραπευτικές ενδείξεις: Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου: Επικουρική αγωγή για δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ως συμπλήρωμα της κύριας αγωγής (π.χ. στατίνες, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α- ΜΕΑ)). Υπερτριγλυκεριδαιμία: Ενδογενής υπερτριγλυκεριδαιμία ως συμπλήρωμα στη δίαιτα όταν τα διαιτητικά μέτρα από μόνα τους κρίνονται ανεπαρκή για να προσφέρουν ικανοποιητική απόκριση: τύπου IV σε μονοθεραπεία, τύπου IIb/III σε συνδυασμό με στατίνες, όταν ο έλεγχος των τριγλυκεριδίων είναι ανεπαρκής. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση: Λόγω της μέτριας αύξησης του χρόνου ροής (στην υψηλή δοσολογία, δηλ. 4 καψάκια) οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται και, αν χρειαστεί, η δοσολογία του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Η χρήση του Zodin δεν καταργεί την ανάγκη παρακολούθησης που συνήθως απαιτείται για ασθενείς αυτού του τύπου. Να λαμβάνεται υπ όψη ο αυξημένος χρόνος ροής στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για αιμορραγία (εξαιτίας σοβαρού τραύματος, χειρουργικής επέμβασης, κλπ). Επειδή δεν υπάρχουν σχετικά στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, δεν συνιστάται η χορήγηση του Zodin σε παιδιά και εφήβους. Το Zodin δεν ενδείκνυται στην εξωγενή υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπου 1 υπερχυλομικροναιμίας). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε δευτερογενή ενδογενή υπερτριγλυκεριδαιμία (ιδιαίτερα μη ρυθμισμένο διαβήτη). Δεν υπάρχει εμπειρία όσον αφορά την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε συνδυασμό με φιμπράτες. Απαιτείται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (ASAT και ALAT) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ειδικά στις υψηλές δόσεις, δηλ. 4 καψάκια). Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Από του στόματος αντιπηκτικά: Βλ. Παράγραφο Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση. Το Zodin έχει συγχορηγηθεί με βαρφαρίνη χωρίς να παρουσιαστούν αιμορραγικές επιπλοκές. Πρέπει, όμως, να ελέγχεται ο χρόνος προθρομβίνης όταν το Zodin συγχορηγείται με βαρφαρίνη ή όταν διακόπτεται η αγωγή με Zodin. Ανεπιθύμητες Ενέργειες: Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών ιεραρχούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), περιλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών. Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Όχι συχνές: γαστρεντερίτις. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Όχι συχνές: υπερευαισθησία. Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Σπάνιες: υπεργλυκαιμία. Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Όχι συχνές: ζάλη, δυσγευσία Σπάνιες: κεφαλαλγία. Αγγειακές διαταραχές: Πολύ σπάνιες: υπόταση. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Πολύ σπάνιες: ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου. Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: Συχνές: δυσπεψία, ναυτία. Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, γαστρίτις, άλγος άνω κοιλιακής xώρας. Σπάνιες: γαστρεντερικό άλγος. Πολύ σπάνιες: αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα. Διαταραχές ήπατος και των χοληφόρων: Σπάνιες: ηπατικές διαταραχές. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Σπάνιες: ακμή, κνησμώδες εξάνθημα. Πολύ σπάνιες: κνίδωση. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: Σπάνιες: ασαφώς καθοριζόμενες διαταραχές. Παρακλινικές εξετάσεις: Πολύ σπάνιες: αυξημένος αριθμός λευκοκυττάρων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση του αίματος. Μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών έχει αναφερθεί σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Δικαιούχος σήματος: Pronova BioPharma Norge AS, Norway. Υπεύθυνος Κυκλοφορίας: Ferrer Galenica A.E., Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 69212 / 21-11-2005. Τρόπος Διάθεσης: Το φάρμακο αυτό χορηγείται με ιατρική συνταγή. Για πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες παρακαλείσθε να απευθύνεστε στην Galenica A.E. Αθήνα: Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700, Θεσσαλονίκη: Κουντουριώτου & Φασιανού 2, τηλ.: 2310 542685 Επιστημονικό Τμήμα: τηλ.: 210 5281731, Τμήμα Φαρμακοεπαγρύπνησης: τηλ.: 210 5281805 http://www.galenica.gr Bοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή: Συμπληρώστε την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ Aναφέρατε: ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Nέα φάρμακα N Tις ΣOBAPEΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055 ΕΚΔΟΤΗΣ Τσελέπης Αλέξανδρος OWNER Hellenic Atherosclerosis Society 9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055 PUBLISHER Tselepis Alexandros Πρόεδρος Άθυρος Βασίλειος Αντιπρόεδρος Γανωτάκης Εμμανουήλ Γεν. Γραμματέας Παναγιωτάκος Δημοσθένης Ειδ. Γραμματέας Νικολάου Βασίλειος ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Ταμίας Μπιλιανού Ελένη Μέλη Ελισάφ Μωϋσής Καραγιάννης Αστέριος Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Πίτσαβος Χρήστος Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Τσελέπης Αλέξανδρος EXECUTIVE COMMITTEE Chairman Athyros Vassilios Vice-Chairman Ganotakis Emmanouil Secretary General Panagiotakos Demosthenes Secretary Special Nikolaou Vasileios Treasurer Bilianou Eleni Members Elisaf Moses Karagiannis Asterios Liberopoulos Evangelos Pitsavos Christos Tziomalos Konstantinos Tselepis Alexandros Διευθυντής Σύνταξης Τσελέπης Αλέξανδρος ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Γανωτάκης Εμμανουήλ Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Παναγιωτάκος Δημοσθένης Τζιόμαλος Κωνσταντίνος EDITORIAL BOARD Editor-in-Chief Tselepis Alexandros Associate Editors Ganotakis Emmanouil Liberopoulos Evangelos Panagiotakos Demosthenes Tziomalos Konstantinos ΜΕΛΗ Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Λιονής Χρήστος Madias Nikolaos (USA) Μανωλόπουλος Ευάγγελος Μηλιώνης Χαράλαμπος Mikhailidis Dimitri (UK) Μπιλιανού Ελένη Μυγδάλης Ηλίας Νικολάου Βασίλειος Ninio Ewa (France) Παππάς Σταύρος Περρέα Δέσποινα Πίτσαβος Χρήστος Schaefer Katrin (Germany) Ταυρίδου Άννα Τέλλης Κωνσταντίνος Τζιακάς Δημήτριος Tsimikas Sotirios (USA) Ferrannini Ele (Italy) Χρυσοχόου Χριστίνα MEMBERS Achimastos Apostolos Αntonopoulou Smaragdi Athyros Vassilios Banach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France) Bilianou Eleni Chapman John (France) Chrysohoou Christina Dedousis Georgios Demopoulos Constantinos Elisaf Moses Ferrannini Ele (Italy) Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Goudevenos John Karabina Sonia (France) Karagiannis Asterios Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa Άθυρος Βασίλειος Αντωνοπούλου Σμαραγδή Αχείμαστος Απόστολος Banach Maciej (Poland) Βέμμος Κωνσταντίνος Benetos Athanassios (France) Chapman John (France) Γουδέβενος Ιωάννης Δεδούσης Γεώργιος Δημόπουλος Κωνσταντίνος Ελισάφ Μωϋσής Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Karabina Sonia (France) Καραγιάννης Αστέριος Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα Κωνσταντινίδης Σταύρος Κώτσης Βασίλειος Konstantinides Stavros Kotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Lionis Christos Madias Nikolaos (USA) Manolopoulos Evangelos Migdalis Ilias Mikhailidis Dimitri (UK) Milionis Charalambos Nikolaou Vasileios Ninio Ewa (France) Pappas Stavros Perrea Despina Pistavos Christos Schaefer Katrin (Germany) Tavridou Anna Tellis Constantinos Tsimikas Sotirios (USA) Tziakas Dimitrios Vemmos Konstantinos Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340 3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340 www.atherosclerosis-gr.org info@atherosclerosis-gr.org
