Παρουσίαση Περιστατικού Μικτή Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση και Καντιντίαση Φούλα Βασιλαρά 1, Αικατερίνη Σπυριδάκη 1, Αθανασία Δεληβελιώτου 1, Γεώργιος Ποθητός 1, Σταύρος Ανευλαβής 2, Δημοσθένης Μπούρος 2 1 Τμήμα Παθολογίας, Θεραπευτήριο Υγεία 2 Τμήμα Πνευμονολογίας, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης και Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης Λέξεις κλειδιά: - Αλλεργική βρογχοπνευμονική μυκητίαση - Aspergillus - Candida ΠΕΡIΛΗΨΗ. Aσθενής 67 ετών προσήλθε με δύσπνοια, πυρετό έως 40 C χωρίς ρίγος και παραγωγικό βήχα. Ήταν βαριά καπνίστρια με 80 pack/years, αρτηριακή υπέρταση και κατάχρηση αλκοόλ. Διαπιστώθηκαν διάχυτα διηθήματα και περιοχές δίκην θαμβής υάλου στην CT θώρακος. Στα πτύελα καλλιεργήθηκε αρχικά C. albicans και η κυτταρολογική εξέταση ανέδειξε υφές και σπόρους C. αlbicans. Είχε θετική δερματική αντίδραση για C. albicans, αυξημένη β-d γλουκάνη στον ορό και IgE= 543 IU/mL. Διεγνώσθη αλλεργική βρογχοπνευμονική καντιντίαση και ετέθη σε αγωγή με κορτικοστεροειδή, φλουκοναζόλη και βελτιώθηκε κλινικά. 20 μέρες μετά, υποτροπίασαν τα συμπτώματά της, καθώς δεν συμμορφωνόταν πλήρως στην αγωγή της. Στα πτύελα καλλιεργήθηκε A. niger και σε ένα δείγμα ταυτόχρονα αποικίες Aspergillus και Candida, ενώ μετρήθηκαν αυξημένες οι τιμές των ειδικών IgG και IgE έναντι Aspergillus sp. και οι καθιζήνες έναντι Aspergillus. Η διάγνωση επαναπροσδιορίστηκε σε αλλεργική βρογχοπνευμονική καντιντίαση και ασπεργίλλωση και βελτιώθηκε με τη χορήγηση κορτικοειδών και βορικοναζόλης. Πνεύμων 2014, 27(2):147-151. Εισαγωγή Αλληλογραφία Αικατερίνη Σπυριδάκη, Θεραπευτήριο Υγεία, Αθήνα, Μαρούσι 15123, Ερυθρού Σταυρού 4 & Κηφισίας, Τηλ.: 210-6867960, E-mail: kspyridaki@yahoo.gr Η αλλεργική βρογχοπνευμονική μυκητίαση (ΑΒΠΜ) είναι μια κλινική οντότητα που περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1952 από τους Hinson et al 1. Από τότε έχουν αναφερθεί πολλοί μύκητες ως αιτιολογικοί παράγοντες της ΑΒΠΜ. H αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλωση, για την οποία ευθύνεται o A. Fumigatus, έχει μελετηθεί ευρέως. Άλλοι μύκητες που έχουν αναφερθεί είναι Candida albicans, Schizophyllum commune, Altenaria, Bipolaris, Cladosporium, Fusarium, Penicillium, Pseudallescheria, Rhizopus και άλλοι. Υπάρχουν αναφορές, όπου ταυτόχρονα πάνω από ένας μύκητας ενοχοποιείται ως αιτία 2,3. Τα διαγνωστικά κριτήρια της αλλεργικής βρογχοπνευμονικής ασπεργίλλωσης χρησιμοποιούνται ευρέως και για την αναγνώριση της αλλεργικής βρογχοπνευμονικής μυκητίασης, ανεξάρτητα από την παρουσία ενός ή δύο μυκήτων. Παρόλο που αυξάνονται οι αναφορές για αλλεργική βρογχοπνευμονική μυκητίαση εξαιτίας άλλων μυκήτων,
