Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη. Η κλινική εμπειρία στην Ελλάδα. Παθολoγική Κλινική, Ιατρείο Λιπιδίων και Αρτηριακής Υπέρτασης,

Transcript

1 Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη. Η κλινική εμπειρία στην Ελλάδα. Αναστάζια Κεή, 1 Βασίλειος Άθυρος, 2 Εμμανουήλ Γανωτάκης, 3 Ιωάννης Ιωαννίδης, 4 Ελένη Μπιλιανού, 5 Σταύρος Παππάς, 6 Μωυσής Ελισάφ 1 1 Παθολoγική Κλινική, Ιατρείο Λιπιδίων και Αρτηριακής Υπέρτασης, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 2 Παθολoγική Κλινική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Ιατρική Σχολή Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 3 Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης 4 Παθολογική Κλινική, Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας, «Κωνσταντοπούλειο» Νοσοκομείο, Αθήνα 5 Β Καρδιολογική Κλινική, «Τζάνειο» Νοσοκομείο, Αθήνα 6 Γ Παθολογική Κλινική, Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Νοσοκομείο Νίκαιας, Αθήνα Υπεύθυνος για την αλληλογραφία: Ελισάφ Μωυσής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Ιωάννινα Τηλ: FAX: egepi@cc.uoi.gr Βραχύς τίτλος: Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία.

2 2 Περίληψη Εισαγωγή-σκοπός: Η χρήση του νικοτινικού οξέος στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητά του, είναι περιορισμένη εξαιτίας των εξάψεων που περιορίζουν σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών. Η λαροπιπράντη, ένας εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα-1 της προσταγλανδίνης D2, μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που παρατηρούνται μετά τη χορήγηση του νικοτινικού οξέος. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε και στην Ελλάδα σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα. Ασθενείς και μέθοδος: Συμμετείχαν 108 ασθενείς που έπαιρναν στατίνη για τουλάχιστον 3 μήνες και είχαν επίπεδα χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών ( LDL) ή/και χοληστερόλης των μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών ( non-hdl) υψηλότερα από τα επιθυμητά, όπως αυτά ορίζονται από το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III ( NCEP-ATP III) σύμφωνα με το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν επιπρόσθετα το συνδυασμό νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης (1.000/20 mg/ ημέρα για 1 μήνα και στη συνέχεια 2.000/40 mg για ακόμα 2 μήνες). Αποτελέσματα: Έξαψη παρατηρήθηκε στο 19,4% των ασθενών (21 ασθενείς) και από αυτούς οι 7 διέκοψαν την αγωγή. Επιπρόσθετα, 3 μήνες μετά την έναρξη του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της LDL και της non-hdl χοληστερόλης μειώθηκαν κατά 11,6%, 28,2%, 12,7% και 17,1% αντίστοιχα, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξήθηκαν κατά 19,6%, σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν τη χορήγηση του φαρμάκου (p<0,0001 για όλες τις συγκρίσεις).

3 3 Συμπεράσματα: Η σύγχρονη χορήγηση του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης με στατίνη σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία αποτελεί μία σχετικά καλά ανεκτή και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση. Λέξεις κλειδιά: Δυσλιπιδαιμία, έξαψη, λαροπιπράντη, νιασίνη, νικοτινικό οξύ

4 4 Nicotinic acid/laropiprant. Τhe Greek clinical experience. Anastazia Kei 1, Vasilios Athyros 2, Emmanouil Ganotakis 3, Ioannis Ioannidis 4, Helen Bilianou 5, Stavros Pappas 6, Moses Elisaf 1 1 Department of Internal Medicine, University of Ioannina Medical School, Ioannina, Greece 2 Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki Medical School, Thessaloniki, Greece 3 Department of Internal Medicine, University of Crete Medical School, Crete, Greece 4 Department of Internal Medicine, Konstantopoulion Hospital, Athens, Greece 5 Department of Cardiology, Tzaneio Hospital, Athens, Greece 6 3 rd Department of Internal Medicine, General Hospital of Nikaia, Athens, Greece Running title: Safety and efficacy of nicotinic acid/laropiprant in dyslipidemic patients treated with statin. Address for correspondence: Moses S Elisaf, MD, FACA, FRSH Department of Internal Medicine University of Ioannina Ioannina Greece Tel Fax egepi@cc.uoi.gr

