Κληρονομικό αγγειοοίδημα Hereditary Angioedema

00_00_EYTHIMIOYuuuu-5:MASTER ORL 05/07/2011 1:47 ΜΜ Page 73 Ευθυμίου Χ Στούμπος Γ Θεοδώρου Π Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Μυτιλήνης Βοστάνειο, Μυτιλήνη. Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία Χειρουργική Κεφαλής & Τραχήλου Τόμος 32 - Τεύχος 2 Efthymiou Ch Stoubos G Theodorou P ENT Department, General Hospital of Mytilene, Mytilene. Hellenic Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Volume 32 - Issue 2 Υπεύθυνη Επικοινωνίας: Χριστίνα Ευθυμίου (+306976948693, 22510 48563, chris.efth@hotmail.com) Κληρονομικό αγγειοοίδημα Hereditary Angioedema Περίληψη Εισαγωγή: Το κληρονομικό αγγειοοίδημα, μία ασθένεια η οποία κληρονομείται με τον αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα, χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια τοπικού οιδήματος του δέρματος, των υποδόριων ιστών, όπως και των βλεννογόνων του γαστρεντερικού και αναπνευστικού συστήματος. Σκοπός: Μια περιγραφή των κλινικών χαρακτηριστικών, την διάγνωση και θεραπεία των επίσημα διαγνωσμένων περιστατικών κληρονομικού αγγειοιδήματος στην Μυτιλήνη. Ασθενείς και μεθόδους: Αυτή η αναφορά παρουσιάζει κλινικά χαρακτηριστικά 9 περιστατικών, από τα οποία ένα είναι ανεξάρτητο και τα υπόλοιπα ανήκουν σε οικογένειες με παρόμοια συμπτώματα. Η συνεισφορά αυτή είναι μια ανασκόπηση της τελευταίας βιβλιογραφίας που σχετίζεται με τη διάγνωση και τη θεραπεία του κληρονομικού αγγειοοιδήματος. Αποτελέσματα: Το κληρονομικό αγγειοοίδημα είναι μία σπάνια κλινική οντότητα που διαθέτει ένα περίπλοκο προφίλ εκδήλωσης και πρέπει να απορριφθεί ένα μεγάλο φάσμα ασθενειών στην διαφορική διάγνωση για να τεθεί επισήμως η διάγνωση. Μία μεγαλύτερη ευαισθητοποίηση των ειδικευμένων ιατρών πρέπει να επιτευχθεί, ώστε να είναι σε θέση να ανιχνεύσει αυτήν την πάθηση, καθώς και μία καλύτερη γνώση της γενετικής και παθοφυσιολογίας της ασθένειας ώστε να επιτραπεί η διερεύνηση περαιτέρω εναλλακτικών θεραπειών. Συμπεράσματα: Με την διάδοση των περιστατικών της Μυτιλήνης, όπως παρουσιάζεται στην παρούσα εργασία, θα επιτευχθεί η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της νόσου. Λέξεις Κλειδιά: Αγγειοίδημα, αναστολέας της C1 εστεράσης (C1-INH), βραδυκινίνη. Abstract Background: Hereditary angioedema is an autosomal dominant inherited condition that is characterized by the local development of oedema of the skin, subcutaneous tissue, and the walls of almost any organ, including the gastrointestinal and upper respiratory tracts. Objective: To describe the clinical characteristics, diagnosis and treatment of the cases officially diagnosed on the island of Mytilene. Patients and methods: This paper presents clinical characteristics of nine patients, all of which are family-related cases except for one isolated case. This contribution is a review of the latest literature related to diagnosis and treatment of hereditary angioedema. Results: Hereditary angioedema is a rare clinical entity that has a complicated manifestation profile. A large spectrum of differential diagnosis needs to be discarded in order for it to be officially diagnosed. A greater awareness among medical specialists needs to be achieved in order to be able to detect this condition, as well as, a deeper knowledge of its genetics and pathophysiology which will allow us to explore new treatment alternatives in addition to those