Διονύσης Σπυράτος Λέκτορας Πνευμονολογίας Πνευμονολογική Κλινική ΑΠΘ

Διονύσης Σπυράτος Λέκτορας Πνευμονολογίας Πνευμονολογική Κλινική ΑΠΘ

Χρόνια νόσος με προοδευτικά επιδεινούμενη αναπνευστική λειτουργία και κύριο αίτιο το κάπνισμα Χαρακτηρίζεται από: Σημαντική νοσηρότητα / θνητότητα Μειωμένη ποιότητα ζωής Κατασπατάληση πόρων υγείας Η διακοπή καπνίσματος αποτελεί το βασικότερο μέτρο πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης

Αίτια θνησιμότητας και Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Natl Vital Stat Rep 2005; 53:1 89

Περίπου 10 εκ. κάτοικοι των ΗΠΑ ανέφεραν ιατρικά τεκμηριωμένη διάγνωση ΧΑΠ NHANES III: περίπου 24 εκ. είχαν σπιρομετρικά επιβεβαιωμένη αποφρακτική νόσο (προ βρογχοδιαστολής) MMWR Surveill Summ 2002;51:1-16

Επιπολασμός ΧΑΠ: 9,1% (4,9 έως 18% αναλόγως γεωγραφικής θέσης) 78,2% των ασθενών δεν είχαν προηγούμενη διάγνωση ΧΑΠ Σπιρομετρικός ορισμός: όχι με βάση τη GOLD Chest 2000;118:981-9

Αναδρομική μελέτη 1,5 εκ. περίπου ασφαλισμένων 1/7/2002 έως και 30/06/2003 Περίπου 5.000 (65% ήταν 40-65 ετών) νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΑΠ Μόλις το 32% είχε υποβληθεί σε σπιρομέτρηση 2 χρόνια πριν μέχρι 6 μήνες μετά τη διάγνωση Chest 2007;132;403-9

2.250 άτομα >40 ετών από ένα γενικό ιατρείο 1.960 συμμετείχαν, 92% είχαν αποδεκτή σπιρομέτρηση Διάγνωση ΧΑΠ: 183 (9,3%) Όλοι οι ασθενείς με ήπια και μέτρια νόσο ήταν αδιάγνωστοι Διαγνωσμένοι: 27/28 (βαριά), 4/5 (πολύ βαριά ΧΑΠ) Thorax 2008;63:402-7

Μείωση θνητότητας Μείωση του ρυθμού έκπτωσης του FEV 1 Μείωση των παροξύνσεων Βελτίωση της δύσπνοιας και της ποιότητας ζωής Αύξηση της ικανότητας για άσκηση και διαχείριση καθημερινών δραστηριοτήτων

Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT)

Υπότυποι μουσκαρινικών υποδοχέων των αεραγωγών Προγαγγλιακό νεύρο Παρασυμπαθητικό γάγγλιο Νικοτινικοί υποδοχείς (+) M 1 υποδοχείς (+) Μετα-γαγγλιακό νεύρο M 2 υποδοχείς ( ) ACh M 3 υποδοχείς (+) Λείος μυς αεραγωγού Eur Respir Rev 1996; 6: 290-4

Χρόνοι αποδέσμευσης από τους μουσκαρινικούς υποδοχείς : t 1/2, h M 1 M 2 M 3 Ipratropium 0.11 0.035 0.26 Tiotropium 14.6 3.6 34.7 Prog Respir Res 2001; 31: 72-6

Argentina France Lithuania Portugal Taiwan Australia Germany Malaysia Russia Thailand Austria Greece Mexico Singapore Turkey Belgium Hong Kong Netherlands Slovakia United Kingdom Brazil Hungary New Zealand Slovenia US Czech Republic Ireland Norway South Africa Denmark Italy Philippines Spain Finland Japan Poland Switzerland

40 ετών, 10 πακέτα-έτη και Μετά βρογχοδιαστολή: FEV 1 /FVC<70% και Μετά βρογχοδιαστολή: FEV 1 <70% pred. και Βρογχοδιαστολή: ιπρατρόπιο (80 μgr, -1,5h) και σαλβουταμόλη (400 μgr, -0,5 h) Αποκλεισμός: άσθματος, πρόσφατης παρόξυνσης, χειρουργικής αφαίρεσης πνεύμονα, άλλης νόσου που θα μπορούσε να επηρεάσει τα αποτελέσματα

Vital status Run in Treatment period 2 weeks 4 years (48 month) 30 days follow-up Tiotropium qd All previously prescribed respiratory medications permitted (except inhaled anticholinergics) Stop: Tiotropium qd Start: Ipratropium qid Placebo qd Screening Day 1 Randomization Day 30 Every 6 months 4 years End of trial End of follow up Spirometry Spirometry + SGRQ Spirometry Spirometry + SGRQ Spirometry + SGRQ Spirometry

Αξιολόγηση από την ημέρα +30 (steady state) μέχρι το τέλος της διπλά τυφλής περιόδου 1.Ο ρυθμόςέκπτωσηςτουpre FEV 1 2.Ο ρυθμόςέκπτωσηςτουpost FEV 1

Ρυθμός έκπτωσης FVC, SVC Ρυθμός έκπτωσης του επιπέδου ποιότητας ζωής (SGRQ) Παροξύνσεις και σχετικές νοσηλείες Θνητότητα συνολικά και σχετιζόμενη με το κατώτερο αναπνευστικό

Διάγραμμα ροής της μελέτης Περίπου 6.000 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν Ολοκλήρωσαν τη μελέτη 63,2% στην ομάδα του τιοτροπίου και 54,8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου

Tiotropium (n = 2986) Control (n = 3006) 60 50 Percentag 40 30 20 10 0 Stage II Stage III Stage IV

Medication (% of patients) Baseline Tiotropium (n = 2986) On Treatment + Control (n = 3006) On Treatment Baseline + Any respiratory medication 93.4 95.8 93.1 93.8 Short-acting anticholinergic 44.9 16.8 44.1 17.3 Short-acting beta-agonist 68.5 80.5 68.1 78.9 Long-acting beta-agonist* 60.1 71.7 60.1 72.1 Inhaled steroid* 61.6 74.0 61.9 73.9 Theophylline 22.8 34.7 23,1 35.2 Systemic steroids 8.4 53.2 8.3 55.0 Mucolytics 7.4 27.4 6.9 26.7 Leukotriene receptor antagonists 3.3 4.7 3.1 4.7 Supplemental O 2 2.3 12.0 1.9 12.2 + at any time during treatment, incl. short-term treatment of exacerbations *Used alone or in combination

FEV 1 (L) 1,50 1,40 1,30 1,20 1,10 * * * * * * * * Tiotropium Control * * * * * * * * * * (n=2516) (n=2374) (n=2494) Post FEV 1 Δ = 47 65 ml 1,00 (n=2363) Pre FEV 1 Δ = 87 103 ml 0 0 1 Day 30 (steady state) 6 12 18 24 30 36 42 48 Month *P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline trough FEV 1 (observed mean) = 1.116 (trough), 1.347 (peak). Patients with 3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis.

Tiotropium (ml/yr) Control (ml/yr) Tio - Con P-value n Mean (SE) n Mean (SE) Mean (SE) Pre-bronch 2557 30 (1) 2413 30 (1) 0 (2) 0.95 Post-bronch 2554 40 (1) 2410 42 (1) 2 (2) 0.20

Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC: Pre: 43±3 ml (Tio) vs 39±3 (Control) (p=0,3) Post: 61±3 ml και για τις δύο ομάδες (p=0,84)

Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική σε κάθε χρονική στιγμή Ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης δεν διέφερε

50 49,1 48 46 47,5 46,1 44,9 44 Patients (% 42 40 38 41,2 39,1 36,5 36,2 Tiotropium Control 36 34 32 30 1 year 2 years 3 years 4 years All p-values <0.001

Μειώθηκαν: η συχνότητα (0,73 vs 0,85 /pt/y) ηδιάρκεια(12,1 vs 13,6 ημ/pt/y) ενώ αυξήθηκε ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση (16,7 vs 12,5 μήνες) 14% Οι νοσηλείες λόγω παρόξυνσης δεν διέφεραν

Θνητότητα συνολικά Probability of death from any cause [%] On-treatment Hazard ratio = 0.84 95% CI: (0.73, 0.97) p = 0.016 (log-rank test) Tiotropium Control Ημέρα 1440 Hazard ratio = 0.87 95% CI: (0.76, 0.99) p = 0.034 (log-rank test) Tiotropium Control Probability of death from any cause [%] Ημέρα 1470 Hazard ratio = 0.89 95% CI: (0.79, 1.02) p = 0.086 (log-rank test) Tiotropium Control

ΑΝΑΛΥΣΗ ΥΠΟΟΜΑΔΩΝ

Υποομάδα ασθενών με στάδιο ΙΙ: 1.384 ασθενείς (Tio) και 1.355 ασθενείς (Control) Ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης του post FEV 1 : 43±2 2 ml (Tio) έναντι 49±2 2 ml (Control) (p=0,024) Lancet 2009;374:1171-8

Lancet 2009;374:1171-8

Το συνολικό σκορ στο SGRQ ήταν χαμηλότερο στην ομάδα του τιοτροπίου σε κάθε επίσκεψη Ο ρυθμός έκπτωσης μετά τους 6 μήνες ήταν παρόμοιος Lancet 2009;374:1171-8

Τιοτρόπιο Placebo p-value Αριθμός ασθενών 403 407 Ηλικία 63± 8 64±8 0,20 Ενεργοί καπνιστές % 42 44 0,71 postfev 1 %pred. 53±12 51±12 0,08 Στάδια GOLD 61/34/4 59/35/6 0,32 Eur Respir J 2010; 36: 65 73

Ρυθμός έκπτωσης post FEV 1 Tio: 42±4 ml/y Placebo: 53±4 ml/y (p=0,026) Ρυθμός έκπτωσης ποιότητας ζωής μετά 6 μήνες: Tio:0,66±0,23 units/y Placebo:1,71±0,24 units/y (p=0,0019) Eur Respir J 2010; 36: 65 73

Ontreatment Am J Respir Crit Care Med 2009;180:948-55

Αίτια θανάτων κατά τη θεραπεία Am J Respir Crit Care Med 2009;180:948-55

60% πρώην καπνιστές, 14% ενεργοί και 26% περιστασιακοί Ο ρυθμός έκπτωσης του FEV 1 ήταν παρόμοιος μεταξύ τιοτροπίου-placebo και για τις 3 ομάδες. Όπως αναμένονταν ενεργοί>περιστασιακοί> πρώην Το βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα (pre-fev1: +125ml) καθώς και η βελτίωση της ποιότητας ζωής (-4,63 μον.) ήταν υψηλότερα για την ομάδα των ενεργών καπνιστών Όσον αφορά στην επιβίωση ευνοήθηκαν μόνον οι πρώην καπνιστές Eur Respir J 2010; 35: 287 94

Eur Respir J 2010; 35: 287 94

356 ασθενείς: 184 (τιοτρόπιο) και 172 (placebo) post FEV 1 : 47,7±14,4 Στάδια GOLD (II/III/IV): 49,2 / 36,2 / 13,2 SGRQ total score: 48,2±18,3 συγκρίσιμα με το σύνολο των ασθενών Περίπου 60% ήταν άνδρες ενώ 51,1% των ασθενών ήταν ενεργοί καπνιστές Respir Med 2010;104:1659-67

Respir Med 2010;104:1659-67

Κατά την επίσκεψη διαλογής (screening) είχαμε: Κριτήριο Α: 12% και 200mL στον FEV 1 (52%) Κριτήριο Β: 15% στον FEV 1 (66%) Κριτήριο Γ: 10 μονάδες στον FEV%pred. (39%) Λιγότερο από 20% των ασθενών είχαν (-) δοκιμασία βρογχοδιαστολής σε όλες τις επισκέψεις Η παρουσία ή η απουσία (+) δοκιμασίας βρογχοδιαστολής δε σχετίζονταν με την ανταπόκριση στο τιοτρόπιο Respiratory Research 2011;12:6

Ένταξη της σπιρομέτρησης σε εθνικά προγράμματα προληπτικού ελέγχου καπνιστών, 40 ετών Σχεδιασμό μελετών με σταδιοποίηση των ασθενών βάση πολυπαραγοντικών δεικτών καθώς η ταξινόμηση της GOLD δημιουργεί ανομοιογενείς ομάδες που επηρεάζουν το τελικό αποτέλεσμα

Το τιοτρόπιο ως πρόσθετη θεραπεία δεν φάνηκε να επιβραδύνει το ρυθμό έκπτωσης της αναπνευστικής λειτουργίας Θετικά αποτελέσματα: επιβίωση, συχνότητα παροξύνσεων, χρόνος μέχρι 1 η παρόξυνση Υποομάδες στις οποίες επιτεύχθηκε ο πρωτεύον στόχος: 1. Στάδιο ΙΙ 2. Ασθενείς 40-50 ετών 3. Ασθενείς που δεν είχαν λάβει άλλη αγωγή

Οι καπνισματικές συνήθειες καθώς και η (+) ή (-) δοκιμασία βρογχοδιαστολής δε σχετίζονταν με την ανταπόκριση έναντι του τιοτροπίου Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το καρδιαγγειακό δε διέφεραν σε σχέση με το εικονικό φάρμακο