5 5 Abstract Nicotinic acid is the oldest hypolipidemic agent in use, since It possesses broadspectrum lipid-modifying properties, while clinical trials have demonstrated that nicotinic acid can decrease cardiovascular disease and total mortality. However, nicotinic acid is underused in the clinical setting due to its high rate of flushing. Recently, European Medicines Agency approved a fixed combination of extended release nicotinic acid (NA) with laropiprant (LAR ) that reduces flushing frequency and severity, in order to improve compliance. Herein we present the clinical experience of NA/LAR in dyslipidemic patients in Greece. Patients and methods: We recruited 108 dyslipidemic patients treated with statin who had not achieved lipid targets. All patients were given add-on current statin treatment with NA/LAR (1000/20 mg/day for the first 4 weeks followed by 2000/40 mg/day for the next 8 weeks). Results: Flushing was reported in 19.4% of patients (21 patients) but only 7 patients of those dropped out. Moreover, addition of NA/LAR to current statin treatment resulted in 11.6%, 12.7%, 28.2% and 17.1% reduction in the levels of total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triglycerides and non-high density lipoprotein cholesterol (non -HDL), respectively, while it increased high density lipoprotein cholesterol (HDL -C) levels by 19.6%, compared with baseline values (p<0.0001, compared with baseline, for all comparisons). Conclusions: The addition of NA/LAR to current statin treatment in patients with dyslipidemia is a relatively well tolerated and efficient therapeutic approach. Key words: Dyslipidemia, flushing, laropiprant, niacin, nicotinic acid

6 6 1. Εισαγωγή Το νικοτινικό οξύ (νιασίνη/βιταμίνη Β3) είναι το πρώτο υπολιπιδαιμικό φάρμακο και χρησιμοποιείται από το 1955.(1) Το νικοτινικό οξύ έχει πολλαπλές δράσεις στα λιπίδια του πλάσματος. Αναλυτικότερα, μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών ( LDL) κατά 5-25%, των τριγλυκεριδίων κατά 20-50% και της λιποπρωτεΐνης(α) κατά 20-30%, ενώ αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά 15-35%. (2, 3) Η δράση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγησή του με στατίνες, ενώ, μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση του νικοτινικού οξέος σε συνδυασμό με μία στατίνη μπορεί να μειώσει τόσο τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων, όσο και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.(4-7) Ωστόσο, παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα του στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, η χρήση του νικοτινικού οξέος είναι πολύ περιορισμένη εξαιτίας των εξάψεων που προκαλεί.(3) Αναλυτικότερα, το νικοτινικό οξύ προσδένεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα GPR109A (G protein receptor 109A), ο οποίος εκφράζεται στα κύτταρα τόσο του λιπώδους ιστού, όσο και της επιδερμίδας.(8) Η πρόσδεση του νικοτινικού οξέος στον υποδοχέα GPR109A στο λιπώδη ιστό αναστέλλει τη λιπόλυση, με αποτέλεσμα μία δοσοεξαρτώμενη μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα και συνεπώς μείωση της ηπατικής παραγωγής τριγλυκεριδίων. Τα ηπατικά τριγλυκερίδια αποτελούν τον πυρήνα σύστασης των σωματιδίων VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες) και έτσι μειώνεται και η ηπατική παραγωγή VLDL. Τέλος, η μείωση των επιπέδων των VLDL σωματιδίων συνεπάγεται και μείωση των επιπέδων των LDL σωματιδίων, αφού τα τελευταία σωματίδια αποτελούν προϊόν μεταβολισμού των VLDL.(9) Αντίθετα, η ενεργοποίηση του υποδοχέα GPR109A από το νικοτινικό οξύ στα κύτταρα Langerhans της