148 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 χρειάζεται περισσότερο να διαλευκανθούν οι υποκείμενες συνθήκες που προδιαθέτουν τον ξενιστή σε ανοσολογική αντίδραση ενάντια του μύκητα. Η αναφορά μας στοχεύει να συνεισφέρει στο σκοπό αυτό με την περίπτωση μιας ασθενούς με συγκεκριμένες ιδιαιτερότητες. Κλινική περίπτωση Μια ασθενής 67 ετών προσήλθε στα επείγοντα ιατρεία με προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια από τριημέρου, παραγωγικό βήχα με πυώδη πτύελα, πυρετό έως 40 C χωρίς ρίγος και ταχύπνοια. Παρόλο που η ασθενής ήταν βαριά καπνίστρια (80 pack/years), δεν είχε ποτέ διαγνωστεί με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Από το ατομικό αναμνηστικό της ανέφερε αρτηριακή υπέρταση, αρθροπλαστική δεξιού ισχίου και χρόνια κατάχρηση αλκοόλ. Ανέφερε επίσης πως από λίγων ημερών ανακαίνιζε το σπίτι της. Από τη φυσική εξέταση διαπιστώθηκε πως επρόκειτο για μια υπέρβαρη γυναίκα (BMI = 29 kg/m 2 ) με αριθμό αναπνοών 30/λεπτό, μουσικούς ρόγχους σε αμφοτερόπλευρα πνευμονικά πεδία και λεπτούς τρίζοντες στο μέσο πνευμονικό πεδίο άμφω. Η ασθενής είχε υποξυγοναιμία με PaO 2= 48 mmhg και PaO 2/FiO 2= 240. Στην ακτινογραφία θώρακος εισαγωγής της (Eικόνα 1), ανεδείχθησαν διάχυτα διηθήματα και δικτυοζώδεις βλάβες άμφω. Η αξονική τομογραφία θώρακος ανέδειξε αμφοτερόπλευρα ασαφώς περιγεγραμμένα διηθήματα κυρίως κεντρικά και περιοχές με χαρακτηριστικά θαμβής υάλου (Εικόνες 2α και 2β). Από τα εργαστηριακά ευρήματα αξιοσημείωτα ήταν η λευκοκυττάρωση με 13,63 10 3 /μl αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων με πολυμορφοπυρηνικό τύπο (92%), ηωσινόφιλα 2%, αυξημένη CRP και υπολευκωματιναιμία. Η ασθενής αντιμετωπίστηκε αρχικώς εμπειρικά με κεφτριαξόνη, αζιθρομυκίνη και οσελταμιβίρη, χορήγηση οξυγόνου και βρογχοδιασταλτική θεραπεία με νεφελοποιητή. Ελήφθησαν PCR για Influenza A και B, H1N1, RSV, Adenovirus, Coxsackie, TB, Quantiferon, που ήταν αρνητικά, καλλιέργειες αίματος στείρες, ενώ η χρώση Grocott στην κυτταρολογική των πτυέλων ήταν επίσης αρνητική. Την 4 η μέρα νοσηλείας εμφάνισε επιδείνωση των συ- a B Εικόνα 1. Ακτινογραφία θώρακος εισαγωγής. Εικόνες 2α και 2β. Αξονική τομογραφία θώρακος εισαγωγής: διάχυτα αμφοτερόπλευρα διηθήματα κυρίως κεντρικά και διηθήματα δίκην θολής υάλου.
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 149 μπτωμάτων της. Διεγνώσθη ARDS με PaO 2/FiO 2= 130 και η αντιμικροβιακή αγωγή τροποποιήθηκε σε μεροπενέμη, λινεζολίδη, κασποφουγκίνη και προσετέθη μεθυλπρεδνιζολόνη 1mg/kg/d ενδοφλεβίως. Η ασθενής παρήγαγε πυκνά καφεοειδή πτύελα με «πυώδεις πλάκες» που διερευνήθηκαν περαιτέρω: Οι καλλιέργειες ανέδειξαν πολλαπλές αποικίες Candida albicans, η Gram χρώση ήταν αρνητική και η κυτταρολογική των πτυέλων ανέδειξε υφές και σπόρους Candida. Σε νέα αξονική τομογραφία θώρακος απεικονίστηκε επέκταση των διηθήσεων αμφοτερόπλευρα. Τα επίπεδα της ολικής IgE ορού ήταν αυξημένα (543 IU/ ml), η δερματική αντίδραση θετική για C. albicans, η β-d glucan παρούσα στον ορό, ενώ στην παρούσα νοσηλεία, δεν ανιχνεύτηκαν θετικά αντισώματα έναντι Aspergillus στον ορό της ασθενούς (Εικόνα 3, Εικόνες 4α και 4β). Από τα παραπάνω ετέθη η διάγνωση της αλλεργικής βρογχοπνευμονικής καντιντίασης και συνεχίστηκε η αγωγή με αντιμυκητιακά και κορτικοστεροειδή με σκοπό να ολοκληρωθούν 16 εβδομάδες αγωγής. Μετά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας βελτιώθηκαν τα συμπτώματα της δύσπνοιας και του βήχα της ασθενούς. Σταδιακά μειώθηκαν τα επίπεδα της IgΕ ανοσοσφαιρίνης και η ασθενής εξήλθε με οδηγίες για συνέχιση της αγωγής της per os, με πρεδνιζολόνη 0.5 mg/kg για 6 