Με τον κίνδυνο να έρχεται από πολλαπλές κατευθύνσεις, προσθέστε μία πολυδιάστατη λιπιδαιμική θεραπεία. Το TREDAPTIVE οδηγεί τα λιπίδια στη σωστή κατεύθυνση. Σημαντικές βελτιώσεις με την προσθήκη 2g/40mg σε μία στατίνη (p<0,001) 1,α,β LDL-C: 19% γ HDL-C: +20% γ TG: 25% δ n=469 Τιμές προσαρμοσμένες με βάση το placebo Το TREDAPTIVE (νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη, MSD) σε μορφή δισκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης ενδείκνυται για τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συνδυασμένη μικτή δυσλιπιδαιμία (χαρακτηριζόμενη από υψηλά επίπεδα LDL-C και TG και χαμηλή HDL-C) και σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή). Το TREDAPTIVE θα πρέπει, να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες), όταν η δράση της μονοθεραπείας με στατίνη στη μείωση της χοληστερόλης, δεν επαρκεί. Μπορεί, να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία, μόνο σε ασθενείς για τους οποίους οι στατίνες θεωρούνται ακατάλληλες ή όχι καλά ανεκτές. Η δίαιτα και οι άλλες μη φαρμακολογικές παρεμβάσεις (π.χ. άσκηση, μείωση του βάρους) θα πρέπει, να συνεχίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TREDAPTIVE. Επιλεγμένες πληροφορίες Ασφάλειας Η χρήση του TREDAPTIVE αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα, που περιέχει, σε ασθενείς με σημαντική ή ανεξήγητη ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος ή αρτηριακή αιμορραγία. 2 To TREDAPTIVE ήταν, γενικά, καλά ανεκτό σε κλινικές μελέτες. Η πλέον κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια του TREDAPTIVE είναι η έξαψη. 2 Παρακαλούμε συμβουλευθείτε την πλήρη ΠΧΠ του προϊόντος πριν τη συνταγογράφηση. Δεδομένα από μελέτη του TREDAPTIVE 2g/40mg σε σχέση με placebo. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ασφάλεια και η ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από τα αρχικά επίπεδα μεταξύ των εβδομάδων 12 με 24. Οι ασθενείς (Ν=1.613, μέση ηλικία: 58 έτη) τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν TREDAPTIVE 1g/20mg (n=800), Νικοτινικό οξύ 1g (σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης) (n=543) ή placebo (n=270) για 4 εβδομάδες. Κατόπιν, η δόση αυξήθηκε σε όλους τους ασθενείς κατευθείαν σε TREDAPTIVE 2g/40mg (2 δισκία μία φορά την ημέρα), νικοτινικό οξύ 2g και placebo αντίστοιχα, με συνολική διάρκεια θεραπείας τις 24 εβδομάδες. 1 α Κάθε δισκίο TREDAPTIVE περιέχει 1g νικοτινικού οξέος ελεγχόμενης αποδέσμευσης και 20mg λαροπιπράντης, ενός καινοτόμου εκλεκτικού αναστολέα της οδού εμφάνισης έξαψης. 2 β Οι ασθενείς ελάμβαναν τις ακόλουθες στατίνες: ατορβαστατίνη (29%), σιμβαστατίνη (54%), άλλες στατίνες (πραβαστατίνη, φλουβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, λοβαστατίνη, 17%). Εννέα τοις εκατό των ασθενών ελάμβαναν εζετιμίμπη. Οι αρχικές τιμές για το σύνολο της κοορτής ήταν: LDL-C: 113,5mg/dL (μέση), HDL-C: 50,8mg/dL (μέση), TG: 127,0mg/dL (διάμεσος). 1 γ Μέση ποσοστιαία μεταβολή από τις αρχικές τιμές, υπό αγωγή με στατίνη. δ Διάμεση ποσοστιαία μεταβολή από τις αρχικές τιμές, υπό αγωγή με στατίνη. Βιβλιογραφία: 1. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid modifying efficacy and tolerability of extended-release niasin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract. 2008;62:1959-1970. 2. Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος TREDAPTIVE (νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη) 1g/40mg δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης. ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ LICENSEE DISTRIBUTOR OF MERCK SHARP & DOHME, Division of MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. Γραφεία Επιστημονικής Ενημέρωσης: Οδός Τατοΐου 146 71 Ν. Ερυθραία, Τηλ.: 210 8009111 mailbox@vianex.gr INTERNET: http://www.vianex.gr Β. Χατζή 2, Τηλ.: 2310 833893 Μαιζώνος 131, Τηλ.: 2610 221397 Registered Trademark of Merck & Co., Inc., of Whitehouse Station, New Jersey U.S.A. & used under licence from MERCK & Co., INC. (νικοτινικό οξύ / λαροπιπράντη, MSD) δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης Πολυδιάστατη Θεραπεία λιπιδίων ME10004
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ τριμηνιαία Έκδοση της ελληνικής εταιρείας αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS three-monthly Journal of the Hellenic atherosclerosis society ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ anασκοπησεισ Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη. H αναβίωση του παλαιότερου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου Α. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ... 87 Ο ρόλος των μονοκυττάρων στην αθηροσκλήρωση Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Κ. Παλέτας... 95 Οι υποδοχείς τύπου Τoll (Toll Like Receptors) και η σχέση τους με την αθηροσκλήρωση E. Μουτζούρη, Κ. Τέλλης, Μ. Ελισάφ, Α.Δ. Τσελέπης...102 Διάκριση της αθλητικής καρδιάς από την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Ε.Δ. Παγκουρέλιας, Ε. Κουϊδή, Χ. Κουμαράς, Γ.Δ. Γιαννόγλου, Γ.Κ. Ευθυμιάδης, Π.Γ. Ζώρου, Β.Γ. Άθυρος, Α. Καραγιάννης, Α. Δεληγιάννης, Π. Γκελερής...112 ερευνητικεσ εργασιεσ Σχεδιασμός μελέτης ασθενών-μαρτύρων για την αποτίμηση του ρόλου της διατροφής στην ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου Χ.Μ. Καστορίνη, Χ. Μηλιώνης, Ι. Γουδέβενος, Δ.Β. Παναγιωτάκος...121 Σχεδιασμός, σύνθεση και αξιολόγηση αντιυπερλιπιδαιμικών μορίων που συνδυάζουν αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση Α.Ν. Ματραλής, Α.Π. Κουρουνάκη...130 ενδιαφερουσeσ περιπτωσεισ Συνδυασμένη αντιμετώπιση οξέος αθηροθρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου Σ. Βασιλοπούλου, Χρ. Γκόγκας, Κ. Σπέγγος...139 Ενδιαφέρουσα περίπτωση ραβδομυόλυσης οφειλόμενη πιθανώς σε αλληλεπίδραση σιπροφλοξασίνης με σιμβαστατίνη Ν. Φουντουλάκης, L. Khafizova, Μ. Λογοθέτης, Γ. Φάντη, Ι.Α. Παπαδάκης...144 CONTENTS reviews Nicotinic acid/laropiprant. An overview of its clinical use Α. Kei, Ε. Liberopoulos, Μ. Elisaf... 87 The role of monocytes in atherosclerosis M. Sarigianni, A. Tsapas, K. Paletas... 95 Toll Like Receptors and atherosclerosis E. Moutzouri, K. Tellis, M. Elisaf, A.D. Tselepis...102 Discriminating athlete s heart from hypertrophic cardiomyopathy E.D. Pagourelias, E. Kouidi, H. Koumaras, G.D. Giannoglou, G.K. Efthimiadis, P.G. Zorou, V.G. Athyros, A. Karagiannis, A. Deligiannis, P. Geleris...112 original papers Design of a case-control study for the evaluation of the role of dietary habits on the development of cardiovascular disease Chr.M. Kastorini, H.J. Milionis, J.A. Goudevenos, D.B. Panagiotakos...121 Design, synthesis and evaluation of antihyperlipidemic agents combining antioxidant and anti-inflammatory activity A.N. Matralis, A.P. Kourounakis...130 case reports Combined medical and interventional treatment of acute atherothrombotic stroke S. Vassilopoulou, Chr. Gogas, K. Spengos...139 Case report of rhabdomyolysis possibly associated to the interaction of ciprofloxacin with simvastatin N. Fountoulakis, L. Khafizova, M. Logothetis, G. Fanti J.A. Papadakis...144
ΝικΟλαΟς κατςιλαμπρος Ομότιμος Καθηγητής Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών ΑλΕξΑνδρος ΚοΚΚινος Λέκτορας Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών ΧρΗςτος ΚοςμιδΗς Ιατρός Παθολόγος Το πρόβλημα της παχυσαρκίας έχει λάβει τις τελευταίες δεκαετίες επιδημικές διαστάσεις. Πρόκειται για μία κατάσταση που επιβαρύνει σημαντικά την υγεία του πληθυσμού καθώς και τα συστήματα υγείας παγκοσμίως. Πολλές οι ερωτήσεις που συχνά υποβάλλονται, όχι μόνο από το ευρύ κοινό αλλά και από τον ιατρικό κόσμο για το μείζον πρόβλημα της παχυσαρκίας. Δυστυχώς, οι απαντήσεις δεν είναι πάντοτε σαφείς, υπεύθυνες και επιστημονικά τεκμηριωμένες. Αυτό το κενό επιδιώκει να καλύψει το εν λόγω βιβλίο που κυκλοφορεί από τις Ιατρικές Εκδόσεις ΒΗΤΑ. Ο πρώτος των συγγραφέων είναι ο Ν. Κατσιλάμπρος, Ομότιμος Καθηγητής Παθολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών, ενώ και οι συνεργάτες του είναι έμπειροι ιατροί. Από την καθημερινή τους εμπειρία, οι συγγραφείς διαπιστώνουν ότι τόσο το ίδιο το ζήτημα της παχυσαρκίας όσο και οι νέες θεραπευτικές μέθοδοι δεν έχουν εμπεδωθεί σε ευρεία κλίμακα. Τόσο οι ασθενείς όσο και οι ιατροί δεν παίρνουν πάντοτε σαφείς, υπεύθυνες και επιστημονικά τεκμηριωμένες απαντήσεις. Αυτό το κενό καλύπτει με τρόπο ιδιαίτερα περιεκτικό το παρόν βιβλίο. Απαντώντας απλά, κατανοητά αλλά και τεκμηριωμένα σε 150 από τις συνηθέστερες ερωτήσεις που αφορούν την παχυσαρκία, το βιβλίο καθοδηγεί τον αναγνώστη από τη σαφή περιγραφή της έκτασης της παγκόσμιας αυτής επιδημίας, στα αίτια και τις επιπτώσεις της για την υγεία και τελικά σε συγκεκριμένους τρόπους για την καταπολέμησή της. Παράλληλα, επιλύει πολλές από τις απορίες και ξεδιαλύνει μύθους που ανακύπτουν λόγω ανεπαρκούς πληροφόρησης ή και παραπληροφόρησης από άτομα μη υπεύθυνα και μη σχετικά με το αντικείμενο. Επιμέλεια ν.λ. ΚΑτςιλΑμΠρος Κ. τςιγκος Κυκλοφόρησε από τις εκδόσεις ΒΗΤΑ η ελληνική έκδοση της αντίστοιχης μονογραφίας του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) «Παχυσαρκία. Η Πρόληψη και η Αντιμετώπιση μιας Παγκόσμιας Επιδημίας», σε επιμέλεια του Καθηγητή Ν.Λ. Κατσιλάμπρου και του Δρα Κ. Τσίγκου. Το βιβλίο βασίζεται στα πορίσματα μιας ομάδας εργασίας υπό την αιγίδα του ΠΟΥ για τη σύνοψη των πρόσφατων επιδημιολογικών πληροφοριών γύρω από την παχυσαρκία και για την πρόταση οδηγιών για την ανάπτυξη προγραμμάτων και μέτρων δημόσιας υγείας, με σκοπό τη βελτίωση των τρόπων πρόληψης και αντιμετώπισης της παχυσαρκίας. Το βιβλίο χωρίζεται σε 5 μέρη. Στο μέρος Ι αναλύεται ο ορισμός και η κατάταξη της παχυσαρκίας και παρουσιάζονται τα πλέον σύγχρονα δεδομένα για τον επιπολασμό της παγκοσμίως, αλλά και στις διάφορες περιοχές του πλανήτη. Στο μέρος ΙΙ αναλύεται το πραγματικό κόστος της παχυσαρκίας, όσον αφορά τη σωματική και ψυχική υγεία, καθώς και το ανθρώπινο και οικονομικό δυναμικό που καταναλώνονται για την αντιμετώπιση του προβλήματος. Στο μέρος ΙΙΙ εξετάζονται οι παράγοντες που συντελούν στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας και στο μέρος IV η στρατηγική της αντιμετώπισής της. Τέλος, στο μέρος V παρουσιάζονται τα τελικά συμπεράσματα και οι κατευθυντήριες οδηγίες από τη Σύσκεψη, αναγνωρίζονται περιοχές ενδιαφέροντος για περαιτέρω έρευνα και γίνονται προτάσεις για στρατηγικές και προγράμματα πρόληψης και αντιμετώπισης του προβλήματος της παχυσαρκίας. xiv+178 σελίδες 14x21 15 έγχρωμες εικόνες, 8 έγχρωμα σχήματα, 8 πίνακες Μαλακό εξώφυλλο 2010 ΙSBN: 978-960-452-085-5 Tιμή: 25,00 Ευρώ 328 σελίδες 17x24 Μαλακό εξώφυλλο 2003 ΙSBN: 960-8071-48-8 20 εικόνες, 30 πίνακες Tιμή: 40,00 Ευρώ ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις MΕπΕ, Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (N. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371, 67 14 340 Fax: 210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, www.betamedarts.gr EN ISO 9001:2000
Φυτοχημικές Ουσίες της Διατροφής με Αντιοξειδωτικές & Αντικαρκινικές Ιδιότητες Προστατευτικός Ρόλος για Κακοήθεις Νεοπλασίες, Καρδιαγγειακές και Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις ΑθΑνAσιοσ ΒΑλΑΒΑνIδησ Καθηγητής, Τμήμα Χημείας Πανεπιστημίου Αθηνών xii+172 σελίδες 19x26 53 σχήματα, 2 εικόνες, 5 πίνακες Μαλακό εξώφυλλο 2011 ΙSBN: 978-960-452-126-5 Τιμή (με Φ.Π.Α.): 25,00 ΕΥΡΩ Το βιβλίο του καθηγητή Χημείας του Πανεπιστημίου Αθηνών Αθανάσιου Βαλαβανίδη από τις Ιατρικές Εκδόσεις Βήτα αναφέρεται σε ουσίες της διατροφής με αντιοξειδωτικές και αντικαρκινικές ιδιότητες και στον προστατευτικό τους ρόλο για κακοήθεις νεοπλασίες, καρδιαγγειακές και νευροεκφυλιστικές παθήσεις και είναι το τέταρτο στη σειρά των βιβλίων του συγγραφέα σχετικά με ελεύθερες ρίζες και δραστικές οξυγονούχες ενώσεις. Αρχικά μελετάται ο ρόλος των φυτοχημικών ουσιών της διατροφής στη φωτοσύνθεση και στην προστασία των φυτών από εξωγενείς εντάσεις και παθογόνους μικροοργανισμούς, καθώς και στη βιοσύνθεση ουσιών και βιταμινών στους φυτικούς ιστούς. Στη συνέχεια εξετάζονται οι αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντικαρκινικές ιδιότητες της διατροφής σε σχέση με τις πολυφαινολικές ουσίες που περιέχουν. Αναφέρονται έρευνες και εργασίες οι οποίες αποδεικνύουν ότι οι ιδιότητες των φυτοχημικών αυτών ουσιών είναι ευεργετικές για την υγεία του ανθρώπου, ιδιαίτερα για καρδιαγγειακές παθήσεις, κακοήθη νεοπλάσματα και νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Κάθε κεφάλαιο καλύπτεται με πλήρεις επιστημονικές βιβλιογραφικές αναφορές από τα πλέον καθιερωμένα επιστημονικά περιοδικά και εκδόσεις. Τα σχήματα, διαγράμματα και πίνακες που αναλύουν τα επιστημονικά δεδομένα δίνουν πιστή εικόνα των επιστημονικών εξελίξεων και των ανακαλύψεων στον τομέα των φυτοχημικών ουσιών με αντιοξειδωτικές και αντικαρκινικές ιδιότητες. Το βιβλίο αυτό είναι χρήσιμο σε κάθε σκεπτόμενο σύγχρονο άνθρωπο και απαραίτητο σε σπουδαστές και επιστήμονες του χώρου με ενδιαφέρον για τη σχέση διατροφής και υγείας. ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕ Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210-67 14 371, 67 14 340, Fax: 210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr Ε-shop: www.betamedarts.gr EN ISO 9001:2000
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):87 94 Νικοτινικό οξύ/ Λαροπιπράντη H αναβίωση του παλαιότερου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου Α. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):87 94 Nicotinic acid/laropiprant An overview of its clinical use Α. Kei, Ε. Liberopoulos, Μ. Elisaf Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Το νικοτινικό οξύ είναι το παλαιότερο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αναπτύχθηκε και χρησιμοποιείται από το 1955. Μέχρι σήμερα είναι το μόνο διαθέσιμο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης και παράλληλα μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α). Επιπρόσθετα, το νικοτινικό οξύ μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Ωστόσο, η χρήση του νικοτινικού οξέος είναι πολύ περιορισμένη εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών και κυρίως λόγω των εξάψεων που περιορίζουν σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών. Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα-1 της προσταγλανδίνης D2, που μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που προκαλεί το νικοτινικό οξύ. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε ένας σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που αναμένεται να βελτιώσει τη συμμόρφωση των ασθενών. Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, έξαψη, λαροπιπράντη, νιασίνη, νικοτινικό οξύ. ΑΒSTRACT: Nicotinic acid is the oldest hypolipidemic agent in use, since 1955. It possesses broad-spectrum lipid-modifying properties including reduction of total cholesterol, low density lipoprotein (LDL) cholesterol and triglycerides. In addition, nicotinic acid is the most potent available hypolipidemic agent for increasing high density lipoprotein (HDL) cholesterol and decreasing lipoprotein (a) levels. Clinical trials have demonstrated that nicotinic acid can decrease cardiovascular disease and total mortality. However, nicotinic acid is underused in the clinical setting due to its high rate of flushing. Recently, European Medicines Agency approved a fixed combination of nicotinic acid with laropiprant that reduces flushing frequency and severity, thereby improving compliance. Key words: Dyslipidemia, flushing, laropiprant, niacin, nicotinic acid. 1. Εισαγωγή Μελέτες έδειξαν ότι η μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, που επιτυγχάνεται με τη χορήγηση στατινών, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία. Ωστόσο, η μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης δεν εξαλείφει πλήρως αυτόν τον κίνδυνο. Συγκεκριμένα, οι περισσότερες μελέτες έδειξαν μία μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 25 35%, ένα εύρημα που υποσημαίνει ότι η πλειοψηφία των συμβαμάτων δεν αποτρέπεται με τη μείωση των επιπέδων της LDL Μωϋσής Ελισάφ Τομέας Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα e-mail: egepi@cc.uoi.gr Moses S. Elisaf Department of Internal Medicine, University of Ioannina 45 110 Ioannina, Greece e-mail: egepi@cc.uoi.gr
88 A. Κεή και συν χοληστερόλης. 1,2 Πολλά πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι τα αυξημένα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, τα μειωμένα επίπεδα της HDL χοληστερόλης, καθώς και τα αυξημένα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α) αποτελούν, όχι μόνο σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση αθηροσκληρωτικής νόσου, αλλά και πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για την αποτελεσματική πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. 3 5 Το νικοτινικό οξύ (νιασίνη/βιταμίνη Β3) είναι το πρώτο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αναπτύχθηκε και χρησιμοποιείται από το 1955. 6 Αποτελεί το μόνο διαθέσιμο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης και παράλληλα μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α). Επιπρόσθετα, το νικοτινικό οξύ μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. 7 Παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, η χρήση του νικοτινικού οξέος είναι πολύ περιορισμένη εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών του. Η πιο συχνή και σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η έξαψη που οφείλεται στην αυξημένη απελευθέρωση προσταγλανδίνης D2 (PGD2) στο δέρμα. 8 Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα-1 της PGD2, που μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που προκαλεί το νικοτινικό οξύ. Μελέτες έδειξαν ότι η συγχορήγηση λαροπιπράντης με νικοτινικό οξύ βελτιώνει σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε ένας σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα. 9 2. Η επίδραση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος και η κλινική της σημασία Η επίδραση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου, καθώς και από την υποκείμενη δυσλιπιδαιμία. Κλινικά σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων παρατηρούνται με τη χορήγηση ενός δισκίου του 1 g/ημέρα, ενώ για την επίτευξη της μέγιστης επίδρασης του νικοτινικού οξέος στο λιπιδαιμικό προφίλ του ασθενούς είναι απαραίτητη η χορήγηση τουλάχιστον δύο δισκίων του 1 g/ημέρα. Το νικοτινικό οξύ έχει πολλαπλές δράσεις στα λιπίδια του πλάσματος. Αναλυτικότερα, μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης κατά 5 25%, των τριγλυκεριδίων κατά 20 50% και της λιποπρωτεΐνης (α) κατά 28 40%, ενώ αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά 15 35%. 7,8 Η δράση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγησή του με στατίνες (πίνακας 1). 10 13 Στη μελέτη HATS 14 (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) 160 ασθενείς με στεφανιαία νόσο, χαμηλά επίπεδα HDL ( 35 mg/dl για τους άνδρες και 40 mg/dl για τις γυναίκες) και επίπεδα LDL χοληστερόλης 145 mg/dl, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με (α) συνδυασμό σιμβαστατίνης (10 20 mg/ημέρα) με νικοτινικό οξύ (2 4 g/ημέρα), (β) αντιοξειδωτικές βιταμίνες, (γ) συνδυασμό σιμβαστατίνης με νικοτινικό οξύ και αντιοξειδωτικές βιταμίνες ή (δ) εικονικό φάρμακο, για 3 χρόνια. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή της στένωσης των στεφανιαίων αγγείων με τη χρήση αρτηριογραφίας και η εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θάνατος, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή επαναγγείωση). Στην ομάδα των ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο, η στένωση των στεφανιαίων αγγείων επιδεινώθηκε κατά 3,9%, στους ασθενείς που έλαβαν μόνο αντιοξειδωτικές βιταμίνες επιδεινώθηκε κατά 1,8% (p=0,16 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), στους ασθενείς που έλαβαν τον τριπλό συνδυασμό σιμβαστατίνης, νικοτινικού οξέος και αντιοξειδωτικών βιταμινών επιδεινώθηκε μόνο κατά 0,7% (p=0,004 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), ενώ αντίθετα στους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό νικοτινικού οξέος-σιμβαστατίνης παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της στένωσης των στεφανιαίων αγγείων κατά 0,4% (p=0,004). Καρδιαγγειακά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 24% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, στο 3% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη-νικοτινικό οξύ, στο 21% των ασθενών που έλαβαν αντιοξειδωτικές βιταμίνες και στο 14% των ασθενών που έλαβαν τον τριπλό συνδυασμό σιμβαστατίνης, νικοτινικού οξέος και αντιοξειδωτικών βιταμινών (p=0,04 για όλες τις ομάδες των ασθενών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο). Επομένως, παρατηρήθηκε μείωση κατά 90% του σχετικού κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με τον συνδυασμό σιμβαστατίνης-νικοτινικού οξέος σε σύγκριση με τους ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με εικονικό φάρμακο (p=0,03). Συμπερασματικά, η μελέτη HATS έδειξε ότι ο συνδυασμός σιμβαστατίνης-νικοτινικού οξέος βελτιώνει σημαντικά τόσο την εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου των στεφανιαίων αγγείων όσο και την κλινική εικόνα των ασθενών με στεφανιαία νόσο και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης, ενώ η προσθήκη αντιοξειδωτικών βιταμινών φαίνεται ότι μειώνει τις ευεργετικές επιδράσεις του νικοτινικού οξέος. Στη μελέτη ARBITER 2 15 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2) 167 ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης ( 45 mg/dl) που βρίσκονταν σε αγωγή με στατίνη τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με νικοτινικό οξύ (1 g/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο για 1 χρόνο. Το πρωτογενές κατα-
ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ 89 ληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή του πάχους του έσωμέσου χιτώνα της κοινής καρωτίδας 1 χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας. Παρατηρήθηκε ότι το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αυξήθηκε σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά 0,044±0,100 mm (p<0,01), ενώ παρέμεινε σταθερό στους ασθενείς που έλαβαν νικοτινικό οξύ (αύξηση κατά 0,014±0,104 mm, p=0,23). Στη μελέτη Oxford Niaspan 16 71 ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη που είχαν επίπεδα HDL χοληστερόλης <40 mg/dl και (α) αθηροσκληρωτική νόσο των καρωτίδων ή (β) αθηροσκληρωτική νόσο των περιφερικών αγγείων ή (γ) σακχαρώδη διαβήτη και στεφανιαία νόσο, τυχαιοποιήθηκαν σε νικοτινικό οξύ (2 g/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μεταβολή του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας 12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) διαπιστώθηκε μεγαλύτερη υποστροφή των αθηρωματικών βλαβών του τοιχώματος της καρωτίδας στην ομάδα των ασθενών που έλαβε νικοτινικό οξύ σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [ 1,64 mm² (95% ΔΕ: 3,12 έως 0,16, p=0,03)]. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μείωση του όγκου των αθηρωματικών βλαβών στο τοίχωμα της καρωτίδας κατά 1,1±2,6 mm² στους ασθενείς που έλαβαν νικοτινικό οξύ, ενώ στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε αύξηση του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας κατά 1,2±3,0 mm². Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ αύξησε τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά 23% και μείωσε τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης κατά 19%. Σημαντική μείωση παρατηρήθηκε και στα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) μετά από 6 μήνες θεραπείας με νικοτινικό οξύ, ενώ το νικοτινικό οξύ αύξησε τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης (p=0,03 και p<0,01, αντίστοιχα, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο). Μελέτες έδειξαν ότι τόσο η μείωση των επιπέδων της CRP όσο και η αύξηση των επιπέδων της αδιπονεκτίνης, βελτιώνουν τη λειτουργία του ενδοθηλίου. 17,18 Πρόσφατα, στη μελέτη ARBITER 6-HALTS 19 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis) 315 ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου με επίπεδα LDL<100 mg/dl και HDL<50 mg/dl για τους άνδρες και <55 mg/dl για τις γυναίκες που λάμβαναν στατίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη (10 mg/ημέρα) ή σε νικοτινικό οξύ (2 mg/ημέρα) για 14 μήνες. Το νικοτινικό οξύ συσχετίσθηκε με μείωση τόσο του μέσης τιμής του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας ( 0,0102±0,0026 mm, p<0,001) όσο και του μέγιστου πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας ( 0,0124±0,0036 mm, p=0,001). Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε μεταβολή του πάχους του τοιχώματος της καρωτίδας στους ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη. 19 Συνολικά, φαίνεται ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος σε συνδυασμό με μία στατίνη μειώνει τόσο τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων όσο και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. Η μελέτη AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with Low HDL-C/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes), που βρίσκεται σε εξέλιξη, θα εξετάσει την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας με νικοτινικό οξύ και σιμβαστατίνη για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη καρδιαγγειακή νόσο και δυσλιπιδαιμία, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. 20 Παράλληλα, η μελέτη HPS2-THRIVE έχει στρατολογήσει ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο στους οποίους χορηγείται σιμβαστατίνη (40 mg) με ή χωρίς εζετιμίμπη (10 mg) για την επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <100 mg/dl. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς θα τυχαιοποιηθούν σε νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη ή εικονικό φάρμακο. Σκοπός της μελέτης είναι να αξιολογήσει το όφελος από την αύξηση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης, όσον αφορά στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. 21 3. Ο μηχανισμός δράσης του νικοτινικού οξέος Το νικοτινικό οξύ επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών διαμέσου της αναστολής της σύνθεσης των τριγλυκεριδίων. Το νικοτινικό οξύ προσδένεται στον υποδοχέα GPR109A, ο οποίος εκφράζεται στα κύτταρα τόσο του λιπώδους ιστού όσο και της επιδερμίδας. 22 Η πρόσδεση του νικοτινικού οξέος στον υποδοχέα GPR109A αναστέλλει τη λιπόλυση στον λιπώδη ιστό, προκαλώντας μία δοσοεξαρτώμενη μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα. Το ήπαρ προσλαμβάνει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα χρησιμοποιεί ως υπόστρωμα για τη σύνθεση των τριγλυκεριδίων. Επομένως, η μείωση των διαθέσιμων ελεύθερων λιπαρών οξέων οδηγεί στη μείωση της ηπατικής παραγωγής τριγλυκεριδίων. Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ αναστέλλει το ένζυμο ακυλοτρανσφεράση της διακυλογλυκερόλης 2 (DGAT2), που είναι απαραίτητο για τη σύνθεση των τριγλυκεριδίων στο ήπαρ. 23 Τα ηπατικά τριγλυκερίδια αποτελούν υπόστρωμα για τη σύνθεση των VLDL σωματιδίων και έτσι σε περίπτωση μείωσής τους, μειώνεται και η ηπατική παραγωγή VLDL. Η μείωση των επιπέδων των VLDL σωματιδίων συνεπάγεται και μείωση των επιπέδων των LDL σωματιδίων, αφού τα τελευταία σωματίδια αποτελούν προϊόν μεταβολισμού των VLDL. 24 Πρέπει να αναφερθεί ότι το νικοτινικό οξύ μειώνει σημαντικά τον αριθμό των μικρών πυκνών LDL
90 A. Κεή και συν σωματιδίων (small-dense LDL) 25 που είναι τα πιο αθηρογόνα σωματίδια 26 και αποτελούν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου 27 (πίνακας 1) (σχήμα 1). Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο το νικοτινικό οξύ αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης δεν είναι γνωστός. Ωστόσο, μελέτες έδειξαν ότι το νικοτινικό οξύ δεν αυξάνει την ηπατική σύνθεση της HDL ή της απολιποπρωτεΐνης Α1, η οποία είναι το κύριο συστατικό των HDL σωματιδίων. Αντίθετα, το νικοτινικό οξύ φαίνεται ότι αναστέλλει τον καταβολισμό της HDL με πολλαπλούς μηχανισμούς. Μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης καθορίζονται από τον ρυθμό του καταβολισμού της απολιποπρωτεΐνης Α1 28 και ότι το νικοτινικό οξύ μειώνει τον ρυθμό καταβολισμού της απολιποπρωτεΐνης Α1, μειώνοντας τη μεταφορά της στο ήπαρ. 29 Επιπλέον, το νικοτινικό οξύ αυξάνει την έκφραση της πρωτεΐνης μεταφορέα ABCA1, η οποία εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων και διαμέσου της οποίας γίνεται η απαραίτητη για τη σύσταση και τη λειτουργία των HDL σωματιδίων μεταφορά της χοληστερόλης 30 (σχήμα 1). Τέλος, άγνωστος παραμένει ο μηχανισμός με τον οποίο το νικοτινικό οξύ μειώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α). Πίνακας 1. Επίδραση της χορήγησης συνδυασμού νικοτινικού οξέος με στατίνες στο λιπιδαιμικό προφίλ. Μελέτη LDL-C HDL-C TRG Lp(a) Hunninghake et al 11 Νικοτινικό οξύ (2 g)+λοβαστατίνη (40 mg) 42% 30% 43% Νικοτινικό οξύ (1 g)+λοβαστατίνη (20 mg) 28% 21% 26% Compell 10 Νικοτινικό οξύ (2 g)+ατορβαστατίνη (40 mg) 56% 22% 47% Νικοτινικό οξύ (1 g)+ροσουβαστατίνη (20 mg) 51% 24% 40% Σιμβαστατίνη (40 mg)+εζετιμίμπη 57% 10% 33% Ροσουβαστατίνη (40 mg) 53% 7% 25% Oceans 13 Νικοτινικό οξύ (2 g)+σιμβαστατίνη (40 mg) 56% 25% 50% Seacoast II 12 Σιμβαστατίνη (80 mg) 10,7% 1% 0,3% 0% Νικοτινικό οξύ (2 g)+σιμβαστατίνη (40 mg) 11,6% 21,9% 31,8% 21% Νικοτινικό οξύ (1 g)+σιμβαστατίνη (40 mg) 8,6% 14,8% 22,8% 16,7% LDL-C: LDL χοληστερόλη, HDL-C: HDL χοληστερόλη, TRG: τριγλυκερίδια, Lp(a): λιποπρωτεΐνη (α) Νικοτινικό οξύ Δέρμα GPR109A Λιπώδης ιστός PGD2 Λιπόλυσης Λαροπιπράντη Ελεύθερων λιπαρών οξέων Ήπαρ DGAT-2 PGD2-υποδοχέας-1 Αγγειοδιαστολή Έξαψη TRG VLDL LDL HDL της ηπατικής πρόσληψης της ApoA1 του καταβολισμού της HDL της ABCA1 DGAT-2: ακυλοτρανσφεράση DGAT-2: ακυλοτρανσφεράση της διακυλογλυκερόλης της 2, PGD2: προσταγλανδίνη D2 D2 Σχήμα 1. Μηχανισμός δράσης του νικοτινικού οξέος.
ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ 91 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες του νικοτινικού οξέος 4.1. Εξάψεις Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η έξαψη. Η έξαψη ξεκινά πάντα από το πρόσωπο, συνοδεύεται από έντονη ερυθρότητα, αίσθημα κνησμού και θερμότητας, και μπορεί να επεκταθεί στα χέρια, στο στήθος ή ακόμα και στα κάτω άκρα. Διαρκεί περίπου 1 ώρα και πολύ σπάνια μπορεί να συνοδεύεται από μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης. Συνήθως οι εξάψεις υποχωρούν μετά από διάστημα 1 εβδομάδας (ταχυφυλαξία), αλλά μπορεί να επανεμφανισθούν σε ασθενείς που διέκοψαν την αγωγή τους για διάστημα περίπου 48 ωρών. 31 Η έξαψη οφείλεται στην αγγειοδιαστολή του δέρματος, η οποία προκαλείται από την απελευθέρωση της προσταγλανδίνης D2 (PGD2). 32 Όπως στον λιπώδη ιστό, έτσι και στο δέρμα το νικοτινικό οξύ προσδένεται στον υποδοχέα GPR109A. Ενώ όμως στον λιπώδη ιστό η ενεργοποίηση του GPR109A υποδοχέα προκαλεί αναστολή της λιπόλυσης, στα κύτταρα του Langerhans στην επιδερμίδα επάγει τη σύνθεση PGD2. Η PGD2 στη συνέχεια προσδένεται στον PGD2-υποδοχέα-1 που βρίσκεται στα αγγεία του δέρματος, του λεπτού εντέρου, του εγκεφάλου και του πνεύμονα. Η ενεργοποίηση του PGD2-υποδοχέα-1 προκαλεί αγγειοδιαστολή του δέρματος και έξαψη 33 (σχήμα 1). Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι ο ίδιος υποδοχέας (GPR109A) που είναι υπεύθυνος για την ευεργετική επίδραση του νικοτινικού οξέος στο λιπιδαιμικό προφίλ, είναι υπεύθυνος και για την εμφάνιση των εξάψεων. Έχει παρατηρηθεί ότι η χορήγηση ασπιρίνης και άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μειώνει τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που προκαλεί το νικοτινικό οξύ, διαμέσου της αναστολής της σύνθεσης προσταγλανδινών. 34 Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του PGD2- υποδοχέα-1 που βοηθά στην πρόληψη των εξάψεων. Η αναστολή του PGD2-υποδοχέα-1 παρεμποδίζει την αγγειοδιαστολή του δέρματος, χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση των προσταγλανδινών ή στην αναστολή της λιπόλυσης. 35 Παρά το γεγονός ότι η λαροπιπράντη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του PGD2-υποδοχέα-1, δεν αποτρέπει τις εξάψεις σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν νικοτινικό οξύ. Μελέτες έδειξαν ότι η επίπτωση μετρίων/έντονων εξάψεων μπορεί να μειωθεί από 50% σε 24% με την προσθήκη λαροπιπράντης στο νικοτινικό οξύ. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ότι εκτός από τη συχνότητα, η λαροπιπράντη μειώνει και τη σοβαρότητα των εξάψεων. 36 Συνολικά, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψε την αγωγή με νικοτινικό οξύ μειώθηκε από 16,6% σε 7,2% με την προσθήκη λαροπιπράντης. 37 Σε μία μελέτη παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς που έπαιρναν λαροπιπράντη μαζί με νικοτινικό οξύ για διάστημα τριών μηνών είχαν παρόμοια συχνότητα εμφάνισης εξάψεων με τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, ενώ οι εξάψεις συνεχίζονταν στους ασθενείς που ελάμβαναν μόνο νικοτινικό οξύ. 38 Η λαροπιπράντη δεν επηρεάζει την επίδραση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια. Σε μία μελέτη με 1.300 ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία, το νικοτινικό οξύ με ή χωρίς λαροπιπράντη προκάλεσε μείωση της LDL κατά 18,4%, των τριγλυκεριδίων κατά 25,8% και αύξηση της HDL κατά 20%. Για καμία από τις παραπάνω παραμέτρους δεν παρατηρήθηκε μεταβολή με την προσθήκη της λαροπιπράντης. 38 Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ότι η αύξηση της δόσης της λαροπιπράντης ή η σύγχρονη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών ή ασπιρίνης με τη λαροπιπράντη, δεν μπορεί να περιορίσει τις εξάψεις στους ασθενείς που συνεχίζουν να τις εκδηλώνουν παρά τη χορήγηση λαροπιπράντης. 39,40 Πιθανά, για τις εξάψεις αυτών των ασθενών να ευθύνονται άλλες ουσίες, όπως η σεροτονίνη και η προσταγλανδίνη Ε2. 22,41 4.2. Υπερουριχαιμία Μία ακόμα ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο πλάσμα. Οφείλεται πιθανά στο γεγονός ότι το νικοτινικό οξύ ανταγωνίζεται το ουρικό οξύ όσον αφορά στη νεφρική σωληναριακή απέκκρισή του και έτσι αυξάνει τα επίπεδά του στο πλάσμα κατά 5 15%. 42 Η αύξηση αυτή αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και για αυτό τον λόγο η χορήγηση του νικοτινικού οξέος πρέπει να αποφεύγεται σε αυτούς τους ασθενείς, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να ελέγχονται τακτικά τα επίπεδα του ουρικού οξέος. Η υπερουριχαιμία αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά με τη χορήγηση αλλοπουρινόλης (100 300 mg/ημέρα). 24 4.3. Διαταραχές της ομοιοστασίας της γλυκόζης Μία σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, με επίπεδα γλυκόζης νηστείας 100 125 mg/dl ή με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη σε μη διαβητικούς ασθενείς που παίρνουν νικοτινικό οξύ έχει συσχετισθεί με τον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος. 43 Μελέτες που έγιναν σε διαβητικούς ασθενείς έδειξαν ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος προκαλεί πολύ μικρή αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας κατά 4 5% και της γλυκοζυλιω-
92 A. Κεή και συν μένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) ( 0,3%), αν και απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων ή της ινσουλίνης. 16,44,45 Στο Coronary Drug Project, 1119 άντρες με ιστορικό οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν νικοτινικό οξύ και 2789 εικονικό φάρμακο για 6 χρόνια. 46 Το νικοτινικό οξύ αύξησε τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας, αλλά παράλληλα μείωσε τόσο τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη θνητότητα κατά τη διάρκεια της αγωγής όσο και τη συνολική θνητότητα για τα επόμενα 9 χρόνια παρακολούθησης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Έτσι, φάνηκε πως το νικοτινικό οξύ προσέφερε κλινικό όφελος παρά τη διαταραχή στην ομοιοστασία της γλυκόζης. 47 Αξίζει να σημειωθεί πως πρόσφατα παρατηρήθηκε ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος σε ασθενείς με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειώνει το μέγεθος των λιποκυττάρων και αυξάνει τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης, ενώ παράλληλα βελτιώνει το συνολικό λιπιδαιμικό προφίλ αυτών των ασθενών. 48 Συνολικά, το νικοτινικό οξύ συσχετίζεται με μία μικρή άνοδο των επιπέδων της γλυκόζης και της HbA1c, που υποχωρεί με την αύξηση της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων και δε φαίνεται να αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Για τους λόγους αυτούς, ο Αμερικάνικος Διαβητολογικός Σύνδεσμος (ADA, American Diabetes Association) συνιστά τη χορήγηση νικοτινικού οξέος σε διαβητικούς ασθενείς ή άτομα με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, που έχουν υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης παρά τη λήψη στατίνης. 49 4.4. Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες Το 10 20% των ασθενών που λαμβάνει νικοτινικό οξύ μπορεί να εμφανίσει συμπτώματα γαστρίτιδας, καθώς το νικοτινικό οξύ αυξάνει την έκκριση του γαστρικού οξέος. 50 Σπάνια, υψηλές δόσεις νικοτινικού οξέος μπορεί να προκαλέσουν ναυτία ή έμετο. 51 4.5. Επίδραση στα μυϊκά και ηπατικά ένζυμα Αξίζει να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με τις στατίνες και τις φιβράτες, η θεραπεία με νικοτινικό οξύ δε συσχετίζεται με την εμφάνιση μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης ή αύξησης των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης (CK). Επιπλέον, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με στατίνες δεν αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο για μυοπάθεια σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνες. Ωστόσο, στην περίπτωση αυτή το νικοτινικό οξύ μπορεί να επηρεάσει την ηπατική λειτουργία και κατά συνέπεια τον μεταβολισμό των στατινών, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των στατινών στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. 51 5. Συμπεράσματα Ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με λαροπιπράντη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε όλους τους ασθενείς που είναι υποψήφιοι για θεραπεία με νικοτινικό οξύ. Η προσθήκη της λαροπιπράντης δε μεταβάλλει τις επιδράσεις του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος, ενώ επιτυγχάνει καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών και επιτρέπει τη χορήγηση μεγαλύτερης δόσης νικοτινικού οξέος. Υποψήφιοι για θεραπεία με νικοτινικό οξύ είναι όσοι ασθενείς με μικτή ή πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία δεν επιτυγχάνουν τα επιθυμητά επίπεδα-στόχο της LDL ή της non-hdl (ολική χοληστερόλη-hdl) χοληστερόλης, όπως αυτά καθορίζονται από τη NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III: διεθνής επιτροπή για την αντιμετώπιση της χοληστερόλης σε ενήλικες). Έτσι, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος-λαροπιπράντης αποτελεί μία θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς που ενώ λαμβάνουν στατίνη, συνεχίζουν να έχουν υψηλά ή και φυσιολογικά επίπεδα LDL χοληστερόλης σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων ή και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης. Επιπρόσθετα, η χορήγηση νικοτινικού οξέος αποτελεί καλή θεραπευτική εκλογή τόσο για τους διαβητικούς ασθενείς όσο και για τους ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, καθώς και οι δύο αυτές κατηγορίες Πίνακας 2. Οι πλειοτροπικές δράσεις του νικοτινικού οξέος. Χυλομικρά Τριγλυκερίδια 20 50% VLDL LDL 5 25% IDL sdldl HDL 20 25% Lp(a) 28 40% Aδιπονεκτίνη 35% CRP Αρτηριακή πίεση Ευαισθησία στην ινσουλίνη Μέγεθος λιποκυττάρων VLDL: πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, LDL: χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, IDL: ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, sdldl: μικρά πυκνά LDL σωματίδια, HDL: υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, Lp(a): λιποπρωτεΐνη(α), CRP: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη
ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ/ΛΑΡΟΠΙΠΡΑΝΤΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ 93 ασθενών χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης. 52,53 Τέλος, ως μονοθεραπεία το νικοτινικό οξύ συνιστάται μόνο στους ασθενείς με δυσλιπιδαιμία στους οποίους αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή η χορήγηση στατινών. 9 Επίσης, μένει να διευκρινισθεί εάν οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (α) θα πρέπει οπωσδήποτε να θεραπεύονται με νικοτινικό οξύ. Ωστόσο, σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης (α), οι οποίοι εμφανίζουν υποτροπιάζοντα καρδιαγγειακά συμβάματα παρά την άριστη ρύθμιση των υπολοίπων παραγόντων κινδύνου, η χορήγηση νικοτινικού οξέος αποτελεί μία πιθανή θεραπευτική προσέγγιση. Συνοψίζοντας, το νικοτινικό οξύ αποτελεί ένα υπολιπιδαιμικό φάρμακο με μοναδικές ευεργετικές δράσεις σε πολλαπλές λιπιδαιμικές παραμέτρους (πίνακας 2), αν και η χρήση του είναι περιορισμένη εξαιτίας των συχνών εξάψεων που προκαλεί. Η πρόσφατη κυκλοφορία ενός φαρμακευτικού σκευάσματος που περιέχει τον συνδυασμό νικοτινικού οξέος με λαροπιπράντη αναμένεται να βελτιώσει τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία και να διευρύνει τη χορήγηση του νικοτινικού οξέος. Βιβλιογραφία 1. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366:1267 1278 2. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterollowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008, 371:117 125 3. Robins SJ, Collins D, Nelson JJ et al. Cardiovascular events with increased lipoprotein-associated phospholipase A(2) and low high-density lipoprotein-cholesterol: the Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:1172 1178 4. Brown BG, Stukovsky KH, Zhao XQ. Simultaneous low-density lipoprotein-c lowering and high-density lipoprotein-c elevation for optimum cardiovascular disease prevention with various drug classes, and their combinations: a meta-analysis of 23 randomized lipid trials. Curr Opin Lipidol 2006, 6:631 636 5. Miller M, Cannon CP, Murphy SA et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2008, 51:724 730 6. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem 1955, 54:558 559 7. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM et al. Efficacy and safety of an extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am J Cardiol 1998, 82:74 81 8. Vogt A, Kassner U, Hostalek U et al. Evaluation of the safety and tolerability of prolonged-release nicotinic acid in a usual care setting: the NAUTILUS study. Curr Med Res Opin 2006, 22:417 425 9. Tredaptive: European Medicine Agency. Available at: http:// www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/tredaptive/ tredaptive.htm. Last assessed September 20, 2010 10. McKenney JM, Jones PH, Bays HE et al. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extendedrelease niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis 2007, 192:432 437 11. Hunninghake DB, McGovern ME, Koren M et al. A dose-ranging study of a new, once-daily, dual-component drug product containing niacin extended-release and lovastatin. Clin Cardiol 2003, 26:112 118 12. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J et al. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-hdl cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008, 101:1428 1436 13. Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH et al. Long-term safety and efficacy of a combination of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study. Am J Cardiovasc Drugs 2008, 8:69 81 14. Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001, 345:1583 1592 15. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004, 110:3512 3517 16. Lee JM, Robson MD, Yu LM et al. Effects of high-dose modifiedrelease nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009, 54:1787 1794 17. Hamer M, Chida Y, Stamatakis E. Association of very highly elevated C-reactive protein concentration with cardiovascular events and all-cause mortality. Clin Chem 2010, 56:132 135 18. Cao Y, Tao L, Yuan Y et al. Endothelial dysfunction in adiponectin deficiency and its mechanisms involved. J Mol Cell Cardiol 2009, 46:413 419 19. Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ et al. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll Cardiol 2010, 55:2721 2726 20. Niacin Plus Statin to Prevent Vascular Events. Available at: http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00120289?term=aim+hi GH+niacin&rank=2 Last assessed September 20, 2010 21. Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events HPS2-THRIVE. Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/ show/nct00461630?term=hps+thrive&rank=last assessed September 20, 2010 22. Benyo Z, Gille A, Kero J et al. GPR109A (PUMA-G/HM74A) mediates nicotinic acid-induced flushing. J Clin Invest 2005, 115:3634 3640 23. Ganji SH, Tavintharan S, Zhu D et al. Niacin noncompetitively inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells. J Lipid Res 2004, 45:1835 1845 24. Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med 2005, 258:94 114 25. Van JT, Pan J, Wasty T et al. Comparison of extended-release niacin and atorvastatin monotherapies and combination treatment of
94 A. Κεή και συν the atherogenic lipid profile in diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002, 89:1306 1308 26. Dejager S, Bruckert E, Chapman MJ. Dense low density lipoprotein subspecies with diminished oxidative resistance predominate in combined hyperlipidemia. J Lipid Res 1993, 34:295 308 27. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S et al. Small, dense lowdensity lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997, 95:69 75 28. Brinton EA, Eisenberg S, Breslow JL. Human HDL cholesterol levels are determined by apoa-i fractional catabolic rate, which correlates inversely with estimates of HDL particle size. Effects of gender, hepatic and lipoprotein lipases, triglyceride and insulin levels, and body fat distribution. Arterioscler Thromb 1994, 14:707 720 29. Jin FY, Kamanna VS, Kashyap ML. Niacin decreases removal of high-density lipoprotein apolipoprotein A-I but not cholesterol ester by Hep G2 cells. Implication for reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:2020 2028 30. Rubic T, Trottmann M, Lorenz RL. Stimulation of CD36 and the key effector of reverse cholesterol transport ATP-binding cassette A1 in monocytoid cells by niacin. Biochem Pharmacol 2004, 67:411 419 31. Stern RH, Spence JD, Freeman DJ et al. Tolerance to nicotinic acid flushing. Clin Pharmacol Ther 1991, 50:66 70 32. Morrow JD, Awad JA, Oates JA et al. Identification of skin as a major site of prostaglandin D2 release following oral administration of niacin in humans. J Invest Dermatol 1992, 98:812 815 33. Ishida H, Masuhiro Y, Fukushima A et al. Identification and characterization of novel isoforms of human DP-1: DP-1{alpha} regulates the transcriptional activity of E2F1 as well as cell cycle progression in a dominant-negative manner. J Biol Chem 2005, 280:24642 24648 34. Dunn RT, Ford MA, Rindone JP et al. Low-Dose Aspirin and Ibuprofen Reduce the Cutaneous Reactions Following Niacin Administration. Am J Ther 1995, 2:478 480 35. Sturino CF, O Neill G, Lachance N et al. Discovery of a potent and selective prostaglandin D2 receptor antagonist [(3R)-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocy clopenta[b]indol-3-yl-acetic acid (MK-0524)]. J Med Chem 2007, 50:794 806 36. Kush D, Hu DY, Ye P et al. Flushing profile of extended-release niacin/laropiprant at initiation of therapy in asian lipid clinic patients. Cardiology 2009, 114:192 198 37. McKenney J, Bays H, Koren M et al. Safety profile of extended release niacin/laropiprant in patients with dyslipidemia. Abstracts 77 th Congress of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis 2008, 9(Suppl):194 195 38. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract 2008, 62:1959 1970 39. Dishy V, Liu F, Ebel DL et al. Effects of aspirin when added to the prostaglandin D2 receptor antagonist laropiprant on niacininduced flushing symptoms. J Clin Pharmacol 2009, 49:416 422 40. Lai E, Wenning LA, Crumley TM et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a prostaglandin D2 receptor antagonist. Clin Pharmacol Ther 2008, 83:840 847 41. Papaliodis D, Boucher W, Kempuraj D et al. Niacin-induced flush involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: evidence from human cells in vitro and an animal model. J Pharmacol Exp Ther 2008, 327:665 672 42. Gershon SL and Fox IH. Pharmacologic effects of nicotinic acid on human purine metabolism. J Lab Clin Med 1974, 84:179 186 43. Libby A, Meier J, Lopez J et al. The effect of body mass index on fasting blood glucose and development of diabetes mellitus after initiation of extended-release niacin. Metab Syndr Relat Disord 2010, 8:79 84 44. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002, 162:1568 1576 45. Goldberg RB and Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008, 83:470 478 46. Stamler J. The coronary drug project-findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med Biol 1977, 82:52 75 47. Canner PL, Berge KG, Wenger NK et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986, 8:1245 1255 48. Linke A, Sonnabend M, Fasshauer M et al. Effects of extendedrelease niacin on lipid profile and adipocyte biology in patients with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis 2009, 205:207 213 49. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010. Diabet Care 2010, 33:11 61 50. Andersson S, Carlson LA, Oro L et al. Effect of nicotinic acid on gastric secretion of acid in human subjects and in dogs. Scand J Gastroenterol 1971, 6:693 698 51. Guyton JR and Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007, 99:22C 31C 52. Deedwania PC and Gupta R. Management issues in the metabolic syndrome. J Assoc Physicians India 2006, 54:797 810 53. UK Prospective Diabetes Study Group. Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 1997, 20:1683 1687 Ημερομηνία Υποβολής 15/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 23/11/2010
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(2):95 101 Ο ρόλος των μονοκυττάρων στην αθηροσκλήρωση Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Κ. Παλέτας Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων, Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(2):95 101 The role of monocytes in atherosclerosis M. Sarigianni, A. Tsapas, K. Paletas Metabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal Medicine, "Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αθηροσκλήρωση αποτελεί την κύρια αιτία των καρδιαγγειακών επεισοδίων και είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου στην Ελλάδα. Αποτελεί μία χρόνια φλεγμονώδη νόσο στην οποία συμμετέχουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, τα μονοκύτταρα και άλλα κύτταρα του αίματος, καθώς και πλήθος κυτταροκινών. Στην παρούσα ανασκόπηση θα εστιάσουμε στον ρόλο των μονοκυττάρων στον σχηματισμό και τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας, καθώς πρόσφατα δεδομένα προτείνουν ότι τα μονοκύτταρα αποτελούν πιθανό μελλοντικό θεραπευτικό στόχο στην αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης. Ειδικότερα, θα αναφερθούμε στην αλληλεπίδρασή τους με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα και τη συμμετοχή τους στη διαδικασία ρήξης της πλάκας. ΑΒSTRACT: Atherosclerosis is the leading cause of cardiovascular disease and the second commonest cause of death in Greece. It is an inflammatory disease involving endothelial cells, smooth muscle cells, monocytes, different blood cells and cytokines. In the present review we focus on the role of monocytes in plaque formation and rupture. We discuss their interaction with the endothelial cells, the smooth muscle cells and their involvement in the process of plaque rupture. Λέξεις ευρετηρίου: Μονοκύτταρα, αθηροσκλήρωση, αθηρωματική πλάκα, ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα. Key words: Monocytes, atherosclerosis, atheromatic plaque, endothelial cells, smooth muscle cells. 1. Εισαγωγή Ο όρος αθηροσκλήρωση αναφέρεται στη σκλήρυνση των αγγείων. Χαρακτηρίζεται από πάχυνση του μέσου και κυρίως του έσω χιτώνα του τοιχώματος (αθήρωμα), των μέσου και μεγάλου μεγέθους αρτηριών, περιορίζοντας ή και εμποδίζοντας τη ροή του αίματος. Η αθηροσκλήρωση απαντάται στον άνθρωπο για περισσότερα από 3500 χρόνια, καθώς εμφανίζεται με την ίδια παθολογία ακόμη και στις Αιγυπτιακές μούμιες. 1 Σήμερα, αποτελεί την κυριότερη αιτία καρδιαγγειακών βλαβών και μία από τις κύριες αιτίες θανάτου παγκοσμίως, προκαλώντας 19 εκατ. θανάτους ετησίως. 2 Στην Ελλάδα, τα καρδιαγγειακά επεισόδια αποτελούν τη δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου (www.who. org/2002) και η επίπτωσή τους είναι 11% στους άντρες και 6,1% στις γυναίκες. 3 Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια, ήπια φλεγμονώδης αντίδραση του τοιχώματος των αρτηριών. Πιστεύεται ότι η φλεγμονή παίζει κεντρικό ρόλο στην Κ. Παλέτας Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων, Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκη e-mail: paletas@med.auth.gr K. Paletas Metabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal Medicine, "Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, 49 Konstantinoupoleos street, GR-546 36 Thessaloniki, Greece e-mail: paletas@med.auth.gr
96 Μ. Σαρηγιάννη και συν παθογένεια της νόσου, 4 στην οποία συμμετέχει το ενδοθήλιο των αρτηριών με την παραγωγή ποικίλων ουσιών που αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον του. 5 Επιπλέον, η αθηρωματική βλάβη αναπτύσσεται εντός του τοιχώματος της αρτηρίας και τα κλινικά συμπτώματα οφείλονται, συνήθως, στη ρήξη της πλάκας και στον σχηματισμό θρόμβου. Η διαδικασία της αθηρογένεσης ξεκινά με τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Παράγοντες που συμβάλλουν στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου είναι η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία (η υψηλή συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, LDL, η αυξημένη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων και η μειωμένη συγκέντρωση των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, HDL), η αυξημένη συγκέντρωση ελεύθερων ριζών που προκαλείται από τον σακχαρώδη διαβήτη, την αρτηριακή υπέρταση και το κάπνισμα, η γενετική προδιάθεση, τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, λοιμώξεις από ερπητοϊούς ή χλαμύδια και συνδυασμός όλων των παραπάνω παραγόντων. 6 Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου οδηγεί σε αλλαγή των φυσιολογικών ιδιοτήτων του, επιτρέποντας την προσκόλληση των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων, ενώ παράλληλα μεγεθύνεται η διαπερατότητά του στην LDL-χοληστερόλη. Παράλληλα, προάγεται η παραγωγή κυτταροκινών, αυξητικών παραγόντων και δραστικών μορίων προσκόλλησης από το ενδοθήλιο. Εάν η φλεγμονώδης απάντηση δεν εξουδετερωθεί αποτελεσματικά ή δεν απομακρυνθεί ο αιτιολογικός παράγοντας που την προκάλεσε, η φλεγμονώδης αυτή διαδικασία συνεχίζει επ αόριστον και η LDL-χοληστερόλη που μεταφέρθηκε υπενδοθηλιακά τροποποιείται προς την οξειδωμένη-ldl (ox-ldl). Ταυτόχρονα, η φλεγμονώδης απάντηση προσελκύει μονοκύτταρα από το περιφερικό αίμα που προσκολλώνται στο ενδοθήλιο. 4 Αξίζει να αναφερθεί ότι στη φλεγμονώδη απάντηση συμβάλλει ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (Platelet activating factor, PAF). Ο PAF παράγεται μετά από ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων, των αφρωδών κυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων 7 και προάγει την προσκόλληση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επιπλέον, θεωρείται ότι συμβάλλει στην αθηρογόνο δράση της ox-ldl ως μεσολαβητής της φλεγμονής. 7 Τα μονοκύτταρα μεταναστεύουν υπενδοθηλιακά, όπου και διαφοροποιούνται σε μακροφάγα, παράγοντας υδρολυτικά ένζυμα, κυτταροκίνες και αυξητικούς παράγοντες. 8 Τα μακροφάγα φαγοκυτταρώνουν τις ox- LDL και μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα. 9 Ταυτόχρονα, η φλεγμονώδης αντίδραση ενεργοποιεί τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων από τον μέσο χιτώνα προς την περιοχή της βλάβης και τον πολλαπλασιασμό τους. Τα λεία μυϊκά κύτταρα με τη σειρά τους φαγοκυτταρώνουν τις ox-ldl και μετατρέπονται, και αυτά, σε αφρώδη κύτταρα. Επίσης, παράγουν εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, η οποία μαζί με το σύνολο των κυττάρων που έχει ήδη συναθροισθεί, υπεγείρουν την ενδοθηλιακή στιβάδα προς το πλέον ευένδοτο σημείο, τον αυλό. Στα αρχικά στάδια, η πάχυνση του τοιχώματος αντισταθμίζεται μέχρις ενός σημείου από τη διάταση του τοιχώματος. 10 Η διαρκής μετανάστευση των μονοκυττάρων και των λείων μυϊκών κυττάρων, ο πολλαπλασιασμός των λείων μυϊκών κυττάρων και η παραγωγή ινώδους ιστού οδηγούν στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. Η συνέχιση της βλάβης οδηγεί στην αναδιαμόρφωση της πλάκας και την παραγωγή μιας ινώδους κάψας. Η βλάβη στη φάση αυτή ονομάζεται επιπεπλεγμένη. Η αρτηρία δεν μπορεί πλέον να αντισταθμίσει τη βλάβη με διάταση, με αποτέλεσμα την προβολή της εντός του αυλού προκαλώντας στένωση του αγγείου και μειωμένη αιματική ροή. Είναι δυνατό να ακολουθήσει η ρήξη της ινώδους κάψας και ο σχηματισμός θρόμβου, προκαλώντας έντονα κλινικά συμπτώματα (από πόνο έως θάνατο). Επομένως, η αθηροσκλήρωση αποτελεί μία πολύπλοκη διαδικασία που ξεκινά, όπως προαναφέρθηκε, με τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, εδραιώνεται με τη μετανάστευση των μονοκυττάρων, τον σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων υπενδοθηλιακά, και καταλήγει στη ρήξη της πλάκας και στην απόφραξη της αρτηρίας. Στην παρούσα ανασκόπηση, θα επικεντρωθούμε στον ρόλο των μονοκυττάρων κατά την πολύπλοκη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. 2. Ο ρόλος των μονοκυττάρων Το μονοκύτταρο αποτελεί το μεγαλύτερο κύτταρο του αίματος (10 18 μm) και η λειτουργία του συμμετέχει στη φαγοκυττάρωση και στην ενδοκυττάρια υδρόλυση ξένων ουσιών που δημιουργούνται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις. Όταν δημιουργούνται ιστικές φλεγμονές, ένας σημαντικός αριθμός μονοκυττάρων εξέρχεται από το αίμα προς τους ιστούς, όπου διαφοροποιούνται στα μακροφάγα των ιστών. Κατά τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, τα μονοκύτταρα προάγουν τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων από το μέσο στον έσω χιτώνα και ο πολλαπλασιασμός τους σχηματίζει την ινώδη κάψα της αθηρωματικής πλάκας. 11 Επιπλέον, τα μονοκύτταρα συμβάλλουν στη σύνθεση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, 12 ενώ τα μονοκύτταρα οστεοβλαστικού τύπου προάγουν την