7 7 επιδερμίδας επάγει τη σύνθεση της προσταγλανδίνης D2 ( PGD2). Η PGD2 στη συνέχεια προσδένεται στον PGD2-υποδοχέα-1 (υποδοχέας DP-1) που βρίσκεται στα αγγεία του δέρματος και προκαλεί αγγειοδιαστολή του δέρματος και έξαψη.(10) Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ο ίδιος υποδοχέας (GPR109A) που πιθανά είναι υπεύθυνος για την ευεργετική επίδραση του νικοτινικού οξέος στο λιπιδαιμικό προφίλ, είναι υπεύθυνος και για την εμφάνιση των εξάψεων. Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του DP-1 υποδοχέα που βοηθά στην πρόληψη των εξάψεων, αφού η αναστολή του DP-1 υποδοχέα παρεμποδίζει την τοπική αγγειοδιαστολή, χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση των προσταγλανδινών ή στη λιπόλυση.(12) Πρόσφατα, κυκλοφόρησε και στην Ελλάδα σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα [TREDAPTIVE ( 1.000/20 mg), Merck Sharp and Dohme Ltd].(19) Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της χορήγησης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη και στους οποίους δεν έχουν επιτευχθεί οι στόχοι όσον αφορά τα επίπεδα της LDL ή και της non-hdl χοληστερόλης, όπως αυτά καθορίζονται από το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III ( NCEP-ATP III) σύμφωνα με τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή. 2. Ασθενείς και μέθοδος 2.1. Πληθυσμός της μελέτης Συμμετείχαν 108 ασθενείς (μέση ηλικία: 58 έτη, 64 άνδρες) με δυσλιπιδαιμία από 6 ερευνητικά κέντρα από όλη την Ελλάδα ( Πίνακας 1). Η περίοδος ένταξης ήταν 6

8 8 μήνες (από Νοέμβριο 2009 έως Ιανουάριο 2010). Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν στατίνη για τουλάχιστον 3 μήνες και τα επίπεδα της LDL ή/και της non-hdl χοληστερόλης ήταν υψηλότερα από τα επιθυμητά, όπως αυτά καθορίζονται από το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) σύμφωνα με το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή.(20) Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με επίπεδα τριγλυκεριδίων >500 mg/dl, χρόνια νεφρική νόσο (κρεατινίνη ο ρού >1,6 mg/dl), υποθυρεοειδισμό ( TSH >5 IU/mL) και νοσήματα του ήπατος (επίπεδα τρανσαμινασών >3 φορές υψηλότερα από τα ανώτερα φυσιολογικά σε 2 συνεχείς μετρήσεις), καθημερινή κατανάλωση αλκοόλ (>3 ποτήρια/ημέρα), καθώς και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν λαμβάνουν αντισυλληπτικά μέτρα (τοποθέτηση ενδομητρίου σπειράματος). Ασθενείς με υπέρταση ή/και σακχαρώδη διαβήτη συμμετείχαν στη μελέτη εφόσον η αρτηριακή πίεση τους ήταν <140/90 mmhg ή/και η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη τους ήταν <7% και η αντιυπερτασική ή/και αντιδιαβητική τους αγωγή παρέμεινε σταθερή τους τελευταίους 3 μήνες (δεν επιτρέπονταν αλλαγές της αντιυπερτασικής ή/και αντιδιαβητικής αγωγής κατά τη διάρκεια της μελέτης). Σε όλους τους ασθενείς παράλληλα με τη στατίνη χορηγήθηκε νικοτινικό οξύ παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντη (Tredaptive 1000/20 mg, Merck Sharp and Dohme Ltd) σε δόση 1.000/20 mg/ημέρα για τον πρώτο μήνα και στη συνέχεια διπλασιασμός της δόσης (2.000/40 mg/ημέρα) για ακόμα 2 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τις ίδιες υγιεινοδιαιτητικές συμβουλές και υπέγραψαν έντυπο συγκατάθεσης για τη συμμετοχή τους στη μελέτη. Επιπρόσθετα, η συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή της μελέτης ελέγχονταν σε κάθε επίσκεψη με καταμέτρηση των δισκίων και τη συμπλήρωση ειδικού ερωτηματολογίου Εργαστηριακές μετρήσεις