εβδομάδες και φλουκοναζόλη. Μετά από 20 μέρες η ασθενής μας επανήλθε στα επείγοντα ιατρεία με οξεία επιδείνωση των συμπτωμάτων της. Η παρόξυνση των συμπτωμάτων, ήταν αποτέλεσμα της μη συμμόρφωσης της ασθενούς στην αγωγή της. Μετά την εισαγωγή της, έλαβε κορτικοειδή ενδοφλεβίως και κασποφουγκίνη. Η αξονική τομογραφία ανέδειξε νέα διάσπαρτα αμφοτερόπλευρα πνευμονικά διηθήματα με εστίες δίκην θολής υάλου. Στην ακρόαση του θώρακα διαπιστώθηκε μειωμένο αναπνευστικό ψιθύρισμα με παράταση εκπνοής και εισπνευστικούς τρίζοντες κυρίως στο μέσο πνευμονικό πεδίο άμφω. Οι επανειλημμένες καλλιέργειες των πυκνών καφεοειδών πτυέλων, ανέδειξαν Aspergillus niger, ενώ σε ένα δείγμα καλλιεργήθηκαν ταυτόχρονα Aspergillus sp. και λίγες αποικίες Candida spp. (Εικόνα 5). Στον ορό της ασθενούς παρέμενε αυξημένη η τιμή της IgE ανοσο- a B Εικόνα 3. Ακτινογραφία θώρακος την 4 η μέρα: επιδείνωση διηθημάτων. Εικόνες 4α και 4β. Αξονική τομογραφία θώρακος την 9 η μέρα: Διηθήματα δίκην θολής υάλου, βελτιωμένα διάχυτα διηθήματα.
150 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 Η παρακολούθηση της ασθενούς συνεχίστηκε τους υπόλοιπους 6 μήνες σε εξωτερική βάση. Κατά το χρονικό αυτό διάστημα η ασθενής διέκοψε το κάπνισμα και ελάμβανε βορικοναζόλη και πρεδνιζολόνη σε σταδιακά μειούμενες δόσεις. Δεν παρατηρήθηκαν υποτροπή ή νέα συμπτώματα και η αγωγή ήταν καλώς ανεκτή. Συζήτηση Εικόνα 5. Καλλιέργεια με αποικίες A. niger σε τρυβλίο. σφαιρίνης, μετρήθηκαν αυξημένες οι τιμές των ειδικών IgG και IgE έναντι Aspergillus sp. καθώς και οι καθιζήνες έναντι Aspergillus. Η διάγνωση επαναπροσδιορίστηκε σε Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση και Καντιντίαση. Η ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο με οδηγίες για συνέχιση της αγωγής με πρεδνιζολόνη και βορικοναζόλη (Πίνακας 1, Εικόνα 6). Πίνακας 1. Διαδοχική πτώση των επιπέδων IgE κατά τη διάρκεια της πρώτης και δεύτερης νοσηλείας. Επίπεδα IgE στον ορό 1 η Νοσηλεία Ημέρα 8 543 IU/ml Ημέρα 18 311 IU/ml 2 η Νοσηλεία Ημέρα 1 295 IU/ml Ημέρα 11 233 IU/ml Ημέρα 31 133 IU/ml Εικόνα 6. Αξονική τομογραφία θώρακος εξόδου. Υποχώρηση διηθημάτων. Πρόσφατη μελέτη εκτιμά, ότι σε 9% όλων των περιπτώσεων της αλλεργικής βρογχοπνευμονικής μυκητίασης, συμμετέχουν πάνω από ένας μύκητας ως αιτία 4. Όλα τα προτεινόμενα διαγνωστικά κριτήρια, ανευρίσκονται στη μειοψηφία των ασθενών, έτσι η διάγνωση τίθεται συνήθως από το συνδυασμό κλινικών, ακτινολογικών και ορολογικών κριτηρίων 5,6. Η παρουσία θετικού δερματικού τεστ (skin prick test) με άμεση δερματική αντίδραση στο χορηγούμενο αλλεργιογόνο C. albicans καταδεικνύει ευαισθητοποίηση της ασθενούς μας σε αντιγόνο της C. albicans. Οι μύκητες δρουν ως αλλεργιογόνα και ενεργοποιούν την αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου Ι και ΙΙΙ 7. Επιπρόσθετα, τα επίπεδα της ανοσοσφαιρίνης IgE μετρήθηκαν αυξημένα και μειώθηκαν σταδιακά με την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής. Ο προσδιορισμός των επιπέδων IgE χρησιμεύει ως δείκτης της δραστηριότητας της νόσου. 