already available. Conclusions: By diffusion of isolated cases or familial cases, as presented in this paper, the disease recognition and timely treatment will be reached. Key Words: Hereditary angioedema, C1-INH, bradykinin, edema Χιλιάδες Ευρωπαίοι υποφέρουν σήμερα από κάποιο σπάνιο νόσημα, παρά το γεγονός ότι οι παθήσεις της κατηγορίας αυτής βρίσκονται ακόμα και στις μέρες μας στο περιθώριο της ενημέρωσης του ευρύτερου κοινού. Το κληρονομικό αγγειοοίδημα πρωτοπεριγράφηκε από τον William Osler το 1888. Τα τελευταία 50 χρόνια έχουν διευκρινιστεί πολλές λεπτομέρειες της παθοφυσιολογίας και της μοριακής βιολογίας του. 73 Εισαγωγή Το κληρονομικό αγγειοοίδημα (ΚΑΟ) είναι μια σπάνια νόσος η οποία κληρονομείται με τον επικρατούντα σωματικό χαρακτήρα, το οποίο σημαίνει ότι όταν ένας γονιός πάσχει από ΚΑΟ, κάθε παιδί έχει 50% πιθανότητες να έχει την νόσο. Επιφέρει σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Εκδηλώνεται με επαναλαμβανόμενα, αυτοπεριοριζόμενα επεισόδια οιδήματος του δέρματος του

00_00_EYTHIMIOYuuuu-5:MASTER ORL 05/07/2011 1:47 ΜΜ Page 74 προσώπου, των άκρων και των γενετικών οργάνων όπως και του βλεννογόνου του αναπνευστικού και του γαστρεντερικού συστήματος. Η νόσος οφείλεται στην έλλειψη η μειωμένη λειτουργικότητα ενός ενζύμου που αναστέλλει το συμπλήρωμα, ο αναστολέας της C1 εστεράσης (C1NH), του ενζυμικού συστήματος των κινινών. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής βραδυκινίνης, μιας ουσίας που δρα στα μικρά αγγεία, την πρόκληση αγγειοδιαστολής και την αύξηση της διαπερατότητάς τους, με συνέπεια τη δημιουργία επαναλαμβανομένων οιδημάτων του δέρματος και των βλεννογόνων. Η C1INH εμπλέκεται στη ρύθμιση του συμπληρώματος, της πήξης και του ινωδολυτικού συστήματος. Είναι ο κύριος αναστολέας του C1r και C1s του συμπληρώματος και ο κύριος αναστολέας του Παράγοντα πήξης ΧΙΙ και της καλλικρεΐνης 1,2. Πιο συγκεκριμένα, ο παράγοντας XII, όταν ενεργοποιηθεί επιδρά στην προκαλικρεΐνη και την μετατρέπει σε καλικρεΐνη, η οποία στη συνέχεια μετατρέπει τις υψηλού μοριακού βάρους κινίνες σε βραδυκινίνη. Η βραδυκινίνη είναι γνωστό ότι μέσω των Β2 υποδοχέων της, προκαλεί αγγειοδιαστολή και αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων. Έτσι, η συσσώρευση μεγάλης ποσότητας βραδυκινίνης μπορεί να προκαλέσει αγγειο διαστολή και αγγειοοίδημα. Οπότε, όταν ο αναστολέας της C1-εστεράσης δεν λειτουργεί σωστά και για κάποιους λόγους ενεργοποιηθεί η διαδικασία παραγωγής βραδυκινίνης, δε σταματά εύκολα και έτσι έχουμε δημιουργία αγγειοοιδήματος 1. Σε μικρότερο βαθμό η C1INH αναστέλλει τον Παράγοντα πήξης ΧΙ και του ιστικού τύπου πλασμινογόνο. Τα συμπτώματα του ΚΑΟ προκαλούνται από την εξαγγείωση του πλάσματος στα βαθύτερα στρώματα του δέρματος και του βλεννογόνου, από την δράση αγγειοκινητικών ενζύμων (βραδυκινίνη) 3. Το χαρακτηριστικό του οιδήματος είναι η έλλειψη κνησμού και δερματικών εξανθημάτων. Οι κρίσεις δεν εξαρτώνται από την ισταμίνη, έτσι δεν ανταποκρίνονται στα αντιαλλεργικά φάρμακα, δηλαδή τα αντιισταμινικά και τα κορτικοστεροειδή 4. Η χαμηλή ευαισθητοποίηση και η ομοιότητα με άλλες διαταραχές, συχνά καθυστερούν την διάγνωση. Αν και σπάνιο, το ΚΑΟ είναι μία ασθένεια με συνέπειες, δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. Σε αυτές τις επιπτώσεις συγκαταλέγονται οι οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, λόγω οιδήματος του λάρυγγα και οι περιττές ενδοκοιλιακές επεμβάσεις, οι οποίες προκύπτουν λόγω της κλινικής εικόνας η οποία παρομοιάζει με την οξεία κοιλία. Πριν από την ανάπτυξη αποτελεσματικής θεραπείας το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 20-30%, συνεπώς η άμεση διάγνωση και θεραπεία είναι πολύ σημαντική. Στο ΚΑΟ το οίδημα λάρυγγας είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας, καθώς στην βιβλιογραφία αναφέρεται πως περισσότερο από 50% των ασθενών με ΚΑΟ θα αναπτύξουν οίδημα λάρυγγας, έστω και ως μεμονωμένο επεισόδια κατά την διάρκεια της ζωής τους. Με την έναρξη της κρίσης, η κλινική κατάσταση του ασθενούς επιδεινώνεται ραγδαίως και η ήπια δυσφορία μπορεί να μετατραπεί σε πλήρη απόφραξη του αεραγωγού εντός ολίγων ωρών 5. Το ΚΑΟ οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο του C1- INH και μεταδίδεται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Στην έλλειψη του ενζύμου αυτού επέρχεται ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση του C1, C2, C4 του συμπληρώματος, πριν μπορέσει να ελεγχθεί ο καταρράκτης από άλλους αναστολείς (C4-δεσμευτική πρωτεΐνη και Παράγοντα Ι). Περίπου 150 μεταλλάξεις έχουν περιγραφεί στο ΚΑΟ, και ένας ρυθμός αυτόματης μετάλλαξης στο 25% έχει αναφερθεί. Υπάρχουν δύο τύποι ΚΑΟ πού σχετίζονται με το C1-INH, ο τύπος Ι και ο τύπος ΙΙ. Η πιο κοινή μορφή είναι ο τύπος Ι και αντιπροσωπεύει το 85% των περιπτώσεων. Πρόκειται για μειωμένη σύνθεση και έκκριση του C1-INH, με συγκέντρωση στον ορό 10-40% της φυσιολογικής. Ο τύπος ΙΙ αφορά το 15% των περιπτώσεων και πρόκειται για σύνθεση μη-λειτουργικού C1-INH από το μεταλλαγμένο γονίδιο. Υπάρχει σε φυσιολογική η αυξημένη συγκέντρωση στον ορό αλλά έχει χαμηλή λειτουργικότητα. Ένα κλινικό σύνδρομο, ΚΑΟ τύπου ΙΙΙ, το οποίο αφορά κυρίως της γυναίκες έχει επίσης περιγραφεί 6. Έχει συνδεθεί με μεταλλάξεις του Παράγοντα XII και έχει φυσιολογική συγκέντρωση και λειτουργικότητα του C1-INH. Μια τελευταία υποκατηγορία μη-αλλεργικού αγγειοοιδήματος είναι το επίκτητο αγγειοοίδημα (Acquired Angioedema, AAE). Υπάρχουν δυο υποομάδες: ΑΑΕ τύπου Ι που συνδέεται με λεμφουπερπλαστικές διαταραχές κυρίως των Β-κυτταρων και ΑΑΕ τύπου ΙΙ που προκύπτει λόγω παραγωγής αντισωμάτων έναντι του C1-INH. Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά Το κληρονομικό αγγειοοίδημα αποτελεί μια σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία εκτιμάται ότι προσβάλλει 10.000-50.000 άτομα στην Ευρώπη, μεταξύ των οποίων και 120-200 Έλληνες. Η μέση ηλικία εκδήλωσης των συμπτωμάτων για πρώτη φορά είναι περίπου τα 20 έτη ζωής. Περίπου το 40% των ατόμων εμφανίζουν συμπτώματα πριν τα 5 έτη ζωής και το 75% παρουσιάζει το πρώτο επεισόδιο ΚΑΟ πριν την ηλικία των 15ετών 7. Άνδρες και γυναίκες προσβάλλονται με την ίδια συχνότητα (ΚΑΟ Ι και ΙΙ), αν και οι γυναίκες τείνουν να έχουν πιο σοβαρές κρίσεις 7,9. ΚΑΟ ΙΙΙ είναι σπάνιος, προσβάλλει κυρίως τις γυναίκες αλλά έχουν αναφερθεί και μερικές περιπτώσεις ανδρών. Διάγνωση Η διάγνωση τίθεται από την κλινική εκδήλωση, το θετικό οικογενειακό ιστορικό και τον καθορισμό της συγκέντρωσης και λειτουργικής δραστηριότητας του C1-INH και C4 του συμπληρώματος 3. Κλινική εκδήλωση Η νόσος χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια οιδήματος σε διάφορα μέρη του σώματος, που διαρκούν μία έως τέσσερις ημέρες κάθε φορά. Οι δερματική 74

00_00_EYTHIMIOYuuuu-5:MASTER ORL 05/07/2011 1:47 ΜΜ Page 75 προσβολή αφορά κυρίως τα άνω και κάτω άκρα, το πρόσωπο και τη γεννητική περιοχή. Η προσβολή των βλεννογόνων αφορά τα εσωτερικά όργανα κυρίως του γαστρεντερικού και του αναπνευστικού συστήματος. Το οίδημα στο δέρμα δεν είναι απειλητικό για τη ζωή, αλλά έχει τεράστιες επιπτώσεις στην καθημερινότητα των ασθενών, καθώς τους αναγκάζει να αποσυρθούν από τις καθημερινές τους συνήθειες εξαιτίας της παραμόρφωσης, της δυσφορίας και του πόνου. Το οίδημα στο λάρυγγα αποτελεί την πιο επικίνδυνη και απειλητική για τη ζωή του ασθενούς εκδήλωση της νόσου, καθώς δημιουργεί άμεσο κίνδυνο ασφυξίας. Προσβάλλεται κυρίως ο βλεννογόνος του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και σπανίως εκδηλώνεται ως πνευμονικό οίδημα. Ο ακριβής παθαφυσιολογικός μηχανισμός αυτού του φαινομένου παραμένει αδιευκρίνιστος 5,8. Το 50% των ασθενών με ΚΑΟ θα εμφανίσει, τουλάχιστον ένα επεισόδιο οίδημα λάρυγγας στη διάρκεια της ζωής του, και ένα μεγάλο ποσοστό από τους παραπάνω έχουν πολλαπλά επεισόδια οιδήματος, ως εκ τούτου ακόμα και σήμερα προκύπτουν θάνατοι από ασφυξία. Η πιθανότητα εμφάνισης λαρυγγικού οιδήματος εκτιμάται να κυμαίνεται στο 70% στη διάρκεια της ζωής των ασθενών με ΚΑΟ. Το υποβλεννογόνιο οίδημα του γαστρεντερικού συστήματος προκαλεί επεισόδια κωλικοειδούς άλγους, ναυτίας, εμέτους, δυσφαγίας και διάρροιας. Συμπτώματα τα οποία μιμούνται την οξεία κοιλία και συνεπώς, συχνά υποβάλλονται οι ασθενείς σε άσκοπες χειρουργικές επεμβάσεις 3. Πολλοί εκλυτικοί παράγοντες έχουν αναφερθεί στις μελέτες και είναι οι παρακάτω: τραύμα (κυρίως σε οδοντικούς χειρισμούς), άγχος, έμμηνος ρύση, λοιμώξεις, άσκηση, κατανάλωση αλκοόλ. Τα φάρμακα (π.χ τα οιστρογόνα, αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης ΙΙ) έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για την πρόκληση επεισοδίου ΚΑΟ 10. Σε ένα 2% των περιπτώσεων το ΚΑΟ έχει συσχετιστεί με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και πιο σπάνια με άλλες αυτοάνοσες διαταραχές, όπως το Σύνδρομο Sjogren, θυρεοειδίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα κλπ. Θεραπεία Αναλόγως των σημείων και συμπτωμάτων του αγγειοιδήματος μπορεί να χρειαστεί εντατική υποστήριξη των ασθενών με ενδοφλέβια υγρά, ακόμα και διασωλήνωση η και τραχειοστομία σε περίπτωση σοβαρού λαρυγγικού οιδήματος. Στο κληρονομικό αγγειοοίδημα τύπου Ι και ΙΙ η θεραπεία εκλογής στην οξεία φάση είναι η φαρμακευτική αντικατάσταση του C1-INH (Βerinert) 11, ή η χορήγηση αναστολέα της καλλικρείνης (Ecallintide) ή εάν υπάρχει διαθέσιμο κατεψυγμένο πλάσμα. Στο ΚΑΟ ΙΙΙ έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση C1-INH (Berinert) είναι αναποτελεσματική 12. Ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης, ονόματι Ικατιβάντη (Firazyr), χρησιμοποιείται αποτελεσματικώς στην Ευρώπη από το 2008 για την διαχείριση των οξέων επεισοδίων ΚΑΟ 13. ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ: Για την προφύλαξη των ασθενών που πάσχουν από πολύ συχνά και σοβαρά επεισόδια χορηγούνται ανδρογόνα, Danazol για την καταστολή των υποτροπών 14. Η κύρια επιπλοκή της μακροχρόνιας λήψης ανδρογόνων είναι η αρτηριακή υπέρταση και αντενδείκνυται στην παιδική ηλικία, στον καρκίνο του προστάτη, στην εγκυμοσύνη και στον θηλασμό. Αναστολείς της ινωδόλυσης όπως το Έψιλον-αμινοκαπροικό οξύ και το τρανσεμικο οξύ χρησιμοποιούνται για την προφύλαξη των εγκύων, αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τα ανδρογόνα. Στην βραχυπρόθεσμη προφύλαξη, για χειρουργικές επεμβάσεις (κυρίως οδοντιατρικοί χειρισμοί) είναι αναγκαία η έγχυση C1-INH 24 ώρες πριν την επέμβαση ή αμέσως προ του χειρουργικού χειρισμού. Εναλλακτικώς μπορεί να χορηγηθούν ανδρογόνα ή αναστολείς της ινωδόλυσης, με έναρξη 5 ημέρες πριν την επέμβαση και συνέχιση για 2ημέρες μετά. Σκοπός Ο στόχος της παρούσας εργασίας είναι η παρουσίαση των επίσημα διαγνωσμένων περιστατικών με ΚΑΟ στο νησί της Μυτιλήνης, το οποίο έχει πληθυσμό περίπου 90,000. Δίνεται έμφαση στην εκδήλωση, την πορεία, την διάγνωση και την θεραπεία των καταγεγραμμένων περιστατικών. Ασθενείς και μέθοδοι Στην παρούσα μελέτη συμπεριλήφθησαν εννέα περιστατικά επισήμως διαγνωσμένα με Κληρονομικό Αγγειοοίδημα (ΚΑΟ). Οχτώ ασθενείς είναι μέλη τριών οικογενειών ενώ το ένα περιστατικό είναι μεμονωμένο. Δύο οικογένειες αποτελούνται από 3 ασθενείς η καθεμία και μια οικογένεια αποτελείται από 2 ασθενείς. Οι μέθοδοι συλλογής στοιχείων περιλαμβάνουν τις προσωπικές συνεντεύξεις και η επεξεργασία των υπαρχόντων αρχείων των ασθενών. Η διάγνωση προσδιορίζεται σύμφωνα με τον Αλγόριθμο Διάγνωσης του ΚΑΟ (εικόνα 1) 15. Αποτελέσματα Τα 9 περιστατικά αποτελούνται από 6 γυναίκες και 3 άνδρες εκ των οποίων ένας είναι παιδί 10 ετών. Η ηλικιακή κατάταξη των υπολοίπων περιστατικών είναι 6 ασθενείς μεταξύ 20-60 ετών και 2 ασθενείς μεταξύ 60-80 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών αναφέρει πολλαπλές κρίσεις της νόσου, οι οποίες έχουν έναρξη κατά την παιδική ηλικία (περίπου 10 ετών) και επιδείνωση στην εφηβεία, αυτό είναι σύμφωνο με τις αναφορές στην βιβλιογραφία 5. Το μεμονωμένο περιστατικό δηλώνει ότι η πρωταρχική εκδήλωση της νόσου του ξεκίνησε στην ηλικία των 42 ετών. Σημειώνεται ότι στην παιδική ηλικία οι κρίσεις του ΚΑΟ ήταν πολύ ήπιες, σε σημείο που αγνοούνταν από τους ασθενείς και τις οικογένειες τους. Στην ερώτηση, ποιοι εκλυτικοί παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν επεισόδιο ΚΑΟ, οι ασθενείς δηλώνουν ομόφωνα πως δεν υπάρχει ξεκάθαρη αιτία των κρίσεων, αλλά έχουν παρατηρήσει ότι το τραύμα (κυρίως οι οδοντιατρικοί χειρισμοί), οι λοιμώξεις και η έμμηνος ρύση συχνά ενοχοποιούνται για την εκδήλωση των συμπτωμάτων. Οι 75

00_00_EYTHIMIOYuuuu-5:MASTER ORL 05/07/2011 1:47 ΜΜ Page 76 πλειονότητα ανέφερε επίσης το άγχος, το στρες και τα φάρμακα (κυρίως αμεα) ως εκλυτικοί παράγοντες, των κρίσεων ΚΑΟ. Η συχνότητα των επεισοδίων διαφέρει σημαντικά μεταξύ των προσβεβλημένων ατόμων. Οι περισσότεροι ανέφεραν τουλάχιστον μηνιαία προσβολή, 2 από τους ασθενείς δηλώνουν εβδομαδιαίες κρίσεις και οι απομένοντες μιλούν για κρίσεις κάθε 3-4μήνες. Οι περισσότεροι αναφέρουν μεγαλύτερη συχνότητα των κρίσεων κατά τους χειμερινούς μήνες, λόγω της αυξημένης επίπτωσης λοιμώξεων. Η διάρκεια των επεισοδίων ΚΑΟ κατά την πλειονότητα των ασθενών (οι 7) είναι 3 ημέρες, αλλά 2 από τα άτομα δηλώνουν κρίσεις που διαρκούν και μέχρι 5 ημέρες. Κλινικές εκδηλώσεις: Το οίδημα του δέρματος είναι το πιο συχνό σύμπτωμα σε όλους τους ασθενείς. Οι κύριες περιοχές που προσβάλλονται είναι το πρόσωπο, άνω και κάτω άκρα, οι γλουτοί και τα γεννητικά όργανα. Επτά από τους Consider Hereditary Angioedema (HAE): - Recurrent angioedema (without urticaria) - Recurrent episodes of abdominal pain and vomiting - Laryngeal edema - Positive family history of angioedema C4 and C1-1NH protein quantities decreased Confirm decreased C4 and C1-INH protein by second measurement Family history of angioedema HAE- C1INH- Type 1 Earlier age of onset and C1q No Family history of angioedema Measure C1q and consider age of onset of symptoms Later Age of onset and/or low C1q Consider Acquired Angioedema Measure: serum complement factor 4 (Ca), C1 inhibitor (C1-1NH) antigenic protein C1 inhibitor (C1-1NH) functional level if available C4 quantity low but C1-1NH protein or elevated Determine C1-INH function and repeat C4 and C1-INH protein levels C1-INH function Consider other non-hae causes of C4 consumption C1-INH function decreased HAE- C11NH Type II Εικόνα 1. Aλγόριθμος Διάγνωσης του ΚΑΟ C4, C1-1NH protein Confirm C4, C1-INH during attack Consider angioedema (AE) types other than HAE-C1-INH types 1 and 11 AE from Medications Eg. ACE inhibitors HAE Type III - HAE-FX11 - HAE-unknow ασθενείς ανέφεραν πολλαπλά επεισόδια οιδήματος του στοματοφάρυγγα, γλώσσας και χείλων για τα οποία και νοσηλεύτηκαν στην ΩΡΛ κλινική μέχρι την υποχώρηση του οιδήματος. Επτά από τα παραπάνω περιστατικά εισήχθησαν στην ΩΡΛ κλινική για πολλαπλά επεισόδια οιδήματος του λάρυγγα (με συχνότητα 1-2 φορές ετησίως), ένας εκ των οποίων διασωληνώθηκε κιόλας, για διατήρηση βατού αεραγωγού. Πέντε από τους ασθενείς υποφέρουν από τακτά επεισόδια γαστρεντερικού οιδήματος με τα χαρακτηριστικά συμπτώματα του παροξυσμικού κοιλιακού άλγους, εμέτων, διαρροϊκών κενώσεων και δυσκοιλιότητας. Διάγνωση: Σύμφωνα με τον Διαγνωστικό Αλγόριθμο του ΚΑΟ (εικόνα 1) 15, οι αναφερθείσες περιπτώσεις διαγνώστηκαν ως εξής: 2 οικογένειες, δηλαδή, 5 ασθενείς έχουν διαγνωστεί με ΚΑΟ τύπου Ι (χαμηλά επίπεδα ορού C4 και C1-INH), 1 οικογένεια που αποτελείται από 3 ασθενείς έχει διαγνωστεί με ΚΑΟ τύπου ΙΙ (φυσιολογικά επίπεδα ορού C4 και C1-INH αλλά χαμηλά επίπεδα λειτουργικού C1-INH) και η μεμονωμένη περίπτωση έχει διαγνωστεί με Acquired Angioedema (AAE) τύπου Ι. Το AAE είναι δυνατό λόγω έλλειψης οικογενειακού ιστορικού και έναρξης των συμπτωμάτων σε μεγαλύτερη ηλικία (άνω των 40 ετών), σε αυτήν την περίπτωση χρήζει εξέτασης της συγκέντρωσης ορού της αντιγονικής πρωτεΐνης C1q. Σε χαμηλή συγκέντρωση της C1q τότε η διάγνωση είναι συμβατή με ΑΑΕ (C1q είναι μειωμένη στο 75% των περιπτώσεων ΑΑΕ, ενώ είναι φυσιολογική στο ΚΑΟ), 16. Όλοι οι ασθενείς διαγνώστηκαν τα τελευταία 4 χρόνια (2007-2010), το οποίο τονίζει την σημαντική καθυστέρηση μεταξύ της εμφάνισης των κρίσεων του ΚΑΟ και της τελικής διάγνωσης. Θεραπεία: Όλα τα περιστατικά της μελέτης μας έχουν υποβληθεί σε διάφορα θεραπευτικά πρωτόκολλα για τις περισσότερες κρίσεις κληρονομικού αγγειοοιδήματος. Τα πιο συνηθισμένα και ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα, που έλαβαν οι ασθενείς στις οξείες κρίσεις χωρίς καλή ανταπόκριση, είναι τα αντί-αλλεργικά φάρμακα, όπως κορτικοστεροειδή, αντί-ισταμινικά και επινεφρίνη. Το οίδημα του ΚΑΟ δεν ανταποκρίνεται στις θεραπείες που χρησιμοποιούνται σε άλλες μορφές κνίδωσης και αλλεργικού αγγειοιδήματος. Υπάρχει, βεβαίως, η πιθανή παροδική μείωση του οιδήματος με την επίδραση της επινεφρίνης χωρίς όμως να αλλάζει η πορεία των κρίσεων. Τα άτομα τα οποία εκδήλωσαν συμπτώματα γαστρεντερικού οιδήματος (κοιλιαλγία, έμετοι, ναυτία μέχρι και σημαντική αφυδάτωση με επακόλουθο την υπόταση) αντιμετωπίστηκαν με ενδοφλέβια αντικατάσταση υγρών και χορήγηση παρεντερικών αναλγητικών και αντιεμετικών. Δυο από τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε χειρουργική διερεύνηση λόγω σημείων και συμπτωμάτων που ομοιάζουν με οξεία κοιλία ή εντερική απόφραξη. Όλοι τα άτομα της μελέτης μας έχουν νοσηλευτεί για πολλαπλά επεισόδια ΚΑΟ και ως σοβαρά επείγοντα περιστατικά όταν το οίδημα εκδηλωνόταν στο στοματοφάρυγγα η τον λάρυγγα. Ένας ασθενείς υποβλήθηκε σε επείγουσα διασωλήνωση για την διατήρηση ανοιχτού αεραγωγού. 76

00_00_EYTHIMIOYuuuu-5:MASTER ORL 05/07/2011 1:47 ΜΜ Page 77 Μέχρι πρότινος δεν υπήρχε αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση των οξέων κρίσεων του ΚΑΟ. Οι παραπάνω ασθενείς έχουν πλέον περισσότερες φαρμακευτικές επιλογές στην αντιμετώπιση των σοβαρών συμπτωμάτων του ΚΑΟ, πέντε εκ των οποίον λαμβάνουν C1-INH (Berinert) στις οξείες φάσεις των κρίσεων. Με την έναρξη των συμπτωμάτων προσέρχονται στο νοσοκομείο και γίνεται η ενδοφλέβια χορήγηση 20 U/Kg C1-INH. Αναφέρουν ότι μέσα στα πρώτα 30 λεπτά υποχωρεί η ένταση των συμπτωμάτων και η πλήρη υποχώρηση γίνεται εντός 2-4 ώρες από την χορήγηση του φαρμάκου. Το φάρμακο είναι πολύ καλά ανεκτό από όλους τους ασθενείς αλλά το μοναδικό παράπονο τους είναι η αναγκαία ενδονοσοκομειακή χορήγηση του. Το μεμονωμένο περιστατικό η οποία υποφέρει συχνά από κρίσεις πολύ σοβαρές και απειλητικές για την ζωή της αρχίζει θεραπεία πριν φθάσει στο νοσοκομείο με μια υποδόρια ένεση των 30mg Icatibant (Firazyr) και στη συνέχεια με την άφιξη της στο νοσοκομείο της χορηγείται C1-INH (Berinert) ενδοφλεβίως. Με αυτόν τον συνδυασμό των φαρμάκων η σοβαρότητα των συμπτωμάτων της μειώνεται σημαντικά και το επεισόδιο υποχωρεί εντός 24-48 ώρες χωρίς ανεπιθύμητες επιπλοκές. Τρία από τα περιστατικά της μελέτης μας δεν έχουν λάβει C1-INH η Ικατιβάντη ακόμη. Έξι ασθενείς έχουν λάβει C1-INH ως βραχυπρόθεσμη, προφυλακτική θεραπεία προ οδοντιατρικών χειρισμών. Κανένα περιστατικό στην παρούσα μελέτη έχει λάβει μακροχρόνια θεραπεία προφύλαξης. Συμπεράσματα Το κληρονομικό αγγειοοίδημα είναι μια σπάνια νόσος με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα, ως εκ τούτου χρειάζεται η σωστή και έγκαιρη ενημέρωση των επιστημόνων υγείας για την ύπαρξη της νόσου ώστε να τίθεται εγκαίρως η διάγνωση και να λαμβάνονται οι αποτελεσματικές θεραπευτικές αποφάσεις. Σημειώνεται ότι υπάρχει καθυστέρηση στην διάγνωση και κατά συνέπεια στην θεραπεία του Κληρονομικού Αγγειοοιδήματος, λόγω της σπανιότητας και πολυπλοκότητας των εκδηλώσεων της πάθησης, με επακόλουθο τα συμπτώματα συχνά να συγχέονται με αυτά των αλλεργικών και μη-αλλεργικών αντιδράσεων. Όπως σαφώς αναφέρεται στην παρούσα μελέτη, οι ασθενείς, από μικρή πολύ μικρή ηλικία, παρουσιάζουν συχνές κρίσεις ΚΑΟ από μέτριου έως σοβαρού βαθμού με πολλαπλές εισαγωγές στο νοσοκομείο. Τα επεισόδια αυτά προκαλούν σοβαρού βαθμού παραμόρφωσης, έντονο άλγος και δυσφορία με αποτέλεσμα την κακή ποιότητα ζωής των ασθενών. Η σοβαρότητα μιας κρίσεις ΚΑΟ κορυφώνεται με το απειλητικό για την ζωή, λαρυγγικό οίδημα, που όπως αναφέρθηκε συμβαίνει στην πλειοψηφία των ασθενών (επτά από τους παραπάνω ασθενείς εκδήλωσαν πολλαπλά επεισόδια λαρυγγικού οιδήματος, με συχνότητα μέχρι και δύο φορές ετησίως). Συνεπώς, είναι απαραίτητο να είναι ευαισθητοποιημένοι οι ιατροί στα συμπτώματα, διαθεσιμότητα των διαγνωστικών εργαλείων και θεραπειών του ΚΑΟ, προκειμένου να μειωθεί η καθυστέρηση της διάγνωσης και να πραγματοποιείται η βέλτιστη διαχείριση της νόσου. Εν κατακλείδι, η θεραπεία τόσο της οξείας φάσης όσο και της προφύλαξης έχει αλλάξει με την έγκριση του C1-INH (Berinert) και της η Ικατιβάντη (Firazyr) με άριστα αποτελέσματα για την αντιμετώπιση του ΚΑΟ. Πολλές μελέτες αναφέρουν ήδη, ότι είναι εφικτή και ασφαλής η χορήγηση των φαρμάκων αυτών από τους ίδιους τους πάσχοντες, σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς 17. Οι πολλαπλές και ραγδαίες εξελίξεις στην προφυλακτική αγωγή και θεραπεία του Κληρονομικού Αγγειοιδήματος είναι συναρπαστικές και σίγουρα θα αποτελέσουν την βάση για μια βελτιωμένη ποιότητα ζωής των πασχόντων αυτών. Με την ελπιδοφόρο προοπτική της θεραπείας των πρόδρομων συμπτωμάτων, οι κρίσεις ΚΑΟ μπορεί να γίνουν ακόμα πιο σπάνια και ίσως βοηθηθούν τα άτομα αυτά να διατηρήσουν τον έλεγχο της νόσου τους μέχρι το σημείο της ζωής άνευ κρίσεων. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. SchneiderL,LumryW,VeghA,WilliamsAH,SchmalbachT:Criticalroleofkallikreinin hereditaryangioedemapathogenesis:aclinicaltrialofecallantide,anovelkallikreininhibitor.jallergyclinimmunol2007; 120:416-22 2. ZurawBL,ChristiansenSC:Pathogenesisandlaboratorydiagnosisofhereditaryangioedema.AllergyAsthmaProc2009;30:487-92. 3. CugnoM,ZanichelliA,FoieniF,CacciaS,CicardiM:C1-inhibitordeficiencyandangioedema:molecularmechanismsandclinicalprogress.TrendsMolMed2009;15:69-78. 4. AgostoniA,Aygören-PürsünE,BinkleyKE,BlanchA,BorkK,BouilletL:Hereditaryand acquiredangioedema:problemsandprogress:proceedingsofthethirdc1esteraseinhibitordeficiencyworkshopandbeyond.jallergyclinimmunol2004;114:51-131. 5. FrankMM,GelfandJA,AtkinsonJP.:Hereditaryangioedema:theclinicalsyndromeand itsmanagement.anninternmedmay1976;84:580-93. 6. BorkK,BarnstedtSE,KochP,TraupeH.:HereditaryangioedemawithC1-inhibitor activityinwomen.lancet2000;356:213-7. 7. BorkK,MengG,StaubachP,HardtJ.:Hereditaryangioedema:newfindingsconcerning symptoms,affectedorgans,andcourse.amjmed2006;119:267-74. 8. LegendreM,ChicheJF,MolinaC,GrouffalC,BetailG:Respiratorymanifestationsinhereditaryangioneuroticedema.RevPneumolClin1985;41:251-8. 9. CraigT,RiedlM,DykewiczMS,GowerRG,BakerJ,EdelmanFJ,etal.Whenisprophylaxis forhereditaryangioedemanecessary?annallergyasthmaimmunol2009;102:366-72. 10. BorkK,FischerB,DewaldG.:Recurrentepisodesofskinangioedemaandsevereattacksofabdominal paininducedbyoralcontraceptivesorhormonereplacementtherapy.amjmed2003;114:294-8 11. WaytesAT,RosenFS,FrankMM.Treatmentofhereditaryangioedemawithavapor-heated C1inhibitorconcentrate.NEnglJMed1996;334:1630-4 12. KreuzW,Martinez-SaguerI,Aygoren-PursunE,RusickeE,HellerC,KlingebielT.:C1-inhibitor concentrateforindividualreplacementtherapyinpatientswithseverehereditaryangioedemarefractorytodanazolprophylaxis.transfusion2009;49:1987-95 13. WagnerF,RosenkranzB,KnolleJ:AbsoluteBioavailabilityofSubcutaneouslyAdministeredIcatibant,aSelectiveandPotentBradykininB2ReceptorAntagonist.JAllergyClin Immunol2007;19Suppl:S274 14. CicardiM,CastelliR,ZingaleLC,AgostoniA.Sideeffectsoflong-termprophylaxiswith attenuatedandrogensinhereditaryangioedema:comparisonoftreatedanduntreatedpatients.jallergyclinimmunol1997;99:194-6. 15. BowenT,CicardiM,FarkasH,BorkK,LonghurstHJ,ZurawB,etal.2010International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema.allergyasthmaclinimmunol2010;6:24. 16. CicardiM,ZanichelliA:Acquiredangioedema.AllergyAsthmaClinImmunol2010;6:14. 17. DagenC,CraigTJ:TreatmentofHereditaryAngioedema:itemsthatneedtobeaddressed inpracticeparameter.allergyasthmaclinimmunol2010;6:11 77