9 9 Πραγματοποιήθηκαν συνολικά 3 επισκέψεις. Η πρώτη επίσκεψη αποτελεί την επίσκεψη ένταξης των ασθενών στη μελέτη με δόση έναρξης 1.000/20 mg/ημέρα νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης. Μετά από 4 εβδομάδες, στη δεύτερη επίσκεψη γίνονταν ο διπλασιασμός της δόσης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε 2.000/40 mg/ημέρα (2 δισκία/ημέρα ). Τέλος, στην τρίτη επίσκεψη (3 μήνες μετά την έναρξη της χορήγησης νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης) εκτιμήθηκαν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής, της HDL, της LDL και της non-hdl χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της γλυκόζης, της κρεατινίνης, της ουρίας, των ηπατικών τρανσαμινασών ( AST, ALT), του ουρικού οξέος, της κινάσης της κρεατίνης ( CK) και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν την έναρξη της χορήγησης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης. Σε όλες τις επισκέψεις γίνονταν αιμοληψία μετά από 12ωρη νηστεία και μέτρηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων, της ολικής και HDL χοληστερόλης, της γλυκόζης, της κρεατινίνης, της ουρίας των ηπατικών τρανσαμινασών, του ουρικού οξέος, της κινάσης της κρεατίνης και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης υπολογίσθηκαν με βάση την εξίσωση του Friedewald [LDL χοληστερόλη=ολική χοληστερόλη-(hdl χοληστερόλη + τριγλυκερίδια/5)]. Επιπρόσθετα, στη δεύτερη και τρίτη επίσκεψη έγινε καταγραφή τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών και συμπλήρωση ειδικού ερωτηματολογίου όσον αφορά την έξαψη Στατιστική ανάλυση Η δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί εάν μία παράμετρος ακολουθεί κατανομή κατά Gauss. Οι τιμές των δεδομένων παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± σταθερά απόκλιση και ενδιάμεση τιμή (εύρος) για τις παραμετρικές και τις μη παραμετρικές μεταβλητές, αντίστοιχα. Οι διαφορές των

10 10 μεταβλητών της μελέτης πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς και 3 μήνες μετά αξιολογήθηκαν με t-test ανά ζεύγη (ή δοκιμασία Wilcoxon signed rank για τις μεταβλητές που δεν ακολουθούν κατανομή κατά Gauss). H στατιστική σημαντικότητα ορίσθηκε για p<0.05. Οι αναλύσεις έγιναν με SPSS version 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). 3. Αποτελέσματα Συνολικά το 50% και το 47,2% των ασθενών (54 και 51 ασθενείς, αντίστοιχα) πέτυχαν τα επίπεδα στόχους όσον αφορά την LDL και non-hdl χοληστερόλη, αντίστοιχα, όπως αυτά καθορίζονται από το NCEP-ATP IIΙ, μετά την έναρξη της θεραπείας. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης κατά 11,6%, της LDL χοληστερόλης κατά 12,7%, της non-hdl χοληστερόλης κατά 17,1%, των τριγλυκεριδίων κατά 28,2%, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξήθηκαν κατά 19,6% (Πίνακας 2). Όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Η συμμόρφωση σε όλους τους ασθενείς που συμμετείχαν ήταν >80% όπως αυτή υπολογίσθηκε με βάση τον τύπο: (αριθμός δισκίων που χορηγήθηκαν αρχικά στον ασθενή αριθμός δισκίων που επέστρεψε στην επίσκεψη) x 100 / (αριθμός ημερών από την τελευταία επίσκεψη). Τέλος, σύμφωνα με τα ερωτηματολόγια που συμπλήρωναν οι ασθενείς δεν αναφέρθηκε μεταβολή των διαιτητικών συνηθειών και της σωματικής δραστηριότητας τους κατά τη διάρκεια της μελέτης. Εξάψεις παρατηρήθηκαν στο 19,4% των ασθενών (21 ασθενείς ). Στην πλειοψηφία των ασθενών οι εξάψεις περιγράφονται ως ελαφριάς-μέτριας έντασης αίσθημα θερμότητας και ερυθρότητα στην περιοχή του προσώπου και του λαιμού, διάρκειας λίγων λεπτών. Συνήθως, εμφανίζονταν περίπου 2-3 φορές την εβδομάδα και