8 Παρόλο που η αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλωση περιγράφηκε αρχικά σε ασθματικούς ασθενείς, από το ιστορικό τους προέκυψε ότι σε πολλές περιπτώσεις δεν υπήρχε υποκείμενη αλλεργική προδιάθεση. Είναι αξιοσημείωτο, πως το άσθμα απουσίαζε από το 70% των περιπτώσεων, που ανακοινώθηκαν με αλλεργική βρογχοπνευμονική μυκητίαση 4. Η ασθενής μας ήταν βαριά καπνίστρια χωρίς αναφερόμενη αλλεργική προδιάθεση. Έχει περιγραφεί πως οι βαρείς καπνιστές έχουν ελαττωματική λειτουργική ικανότητα του κροσσωτού επιθηλίου τους, προδιαθέτοντας ίσως στον αποικισμό των αεραγωγών τους, καθώς μπορεί η C. albicans να εισέρχεται στο κατώτερο αναπνευστικό επιθήλιο απευθείας με επινέμηση από τον ρινοφάρυγγα 9. Ένα σημαντικό εργαλείο στη διάγνωση της αλλεργικής βρογχοπνευμονικής μυκητίασης είναι οι κεντρικές βρογχιεκτασίες και τα παροδικά μη ειδικά διηθήματα που αναδεικνύονται σε διαδοχικές απεικονίσεις και αντιπροσωπεύουν τη φλεγμονώδη αντίδραση του πνευμονικού ιστού 10. Στις απεικονίσεις της ασθενούς μας δεν φάνηκαν κεντρικές βρογχιεκτασίες, πιθανώς λόγω της έγκαιρης χορήγησης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με κορτικο-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 151 στεροειδή. Τα παθολογοανατομικά ευρήματα της νόσου είναι ποικίλα και δεν είναι σπάνιο να ανευρίσκονται περιβρογχικά εξιδρωματική ή κοκκιωματώδης βρογχιολίτις και εστίες που ανιχνεύονται ως αλλοιώσεις δίκην θολής υάλου στην αξονική τομογραφία θώρακος 11. Η ασθενής μας ανέφερε υποτροπή των συμπτωμάτων με τη διακοπή της αγωγής της. Τα νέα πνευμονικά διηθήματα στον απεικονιστικό έλεγχο κατέδειξαν επανενεργοποίηση της τοπικής φλεγμονώδους αντίδρασης. Η παρουσία του A. niger σε διαδοχικές καλλιέργειες πτυέλων διαφοροποίησε τον πιθανό αιτιολογικό παράγοντα. Η ασθενής είχε εκτεθεί σε εισπνεόμενα σπόρια του μύκητα A. niger κατά την πρόσφατη ανακαίνιση του σπιτιού της, όπως μας ανέφερε. Ο A. niger βρίσκεται κυρίως στο χώμα και αναφέρεται συχνά η απομόνωσή του από το εσωτερικό περιβάλλον 12. Το ανοσοποιητικό σύστημα της ασθενούς αντέδρασε τόσο ενάντια στον αντιγονικό ερεθισμό του A. niger, όσο και στην C. albicans που αποίκισε το βρογχικό της επιθήλιο. Διασταυρούμενη αντίδραση σε αντιγόνα και μη ανίχνευση ειδικών αντισωμάτων στον ορό των ασθενών έχει περιγραφεί προηγουμένως σε άλλη περίπτωση 13. Η θεραπεία με κασποφουγκίνη και κορτικοστεροειδή οδήγησε αρχικά σε κλινική βελτίωση της ασθενούς. Μετά την πρώτη της νοσηλεία, η ασθενής έλαβε εξιτήριο με οδηγίες για αγωγή με φλουκοναζόλη, στοχεύοντας έτσι στην εκρίζωση του αποικισμού του βρογχικού επιθηλίου από C. albicans. Ως αποτέλεσμα, αποκαλύφθηκε η έκθεση της στον A. niger ο οποίος ήταν ανθεκτικός στη φλουκοναζόλη. Επιπρόσθετα, η μη συμμόρφωση της ασθενούς στην αγωγή της με κορτικοστεροειδή, έδωσε την ευκαιρία σε νέα ανοσολογική απόκριση έναντι μυκητιακών αντιγόνων. Η κλινική περίπτωση που περιγράφουμε, αναδεικνύει την αναγκαιότητα για περαιτέρω διερεύνηση πιθανής συσχέτισης ανάμεσα στον παράγοντα εντατικό κάπνισμα και την εκδήλωση αλλεργικής βρογχοπνευμονικής μυκητίασης. Παραμένουν ασαφείς και πρέπει να διαλευκανθούν οι πιθανοί παράγοντες του ξενιστού που συμμετέχουν στην αλλεργική βρογχοπνευμονική μυκητίαση. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο