HIV λοίμωξη: η τοπική αγωγή ως πρόληψη

26 ο Πανελλήνιο Συνέδριο AIDS HIV λοίμωξη: η τοπική αγωγή ως πρόληψη Β.Παπαρίζος Δερματολόγος-Αφροδισιολόγος Διευθ. ΕΣΥ Νοσοκομείο «Α.Συγγρός»

Η πρόληψη εξακολουθεί να αποτελεί σημαντική προτεραιότητα της Δημόσιας Υγείας σε παγκόσμια κλίμακα: Συνολικά, πάνω από 35 εκατομμύρια άτομα ζούν με τον HIV Περισσότερες από 2 εκατομμύρια νέες μολύνσεις κάθε χρόνο Η μεγάλη πλειοψηφία μολύνονται με ετεροφυλική επαφή

Η πρόληψη έως τώρα έχει στηριχθεί σε: Μεταβολή συμπεριφοράς (αποχή, εγκράτεια, μονογαμία) Χρήση προφυλακτικού Χρήση χημικών φραγμών Μείωση χρήσης μολυσμένων συρίγγων από Χ.Ε.Ν. Προγράμματα πρώιμης ανίχνευσης Πρώιμη έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής σε πάσχοντες Προφυλακτική θεραπεία μετά από έκθεση (PEP) Προφυλακτική θεραπεία πριν από έκθεση (PrEP) Περιτομή Μείωση περιγεννητικής μετάδοσης Έλεγχος αίματος και παραγώγων στις αιμοδοσίες

Έως τώρα, συνολικά, οι προσπάθειες πρόληψης: Είτε δεν έχουν αποδώσει (μεταβολή συμπεριφοράς, χρήση προφυλακτικού κλπ) Είτε είναι νωρίς ακόμη για εξαγωγή συμπερασμάτων (PrEP κλπ)

Χημικοί φραγμοί microbicides (Χημικά προφυλακτικά) Xημικά μέσα που χρησιμοποιούμενα τοπικά (κόλποςπρωκτός) εξοντώνουν, αδρανοποιούν ή εμποδίζουν τον HIV ή άλλα παθογόνα, προστατεύοντας από μόλυνση Έρευνα και κλινικές δοκιμές: πάνω από δύο δεκαετίες Έως τώρα: πλούσιες ελπίδες φτωχά αποτελέσματα Αυτή η σχέση μπορεί να αλλάξει!

Βασικοί μηχανισμοί δράσης Σχηματισμός φίλμ-φυσικού φραγμού της εισόδου του HIV στον βλεννογόνο Διατήρηση της φυσιολογικής χλωρίδας διατήρηση του ph Αδρανοποίηση καταστροφή του HIV Αναστολή της σύνδεσης του HIV με τους υποδοχείς Αναστολή της διαδικασίας αντιγραφής του HIV Πρόληψη των σεξουαλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων που αυξάνουν τον κίνδυνο HIV-μόλυνσης Προστασία του βλεννογόνου ή αντιμετώπιση του HIV

Χημικοί φραγμοί κατηγορίες Επιφανειοδραστικοί παράγοντες τοπικά αντισηπτικά: σπερματοκτόνα (Nonoxynol-9), Octoxynol, Benzalconium chloride, Menfegol, Sodium chloride κλπ Αναστολείς της εισόδου παθογόνων (κυρίως ιών) σε κύτταρα-στόχους: θειούχοι πολυσακχαρίτες (Dextran sulfate, Carrageenan), θειούχα πολυμερή (PRO2000), χημοκίνες, μονοκλωνικά αντισώματα Ειδικοί HIV-αναστολείς αντιρετροϊκά φάρμακα (TDF, DRV, MVC, RAL κλπ)

Νονοξυνόλη-9 Σε διάφορες μορφές και σκευάσματα, ως σπερματοκτόνο αντισυλληπτικό, σε κυκλοφορία από το 1960. Ευρεία χρήση στη βιομηχανία προφυλακτικών Ως αντισυλληπτικό: μέτριας αποτελεσματικότητας (<75%) Κλινικές δοκιμές: όχι προστασία από γονόκοκκο, χλαμύδια, έρπητα, σύφιλη, τριχομονάδες, candida Κλινική δοκιμή για HIV: COL 1492 study διπλάσιος κίνδυνος μόλυνσης από HIVέναντι placebo, λόγω τοπικών ερεθισμών, φλεγμονών και διαβρώσεων στο βλεννογόνο κόλπου και τραχήλου CDC & WHO: Οδηγία για μη χρήση νονοξυνόλης ως μέσο προστασίας από HIV. Απαγόρευση χρήσης της στα λιπαντικά των προφυλακτικών (Αύγουστος 2000)

Άλλα επιφανειοδραστικά κλπ μέσα Αποτυχία να αποδειχθεί προστατευτική δράση για τα: Benzalconium chloride Cellulose sulfate Cellulose acetate ( άφθονο κολπικό έκκριμα) Dextran sulfate Heparan sulfate Sodium lauryl sulfate ( Invisible Condom ) SAVVY (cetyl betaine+myristamine oxide) Carraguard (carrageenan: polysaccharide sulfate) PRO 2000 (naphthalene sulfate) BufferGel (polyacrylic acid) VivaGel (lysine dendrimer+ naphthalene sulfate) Menfegol (p-methylanylphenyl polyoxyethylene ether)

Risk Ratio (vs Placebo) M-H, Fixed, 95% CI

Tenofovir CAPRISA 004 Study (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa) Νότιος Αφρική, Μάϊος 2007-Μάρτιος 2010 889 γυναίκες, HIV (-), 18-40 ετών Μηνιαίες επισκέψεις follow-up: 30 μήνες Σύγκριση gel Tenofovir 1% (n=445) vs placebo (n=444) Χρήση gel: έως δώδεκα ώρες πρίν την επαφή και το ταχύτερο αμέσως μετά την επαφή, μέχρι δώδεκα ώρες

ΗΙVθετικοποιήσεις: 5,6/100 person-years στο Tenofovir, 9,1/100 person-years στο placebo Mείωση μολύνσεων κατά ~39% [RR 0.63, 95% CI 0.43-0.93] O βαθμός προστασίας ήταν ανάλογος του βαθμού συμμόρφωσης (συμμόρφωση >80%, προστασία=54%, συμμόρφωση 50-80%, προστασία 38%, συμμόρφωση <50%, προστασία 28%) Ενός βαθμού προστασία και έναντι HSV-2 Science 2010; 329(5996): 1168 1174

Tenofovir VOICE (MTN 003) Study (VOICE:Vaginal and Oral Interventions to Control the Epidemic) Νότιος Αφρική, Ουγκάντα, Ζιμπάμπουε 2009-2013 5.029 γυναίκες Tenofovir gel, Tenofovir tabl, Tenofovir/Emtricitabine tabl vs placebo Χρήση gel: μία φορά την ημέρα, ανεξαρτήτως επαφής Αναλογία μολύνσεων: 6 % στο σκέλος του Tenofovir 6.1% στο σκέλος του placebo Αποτυχία απόδειξης προστατευτικής δράσης πρώιμη διακοπή http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00705679?term=mtn+003&rank=2

Η αποτυχία της VOICE αποδόθηκε σε κακή συμμόρφωση Παλαιότερες μελέτες πιθανής αποδοχής (acceptability) ενός τέτοιου προϊόντος, είχαν θετικά αποτελέσματα και η συμμόρφωση ήταν υψηλή (έως 94%) Σε μερικές μελέτες, προβληματισμοί ή σχετική δυσαρέσκεια υπήρξε σχετικά με: - Αποδοχή/στάση ερωτικού συντρόφου -Διαρροή του gel από τον κόλπο -Αίσθηση ρυπαρότητας, ανάγκη συχνών πλύσεων, δυσάρεστη οσμή, κνησμός - «Υγρό» σεξ Όμως: η πλειοψηφία (~90%) αποδέχονται ότι αυξάνει (ή δεν επηρεάζει) την ποιότητα και την ευχαρίστηση της επαφής

Τι φταίει τελικά; Γιατί η συμμόρφωση στη VOICE ήταν κάκιστη, αλλά όχι τόσο στην CAPRISA; Oι πληθυσμοί ήταν παρόμοιοι! (κυρίως Ν.Αφρική) Μήπως οι προηγηθείσες μελέτες acceptability δεν ήταν επαρκείς, ή ερμηνεύθηκαν υπερβoλικά αισιόδοξα; Μήπως η χρήση προ και μετά από την επαφή (CAPRISA) είναι πιό λογική από την καθημερινή χρήση (VOICE); Πως η οδηγία για καθημερινή χρήση οδηγεί σε καθόλου χρήση; Εαν δεν είναι εφικτή η υψηλή συμμόρφωση σε συνθήκες κλινικής δοκιμής, τότε τι πρέπει να αναμένεται στην καθημερινή πραγματικότητα;

Van der Straten et al: Perspectives on use of oral and vaginal antiretrovirals for HIV prevention: the VOICE-C qualitative study in Johannesburg, South Africa. J Int AIDS Soc. 2014 Sep 8;17(3 Suppl 2):19146 CONCLUSIONS: VOICE participants and others in the trial community struggled to conceptualise the idea of using ARV for prevention. This possibly influenced willingness to adopt ARV-based prevention in the VOICE clinical trial. Greater investments should be made to increase community understanding of ARV for prevention and to mitigate pervasive HIV stigma. Εαν δεν είναι κατανοητή η ιδέα της χρήσης αντιρετροϊκών ως πρόληψης από τους συμμετέχοντες στο trial, τότε γιατί να ερευνάται; Εαν πρέπει πρώτα να καταπολεμηθεί το στίγμα για να επιτύχουν τα trials, τότε να περιμένουμε λίγο ακόμη...

ΚΑΙ ΤΕΛΙΚΑ: Στη VOICE Study, που δεν συμμορφώθηκαν οι ασθενείς, παρατηρήθηκε 46% μείωση του κινδύνου από έρπητα τύπου 2!!!

Tenofovir FACTS 001 Study (FACTS:Follow-on African Consortium for Tenofovir Studies) 2.200 γυναίκες, 18-30 ετών, Ν.Αφρική Χρήση gel: έως δώδεκα ώρες πρίν την επαφή και το ταχύτερο αμέσως μετά την επαφή, μέχρι δώδεκα ώρες (όπως στην CAPRISA) Oλοκλήρωση ένταξης: Ιούνιος 2013. Αναμενόμενη πρώτη εκτίμηση αποτελεσμάτων: τέλος 2013. Αναμένονται...

Η χρήση του Tenofovir και άλλων αντιρετροϊκών μελετάται επίσης σε διάφορες άλλες μορφές: κολπικό φίλμ, αφρός, σπόγγος, κολπικό δισκίο, κολπικό υπόθετο, κολπικός δακτύλιος Ο κολπικός δακτύλιος συγκεντρώνει πλεονεκτήματα που οδήγησαν σε έναρξη διεξαγωγής αρκετών κλινικών δοκιμών Εφαρμογή μία φορά το μήνα Απελευθέρωση δραστικής ουσίας σε σταθερά επίπεδα Πιθανώς δεν επιδρά στην διαδικασία της επαφής Ερωτηματικά: η σταθερότητα του προϊόντος στη θέση τοποθέτησης, η τύχη του σε αλλαγή τοπικών συνθηκών (πχ έμμηνος ρύση), αλλά και η αντίδραση των ερωτικών συντρόφων...

Dapivirine (TMC 120 - Janssen) 4-{[4-(Mesitylamino)-2-pyrimidinyl]amino}benzonitrile Mη νουκλεοσιδικός αναστολέας ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) Έχουν διεξαχθεί ή διεξάγονται 16 κλινικές μελέτες φάσης Ι/ΙΙ σε ΗΠΑ, Ευρώπη, Αφρική Δύο μεγάλες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, σε μορφή δακτυλίου από σιλικόνη σύγκριση με placebo: - RING Study: 1.950 γυναίκες, 20 πόλεις στην Αφρική, μηνιαία τοποθέτηση - ΑSPIRE Study: 2.629 γυναίκες, 7 πόλεις στην Αφρική Πρώτα αποτελέσματα: τέλος 2014 ή αρχές 2015

Σε πρώιμες φάσεις δοκιμών: Darunavir Raltegravir Maraviroc Dapivirine Tenofovir/Maraviroc Tenofovir/Emtricitabine Tenofovir/Dapivirine Darunavir/Dapivirine Raltegravir/Efavirenz UC781 (NNRTI) Και...Tenofovir/Acyclovir (για τον HSV-2)

Multipurpose technologies (MPTs) Συνδυασμοί τοπικών προϊόντων, σε ένα σκεύασμα, με πολλαπλούς στόχους: - Προφύλαξη από HIV - Προφύλαξη από άλλα σεξ.μεταδ.νοσήματα - Αντισύλληψη Population council: συνδυασμός MIV-150 + Carageenan + zinc acetate (υπό μελέτη)

Rectal Microbicides Ο κίνδυνος μόλυνσης από τον πρωκτικό βλεννογόνο: 10-20 φορές υψηλότερος σε σχέση με τον κολπικό Ευρώπη, ΗΠΑ κλπ: η ομοφυλοφιλική πρωκτική επαφή είναι ο συχνότερος τρόπος μετάδοσης Κλινική δοκιμή φάσης Ι (ΜΤΝ 017): σε MSM και trans-σε ΗΠΑ, Περού, Ν.Αφρική & Π.Ρίκο Άλλες μελέτες (φάσης Ι): ΜΤΝ 014 (Tenofovir), CHARM Program (Tenofovir/Maraviroc), Project Gel study (Tenofovir), RMP-01 (UC781)

ΤΙ ΨΑΧΝΟΥΜΕ;

ΤΟ ΙΔΑΝΙΚΟ ΧΗΜΙΚΟ ΜΕΣΟ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΑΠΟ HIV (I) Ευκολία προμήθειας από το εμπόριο, ευκολία αποθήκευσης και χαμηλό οικονομικό κόστος. Ευκολία χρήσης, με δυνατότητα εφαρμογής πολύ πριν την επαφή και διάρκεια αρκετών ωρών Δυνατότητα αντοχής σε αλλεπάλληλες επαφές. Δυνατότητα χρήσης για προστασία και του πρωκτού. Αποτελεσματικότητα κατά πολλαπλών διαφορετικών παθογόνων, περιλαμβανομένων των ιών. Συμβατότητα με άλλα μέσα (προφυλακτικά, σπερματοκτόνα κλπ)

ΤΟ ΙΔΑΝΙΚΟ ΧΗΜΙΚΟ ΜΕΣΟ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΑΠΟ HIV (ΙΙ) Αντοχή στο όξινο pητου κόλπου, χωρίς να αδρανοποιείται με το αλκαλικό pη του σπέρματος και των σπερματικών υγρών Απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών και ιδιαιτέρως ερεθιστικής δράσης στο επιθήλιο. Απουσία σημαντικής επίδρασης στη φυσιολογική χλωρίδα. Ελάχιστη συστηματική απορρόφηση. Αμελητέα επίδραση στη διαδικασία της σεξουαλικής επαφής Δυνατότητα ελέγχου της χρήσης του από γυναίκες

ΜΑ ΤΙ ΖΗΤΑΜΕ ΤΕΛΟΣ ΠΑΝΤΩΝ; Ζητείται νύφη: ΝΕΑ ΟΜΟΡΦΗ ΜΕ ΜΕΓΑΛΗ ΠΡΟΙΚΑ ΜΕ ΚΑΤΑΘΕΣΕΙΣ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟΥ ΜΕ ΙΣΧΥΡΟ ΠΟΛΙΤΙΚΟ ΜΕΣΟΝ ΜΕ ΘΕΣΗ ΣΤΟ ΔΗΜΟΣΙΟ Και παρθένα

ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ ΠΡΟΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΟ ΕΓΓΥΣ ΜΕΛΛΟΝ Πόσο αποτελεσματικά θα προκύψουν τελικά τα microbicides; Πόσο αποδεκτά θα είναι από τις γυναίκες (και τους ερωτικούς συντρόφους τους); Πόσο εύκολη θα είναι η συμμόρφωση στη σωστή και συνεπή χρήση τους; Τι θα συμβεί με πιθανή ανάπτυξη (και διασπορά) ανθεκτικών HIV-στελεχών; Πόσο θα επηρεάζουν την υιοθέτηση άλλων μεθόδων προφύλαξης; Τι θα συμβεί με τα άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα;

...There was a significant association between PM and decreased condom use (p < 0.0001) and between PM and likelihood to present with an STI symptom (p = 0.023)

ΤΕΛΙΚΑ: ΠΟΥ ΒΡΙΣΚΟΜΑΣΤΕ ΣΗΜΕΡΑ; ΤΙ ΠΕΡΙΜΕΝΟΥΜΕ; Άμεσα (μέσα στο 2015) αναμένονται αποτελέσματα από τρείς, φάσης ΙΙΙ κλινικές μελέτες: FACTS 001 (gel Tenofovir), RING & ASPIRE (δακτύλιος Dapivirine) Πάνω από 70 προϊόντα ευρίσκονται σε φάσεις Ι και ΙΙ κλινικών δοκιμών Τα «πρωκτικά χημικά» και οι «πολυδύναμες» τεχνολογίες είναι ακόμη στο ξεκίνημα Τα προϊόντα σε μορφή δακτυλίου δημιουργούν αρκετές ελπίδες, αλλά και ερωτηματικά Όποιο προϊόν αποδειχθεί ικανοποιητικό, θα πρέπει να συνδυάζεται και με άλλες μεθόδους πρόληψης - προφύλαξης

Σκεύασμα του τύπου «βάζω απ αυτό και κάνω ό,τι θέλω»... ΔΕΝ ΑΝΑΜΕΝΕΤΑΙ