11 11 υποχώρησαν μετά τον 1 ο μήνα χορήγησης νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης. Εξάψεις σημαντικού βαθμού που συνοδεύονταν από αίσθημα κνησμού αναφέρθηκαν σε 7 ασθενείς, στους οποίους χρειάσθηκε διακοπή της θεραπείας. Επιπρόσθετα, σε 1 ασθενή παρατηρήθηκε παροδική άνοδος των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας έως 300 mg/dl και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (9,1%) 3 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής. Επιπλέον, αίσθημα καυστικού άλγους και δυσφορίας στην κοιλιακή χώρα αναφέρθηκε από 6 ασθενείς. Από τις υπόλοιπες παραμέτρους που μετρήθηκαν παρατηρήθηκε μία στατιστικά μη σημαντική αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος του ορού κατά 1,8% (από 5,4±1,2 σε 5,5±1,2 mg/dl, p=ns). Επιπρόσθετα, τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερινών δεν παρουσίασαν καμία μεταβολή, ενώ τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης αυξήθηκαν κατά 12,5% (από 112±50 σε 126±59 mg/dl, p=0,009). Αξίζει να αναφερθεί ότι σε κανέναν ασθενή δεν παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων των ηπατικών τρανσαμινασών ή της κινάσης της κρεατινίνης πάνω από το τριπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου. Τέλος, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων γλυκόζης νηστείας κατά 6,1% (από 114±39 σε 121±52 mg/dl, p=0,04), χωρίς συνοδή μεταβολή των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Στεφανιαία συμβάματα ή άλλα κλινικά συμπτώματα όπως μυαλγίες και κράμπες δεν αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. 4. Συζήτηση Η προσθήκη νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης βελτίωσε συνολικά το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών που λάμβαναν στατίνη και στους οποίους δεν είχαν επιτευχθεί οι στόχοι όσον αφορά τα επίπεδα της LDL ή και της non-hdl χοληστερόλης. Συγκεκριμένα, το 50% και το 47,2% των ασθενών πέτυχε τα επίπεδα στόχους όσον

12 12 αφορά την LDL και non-hdl χοληστερόλη, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης κατά 11,6%, της LDL χοληστερόλης κατά 12,7%, της non-hdl χοληστερόλης κατά 17,1%, των τριγλυκεριδίων κατά 28,2%, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξήθηκαν κατά 19,6%. Αυτά τα ευρήματα είναι συμβατά με προηγούμενες μελέτες στις οποίες η χορήγηση νικοτινικού οξέος με ή χωρίς λαροπιπράντη οδήγησε σε αντίστοιχες μεταβολές του λιπιδαιμικού προφίλ των ασθενών.(2, 3, 15) Η προσθήκη της λαροπιπράντης περιόρισε σημαντικά τις εξάψεις που οφείλονται στο νικοτινικό οξύ. Η χορήγηση νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης συσχετίζεται με εξάψεις στο 40% των ασθενών και οδηγεί τουλάχιστον το 10% των ασθενών στη διακοπή της αγωγής.(3) Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ ασθενείς με δυσλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν σε συνδυασμό νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντης (1.000/20 mg/ημέρα για τον πρώτο μήνα και στη συνέχεια 2.000/40 mg/ημέρα για τις επόμενες 12 εβδομάδες) ή σε νικοτινικό οξύ παρατεταμένης αποδέσμευσης (500 mg/ημέρα τις πρώτες 4 εβδομάδες, με αύξηση της δόσης κατά 500 mg κάθε 4 εβδομάδες έως τα mg/ημέρα τις 4 τελευταίες εβδομάδες).(13) Η προσθήκη της λαροπιπράντης μείωσε κατά 53% την πιθανότητα εμφάνισης εξάψεων σημαντικού και μετρίου βαθμού. Συγκεκριμένα, εξάψεις σημαντικού ή/και μετρίου βαθμού παρατηρήθηκαν στο 47% και 22% των ασθενών στην ομάδα του νικοτινικού οξέος και του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης, αντίστοιχα ( p<0.001). Επιπρόσθετα, οι ασθενείς στην ομάδα της λαροπιπράντης ανέφεραν μειωμένη συχνότητα ( 0,2 και 0,7 ημέρες/εβδομάδα, αντίστοιχα, p<0,001) και ένταση εξάψεων (24,4% και 50,8% των ασθενών με σημαντικού ή πολύ σημαντικού βαθμού έξαψη, αντίστοιχα, p<0,001), σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με νικοτινικό οξύ. Συνολικά, η προσθήκη

