Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Τμήμα Ιατρικής Λευχαιμίες Linking Pes*cide Exposure with Pediatric Leukemia: Poten*al Underlying Mechanisms Ιωάννης- Μάριος Ρόκας Χρήστος Σταφυλίδης
Λευχαιμία παιδιών Το συχνότερο Ca παιδικής ηλικίας (30% όλων των Ca) Ετερογενής νόσος των HSPCs (αιμοποιητικα stem cells και πρόδρομα κύτταρα) ΟΛΛ 70% (Β- ΟΛΛ,Τ- ΟΛΛ) ΟΜΛ 30% Βρεφική- Παιδική (διαφορετική αιτιοπαθολογία) Παιδιά <15y, peak: 3-5y
Λευχαιμία παιδιών (συνέχεια) Εμβρυϊκή αιμοποίηση: εκτεταμένος πολ/μός HSPCs ευάλωτα σε ογκογενή μεταμόρφωση ύστερα από βλάβη DNA Κύριοι ύποπτοι για βρεφική- παιδική: ιοντίζουσα ακτινοβολία, συγγενή γενετικά σύνδρομα, έκθεση σε τοξικά χημικά πχ.εντομοκτόνα Λοίμωξη κατά την όψιμη παιδική ηλικία σχετίζεται με παιδική λευχαιμία
Στοιχεία από μελέτες Εντομοκτόνα περισσότερη επίδραση σε παιδιά απ ότι στους ενήλικες In utero έκθεση κυρίως σε μεθυλκαρβαμικά εντομοκτόνα ανακατάταξη γονιδίου MLL σε βρέφη: t(r;11q23) Έκθεση στην περμεθρίνη αυξάνει κίνδυνο σε παιδιά <1y για ΟΛΛ(OR 2.47) και OΜΛ(OR 7.28) Έκθεση σε φυτοφάρμακα αυξάνει κίνδυνο για ΟΛΛ σε παιδιά <8y Μετα- αναλύσεις δείχνουν πως η περιστασιακή μητρική έκθεση κατά την εγκυμοσύνη και ίσως η πατρική έκθεση περίπου κατά την σύλληψη αυξάνουν τον κίνδυνο *Περιορισμοί : έλλειψη ακριβούς εκτίμησης της έκθεσης, όχι επαρκείς πληροφορίες για δοσοεξαρτώμενη σχέση,ενδογενείς- εξωγενείς παράγοντες: γενετική προδιάθεση, τρόπος ζωής, έκθεση σε άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες
Αλληλεπίδραση γονιδίων- περιβάλλοντος Αλληλεπίδραση πολλαπλών γενετικών πολυμορφισμών των ξενοβιοτικών μεταβολικών ενζύμων με περιβαλλοντικούς, διαιτητικούς και μητρικούς παράγοντες ως υπόβαθρο της νόσου Παράδειγμα: Κινόνες(συστατικό εντομοκτόνων) Αναστολή τοποϊσομεράσης II Αργοί μεταβολίτες- αργή απομάκρυνση κινονών Γενετικοί πολυμορφισμοί NQO1
Επίσης: Αλληλεπίδραση γονιδίων- περιβάλλοντος πολυμορφισμοί γονιδίου ABCB1(κωδικοποιεί μεμβρανικό μεταφορέα λιπόφιλων μορίων) αλληλεπιδρούν με οικιακά εντομοκτόνα Υπομεθυλίωση DNA + πολυμορφισμοί ενζύμων μεταβολισμού φυλλικού οξέος
Πρώιμα γεγονότα στην σχετιζόμενη με εντομοκτόνα λευχαιμογένεση Κεντρικό παθογενετικό ρόλο: αναστολή τοποϊσομεράσης II ή/και πρόκληση οξειδωτικού stress Έκθεση σε εντομοκτόνα Αναστολή τοποϊσομεράσης II Οξειδωτικό stress Βλάβη DNA επαγωγή χρωμοσωμικών ανακατατάξεων
Οξειδωτικό stress: βλάβες DNA Οργανοφωσφορικά και μεθυλκαρβαμικά εντομοκτόνα κυρίως προκαλούν οξειδωτικό stress καταλήγοντας σε σπάσιμο του DNA και στους 2 κλώνους(dsbs) στα HSPCa Εντομοκτόνα Οξειδωτικό stress Αλληλεπίδραση με άλλα μόρια DSBs Αναστολή αντιοξειδωτικών πρωτεινών και επιδιορθωτικών ενζύμων DNA Ανακατατάταξη χρωμοσωμάτων πχ. Γονίδιο MLL
Τοποϊσομεράση II Ρόλος: συμμετοχή στην αντιγραφή και στην μεταγραφή(διόρθωση υπερελικώσεων) έκφραση στα CD34+ HSPCs Εντομοκτόνα Σχηματισμός σταθερών τριαδικών συμπλεγμάτων (φάρμακο- DNA- ένζυμο) Αναστολή τοποϊσομεράσης ΙΙ Επιβίωση κυττάρων Αντιγραφή βλαβών Σπάσιμο διπλής έλικας DNA πχ. σχάση MLL γονίδιου στις θέσεις αποκοπής Λευχαιμογένεση
Χρωμοσωμικές ανακατατάξεις: το εναρκτήριο γεγονός της ογκογένεσης Απαραίτητη προϋπόθεση: DNA DSBs Προκύπτουν από διαταραχή της επιδιόρθωσης ή από εσφαλμένο V(D)J ανασυνδυασμό του DNA Τελικά απορρύθμιση πρωτο- ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων: μεταφορά 1 ογκογονιδίου σε ρυθμιστικές περιοχές 1 ενεργού γονιδίου πχ. Γονίδια που κωδικοποιούν αλυσίδες των Ig ή TCR ή δημιουργία χιμαιρικών πρωτεϊνών
Βρεφική Λευχαιμία Συχνή η ανακατάταξη του γονιδίου MLL (chr 11q23) MLL: σημαντικό ρόλο σε επιγενετικές και μεταγραφικές διαδικασίες κατά την ανάπτυξη και διαφοροποίηση αιμοποιητικών κυττάρων Μελέτες δείχνουν πως η διαπλακουντιακή έκθεση με εντομοκτόνα σχετίζεται με διαταραχή του γονιδίου
Λευχαιμία παιδικής ηλικίας Διαταραχή Chr μετά από έκθεση σε παράγοντες in utero πχ. Εντομοκτόνα : εναρκτήριο ογκογόνο γεγονός διαταραχή διαφοροποίησης κυττάρων Διαταραχή ρυθμιστικών μεταγραφικών παραγόντων ή σηματοδοτικών μονοπατιών μετά από έκθεση στα πρώτα χρόνια ζωής δ/χή ανάπτυξης και πολ/ μού Απαραίτητα και ο αποκλεισμός της διαφοροποίησης και ο ανεξέλεγκτος πολ/μός για την εκδήλωση της νόσου! Συχνά : E2A- PBX1, TEL- AML1, MLL- r για B- OΛΛ AML1- ETO, MLL- r για ΟΜΛ υπερδιπλοειδία
Συμβολή Ανοσοποιητικού Συστήματος Δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού και λοιμώξεις κατά την παιδική ηλικία σχετίζονται με λευχαιμία παιδιών Ίσως εμπλέκονται HLA- γονίδια Ίσως εμβολιασμοί μειώνουν τον κίνδυνο Διαταραχή των RAGs: διαταραχή V(D)J ανασυνδυασμού Β- κυττάρων χρωμοσωμικές ανακατατάξεις και συσχέτιση με Β- ΟΛΛ
Ακετυλοχολινεστεράση(AchE) Ρόλος AchE: ρύθμιση επιπέδων Ach 1. Ρύθμιση προφλεγμονώδων κυτοκινών (IL- 1β, TNF- α) που λειτουργούν και ως αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες 2. Ρύθμιση πολλαπλασιασμού και απόπτωσης των HSPCs που υφίστανται διαφοροποίηση στην ερυθρά και μυελοειδή σειρά Γονίδιο ACHE: Chr 7q22 Μονομερή AchE- R: εμπλοκή στον πολ/μό κυττάρων Πολυμερή AchE- S: εμπλοκή στην απόπτωση
Ρόλος της AchE στη Λευχαιμογένεση Οργανοφωσφορικα εντομοκτόνα: αντι- AchE ιδιότητες stress Διαταραχή πολ/μού- απόπτωσης πρόδρομων της ερυθράς και μυελοειδούς σειράς Σχάση στο C- καρβοξυτελικό άκρο του AchE- R Ενεργοποίηση C- καρβοξυτελικού πεπτιδίου: ARP Παρατεταμένη εκτροπή των CD34+ HSPCs προς σχηματισμό κοκκιοκυττάρων
Συμπεράσματα 1. Υπάρχουν συνεχείς αποδείξεις για την συσχέτιση της παιδικής λευχαιμίας με την έκθεση(in utero ή μετά την γέννηση) σε ορισμένες κατηγορίες εντομοκτόνων ΑΛΛΑ οι επιστημονικές μελέτες δεν είναι επαρκείς για την οριστικοποίηση της σχέσης! 2. Ο επικρατέστερος μηχανισμός που πυροδοτεί την έναρξη της ογκογένεσης είναι η αναστολή της τοποϊσομεράσης II ή η πρόκληση οξειδωτικού stress που οδηγούν σε χρωμοσωμικές ανακατατάξεις
Συμπεράσματα (συνέχεια) 3. Ο μηχανισμός αυτός αρκεί για την εκδήλωση βρεφικής λευχαιμίας αλλά όχι της παιδικής, όπου απαιτούνται και άλλα γεγονότα μετά την γέννηση 4. Μελλοντικός στόχος: συνδυασμός επιδημιολογικών, γονιδιωματικών και κυτταρικών μελετών για την κατανόηση της αιτιοπαθολογίας
Ευχαριστούμε για την προσοχή σας