13 13 λαροπιπράντης μείωσε τον αριθμό των ασθενών που διέκοψε τη θεραπεία με νικοτινικό οξύ εξαιτίας των εξάψεων κατά 42% (από 12,4% σε 7,4%, p=0,002).(13) Αυτά τα δεδομένα είναι συμβατά με τη δική μας κλινική εμπειρία, αφού όπως αναφέρθηκε ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης συσχετίσθηκε με εξάψεις στο 19,4% των ασθενών και οδήγησε στη διακοπή της θεραπείας μόνο το 6,5% των ατόμων που συμμετείχαν στη μελέτη. Ενώ, από την κλινική εμπειρία έχει φανεί ότι με σωστή ενημέρωση του ασθενούς και συνεργασία με τον θεράποντα ιατρό, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών συνεχίζει τη λήψη του νικοτινικού οξέος, ακόμα και αν ο ασθενής εμφανίσει έξαψη, δεδομένου ότι αυτή συχνά υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου.[15] Αξίζει να σημειωθεί ότι αίσθημα καυστικού άλγους και δυσφορίας στην κοιλιακή χώρα παρατηρήθηκε στο 5,5% των ασθενών που συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη. Μελέτες έδειξαν ότι το 10-20% των ασθενών που λαμβάνει νικοτινικό οξύ μπορεί να εμφανίσει συμπτώματα γαστρίτιδας, ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, επιδείνωση γαστρικού έλκους και οισοφαγίτιδα, αφού το νικοτινικό οξύ αυξάνει την έκκριση του γαστρικού οξέος.(21-23) Μία ακόμα ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο πλάσμα. Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανά στο γεγονός ότι το νικοτινικό οξύ ανταγωνίζεται το ουρικό οξύ όσον αφορά τη νεφρική σωληναριακή απέκκριση του και έτσι αυξάνει τα επίπεδα του στο πλάσμα κατά 5-15%.(24) Η αύξηση αυτή αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και για αυτό το λόγο η χορήγηση του νικοτινικού οξέος πρέπει να αποφεύγεται σε αυτούς τους ασθενείς, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να ελέγχονται τακτικά τα επίπεδα του ουρικού οξέος.(9) Σύμφωνα με τη δική μας κλινική εμπειρία η χορήγηση

14 14 νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης προκάλεσε μία στατιστικά μη σημαντική κατά 1,8% αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στον ορό. Μία σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, με επίπεδα γλυκόζης νηστείας mg/dl ή με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη σε μη διαβητικούς ασθενείς που παίρνουν νικοτινικό οξύ έχει συσχετισθεί με τον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος καθώς και με τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και τριγλυκεριδίων, πριν την έναρξη του φαρμάκου.(25) Μελέτες που έγιναν σε διαβητικούς ασθενείς έδειξαν ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος προκαλεί πολύ μικρή αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας κατά 4-5% και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης ( 0,3%), αν και σε πολλές περιπτώσεις απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων ή της ινσουλίνης.(7, 26, 27) Σύμφωνα με τη δική μας κλινική εμπειρία, η χορήγηση του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης συσχετίσθηκε με μία μικρή και στατιστικά μη σημαντική αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας στον ορό (+6,1%), χωρίς συνοδή μεταβολή των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Τέλος, τα επίπεδα των τρανσαμινασών δεν μεταβλήθηκαν κατά τη διάρκεια της αγωγής με το συνδυασμό νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης, ενώ τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης παρουσίασαν μία κλινικά μη σημαντική αύξηση κατά 12,5%. Σε αντίθεση με τις στατίνες και τις φιβράτες, η θεραπεία με νικοτινικό οξύ δεν έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης ή αύξησης των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης. Επιπρόσθετα, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με

15 15 στατίνες δεν αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο για μυοπάθεια σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνες.(23) Συμπερασματικά, φαίνεται ότι ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης αποτελεί μία σχετικά καλά ανεκτή, ασφαλή και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη και έχουν υψηλότερα επίπεδα LDL ή/και non-hdl χοληστερόλης από αυτά που καθορίζονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας. Η προσθήκη της λαροπιπράντης δεν μεταβάλλει τις επιδράσεις του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος, ενώ επιτυγχάνει καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών και επιτρέπει τη χορήγηση μεγαλύτερης δόσης νικοτινικού οξέος.[44] Έτσι, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης αποτελεί θεραπευτική εκλογή για τους ασθενείς που ενώ λαμβάνουν στατίνη, συνεχίζουν να έχουν υψηλά ή και φυσιολογικά επίπεδα LDL χοληστερόλης σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων ή και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης.

16 16 Βιβλιογραφία 1. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem 1955, 54: Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, et al. Efficacy and safety of an extended-release niacin (Niaspan): a long -term study. Am J Cardiol 1998, 82:74U-81U. 3. Vogt A, Kassner U, Hostalek U, et al. Evaluation of the safety and tolerability of prolonged-release nicotinic acid in a usual care setting: the NAUTILUS study. Curr Med Res Opin 2006, 22: Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001, 345: Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004, 110: Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, et al. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll Cardiol 2010, 55: Lee JM, Robson MD, Yu LM, et al. Effects of high-dose modified-release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-

17 17 controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009, 54: Benyo Z, Gille A, Kero J, et al. GPR109A (PUMA -G/HM74A) mediates nicotinic acid-induced flushing. J Clin Invest 2005, 115: Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med 2005, 258: Ishida H, Masuhiro Y, Fukushima A, et al. Identification and characterization of novel isoforms of human DP-1: DP-1{alpha} regulates the transcriptional activity of E2F1 as well as cell cycle progression in a dominant-negative manner. J Biol Chem 2005, 280: Dunn RT, Ford MA, Rindone JP, et al. Low-Dose Aspirin and Ibuprofen Reduce the Cutaneous Reactions Following Niacin Administration. Am J Ther 1995, 2: Sturino CF, O'Neill G, Lachance N, et al. Discovery of a potent and selective prostaglandin D2 receptor antagonist, [(3R)-4-(4-chloro-benzyl)-7-fluoro-5- (methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocy clopenta[b]indol-3-yl]-acetic acid (MK- 0524). J Med Chem 2007, 50: Kush D, Hu DY, Ye P, et al. Flushing profile of extended-release niacin/laropiprant at initiation of therapy in asian lipid clinic patients. Cardiology 2009, 114: McKenney J BH, Koren M, et al. Safety profile of extended release niacin/laropiprant in patients with dyslipidemia. Abstracts 77th Congress of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis Suppl. 2008, 9:

18 Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract 2008, 62: Dishy V, Liu F, Ebel DL, et al. Effects of aspirin when added to the prostaglandin D2 receptor antagonist laropiprant on niacin-induced flushing symptoms. J Clin Pharmacol 2009, 49: Lai E, Wenning LA, Crumley TM, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a prostaglandin D2 receptor antagonist. Clin Pharmacol Ther 2008, 83: Papaliodis D, Boucher W, Kempuraj D, et al. Niacin-induced "flush" involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: evidence from human cells in vitro and an animal model. J Pharmacol Exp Ther 2008, 327: Tredaptive: European Medicine Agency. Available at: htm Last assessed May 30, III ATP. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult T reatment Panel III). JAMA 2001, 285: Andersson S, Carlson LA, Oro L, et al. Effect of nicotinic acid on gastric secretion of acid in human subjects and in dogs. Scand J Gastroenterol 1971, 6:

19 Guyton JR, Goldberg AC, Kreisberg RA, et al. Effectiveness of once-nightly dosing of extended-release niacin alone and in combination for hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1998, 82: Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007, 99:22C-31C. 24. Gershon SL, Fox IH. Pharmacologic effects of nicotinic acid on human purine metabolism. J Lab Clin Med 1974, 84: Libby A, Meier J, Lopez J, et al. The effect of body mass index on fasting blood glucose and development of diabetes mellitus after initiation of extended-release niacin. Metab Syndr Relat Disord 2010, 8: Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002, 162: Goldberg RB, Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008, 83: Stamler J. The coronary drug project--findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med Biol 1977, 82: Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986, 8: Linke A, Sonnabend M, Fasshauer M, et al. Effects of extended-release niacin on lipid profile and adipocyte biology in patients with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis 2009, 205:

20 Deedwania PC, Gupta R. Management issues in the metabolic syndrome. J Assoc Physicians India 2006, 54: U.K. Prospective Diabetes Study Group. Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 1997, 20: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2010, 33:S European Medicines Agency: Tredaptive. htm. Last assessed May 30, 2011.

21 21 Πίνακας 1. Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη Αριθμός ασθενών (άνδρες/γυναίκες) 108 (64/44) Ηλικία (έτη) 58±11 Δείκτης μάζας σώματος (kg/m 2 ) 30±4 Υπερτασικοί ασθενείς 56 (52%) Ασθενείς με στεφανιαία νόσο 25 (23%) Παχύσαρκοι ασθενείς 40 (37%) Διαβητικοί ασθενείς 44 (41%) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Αριθμός ασθενών Υπολιπιδαιμική αγωγή Ροσουβαστατίνη (10-40 mg/ημέρα) 35 (32%) Ατορβαστατίνη (10-40 mg/ημέρα) 35 (32%) Σιμβαστατίνη (20-40 mg/ημέρα) 38 (35%) Αιθυλεστέρες των ω-3 λιπαρών οξέων (2-4 8 (7%) g/ημέρα) Εζετιμίμπη (10 mg/ημέρα) 5 (4,6%) Φαινοφιμπράτη (200 mg/ημέρα) 5 (4,6%) Λοιπή αγωγή ΑΜΕΑ/ΑΥΑΤ 50 (46%) β-αναστολείς 25 (23%) Ανταγωνιστές Ca (37%) Θειαζιδικά διουρητικά 35 (32%) Μετφορμίνη 43 (40%) Σουλφονυλουρίες 10 (9%) Εξενατίδη 2 (1,8%) Ινσουλίνη 7 (6,5%) Γλιπτίνη 10 (9%) Ασπιρίνη 22 (20%) Κλοπιδογρέλη 5 (4,6%) ΑΜΕΑ: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης, ΑΥΑΤ: ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης

22 22 Πίνακας 2. Εργαστηριακός έλεγχος πριν και 3 μήνες μετά τη χορήγηση νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης* Παράμετρος Επίσκεψη 0 Επίσκεψη 2 Μεταβολή (%) Ολική χοληστερόλη (mg/dl) 198±37 175±33-11,6 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 228 (60-448) 156 (48-317) -28,2 HDL-C (mg/dl) 37±10 44±11 +19,6 LDL-C (mg/dl) 117±33 100±29-12,7 (Ασθενείς που πέτυχαν τα επίπεδα στόχο LDL-C) 5 (4,6%) 54 (50%) Non-HDL-C (mg/dl) 161±33 131±29-17,1 (Ασθενείς που πέτυχαν τα επίπεδα στόχο non-hdl-c) 10 (9,2%) 51 (47,2%) Ουρικό οξύ (mg/dl) 5,4±1,2 5,5±1,2 +1,8 HbA1c (%) 6,4±1,4 6,4±1,3 0 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) 114±39 121±52 +6,1 AST (IU/L) 26±11 26±10 0 ALT (IU/L) 35±22 35±16 0 CK (IU/L) 112±50 126±59 +12,5 HDL-C: χοληστερόλη των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, LDL-C: χοληστερόλη των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, non-hdl-c: χοληστερόλη των μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, HbA1c: γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, AST: ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ALT: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, CK: κρεατινίνη της κινάσης * Οι τιμές των δεδομένων παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± σταθερά απόκλιση και ενδιάμεση τιμή (εύρος) για τις παραμετρικές και τις μη παραμετρικές μεταβλητές, αντίστοιχα. p<0,001 σε σύγκριση με τις τιμές πριν τη χορήγηση νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης