Φαρμακογονιδιωματική G. Patrinos
Εξατομικευμένη Ιατρική: Ορισμός Χρήση των γονιδιωματικών δεδομένων ενός ασθενούς για την καλύτερη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής, τον προσδιορισμό της προδιάθεσης κάποιου ασθενούς σε μια συγκεκριμένη γενετική νόσο, με απώτερο στόχο τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και τη μείωση του κόστους της ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης. Εξατομικευμένη Ιατρική Γενετική ανάλυση Φαρμακογονιδιωματική Βιοπληροφορική G. Patrinos
Φαρμακογονιδιωματική Η γενετική αιτιολογία της διαφορικής ανταπόκρισης ενός ατόμου/ασθενούς σε μια συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή, με απώτερο σκοπό την επίτευξη εξατομικευμένης θεραπείας. Ομάδα ασθενών Φάρμακο ΤΟΞΙΚΟ μα ΕΠΩΦΕΛΕΣ Φάρμακο ΤΟΞΙΚΟ και ΜΗ ΕΠΩΦΕΛΕΣ Φάρμακο ΜΗ ΤΟΞΙΚΟ μα ΜΗ ΕΠΩΦΕΛΕΣ Ίδια διάγνωση, Ίδια θεραπευτική αγωγή Φάρμακο ΜΗ ΤΟΞΙΚΟ και ΕΠΩΦΕΛΕΣ G. Patrinos
Ιστορική αναδρομή Ιπποκράτης (4 ος αιώνας π.χ.): «Είναι σημαντικότερο να γνωρίζει κανείς τί είδους άνθρωπος πάσχει από μια ασθένεια παρά από τί είδους ασθένεια πάσχει κάποιος άνθρωπος» F. Vogel (1959): Εισαγωγή του όρου «φαρμακογενετική». G. Patrinos
Φαρμακογενετική και φαρμακογονιδιωματική G. Patrinos
Φαρμακογονιδιωματική και κλινική πράξη Περίπου 3 εκατομμύρια (σε σύνολο 3,5 δισεκατομμύρια) συνταγογραφήσεις στις ΗΠΑ σε ετήσια βάση είναι εσφαλμένες, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι ασθενείς υπόκεινται σε λανθασμένη ή αναποτελεσματική φαρμακευτική αγωγή. Περισσότεροι από 100.000 ασθενείς πεθαίνουν κάθε χρόνο στις ΗΠΑ από παρενέργειες της φαρμακευτικής αγωγής. Η μεγάλη πλειοψηφία των φαρμακευτικών ουσιών δρα αποτελεσματικά σε περίπου 30-50% των ασθενών. Ασθένεια Αποτελεσματικότητα φαρμάκου (%) Νόσος Alzheimer 30 Άσθμα 60 Ογκολογία 25 Σχιζοφρένεια 60 G. Patrinos
Φαρμακογονιδιωματική και κλινική πράξη Η αποτελεσματικότητα και ο μεταβολισμός ενός φαρμάκου είναι αλληλένδετα με το γενετικό πρότυπο ενός ατόμου.
Προσδιορισμός μεταγραφικών προτύπων με μικροσυστοιχίες
Ιεραρχημένη ομαδοποίηση (heat maps)
Ιεραρχημένη ομαδοποίηση πασχόντων από β- μεσογειακή αναιμία που λαμβάνουν HU Non-Responders -HU Non-Responders +HU Responders +HU / -HU G. Patrinos
Προσδιορισμός της καμπύλη ανάπτυξης Φυσιολογικός Ανταποκρινόμενος Μη ανταποκρινόμενος -HU + HU G. Patrinos
Προσδιορισμός της καμπύλης ανάπτυξης Μη ανταποκρινόμενοι Ανταποκρινόμενοι 100 prolif. 100 prolif. 10 prolif.+hu 10 prolif.+h 1 1 0.1 0 1 2 3 4 5 0 0 1 2 3 4 5 Κύτταρα των ανταποκρινόμενων ασθενών μεγαλώνουν αποτελεσματικότερα παρουσία HU. G. Patrinos
Ιεραρχημένη ομαδοποίηση ανθρώπινων ιστών που εκφράζουν ή όχι εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη Ενήλικο αίμα Εμβρυϊκό ήπαρ Ενήλικο αίμα Ομφαλοπλακουντικό αίμα G. Patrinos
Ιεραρχημένη ομαδοποίηση ανθρώπινων ιστών που εκφράζουν ή όχι εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη G. Patrinos
Φαρμακογονιδιωματική και καρκίνος Εξατομικευμένη θεραπεία με tamoxifen ασθενών με καρκίνο του μαστού βάσει των CYP2D6 αλληλομόρφων. Εξατομικευμένη θεραπεία με irinotecan ασθενών με καρκίνο του εντέρου βάσει των UGT1A1 αλληλομόρφων για την αποφυγή παρενεργειών κατά την θεραπεία. Εξατομίκευση της θεραπείας με Herceptin για καρκίνο του μαστού με βάση το γονίδιο HER2 (EGFR). Εξατομίκευση της θεραπείας με TKI αναστολείς EGFR (gefitinib, erlotinib) ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα βάσει του γονοτύπου στο γονίδιο EGFR. Πολυμορφισμοί στον υποκινητή του γονιδίου TPMT ως πιθανοί φαρμακογενετικοί δείκτες στη θεραπεία με 6-ΜΡ. G. Patrinos
CYP2D6 και μεταβολισμός tamoxifen 75% Extensive 15% Intermediate 3% Ultrarapid 5-10% Poor Metabolizerss Ρυθμός μεταβολισμού (MR) TAM/4-OH TAM Bertilsson L, Br J Clin Pharm, 2002
CYP2D6 και μεταβολισμός tamoxifen 75% Extensive 15% Intermediate 3% Ultrarapid 5-10% Poor Metabolizerss Ρυθμός μεταβολισμού (MR) TAM/4-OH TAM Bertilsson L, Br J Clin Pharm, 2002
Γονότυπος CYP2D6 και επίπεδα endoxifen (ενεργός μεταβολίτης) 100 90 Endoxifen (nmol/l) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 wt/wt wt/vt Vt/Vt (Vt=*4; από Jin et al, 2005)
Γονότυπος CYP2D6 και επίπεδα endoxifen (ενεργός μεταβολίτης) ln 4OHTAM/TAM Gjerde et al., Ann Oncol, 2007
Goetz, M. P. et al. BCRT 2007 Αντοπόκριση σε μετεγχειρητική θεραπεία με tamoxifen και γονότυπος CYP2D6 (N=225) Χρόνια
CYP2D6 PMs δεν ανταποκρίνονται αποτελεσματικά σε θεραπεία με tamoxifen (Γερμανική μελέτη) Μήνες Schroth et al., JCO 2007
Τοξικότητα στο irinotecan και πολυμορφισμοί στον υποκινητή UGT1A1 Εγκεκριμένο φάρμακο για τη θεραπεία καρκίνου του εντέρου σε προχωρημένο στάδιο. Τοξικότητα περιλαμβάνει διάρροια, τάση για εμετό και ουδετεροπενία. UGT1A1: Πολυμορφικές επαναλήψεις ΤΑ στο TATA box, (TA)5, (TA)6, (TA)7, (TA)8 f(eur)=0.61 f(eur)=0.39 G. Patrinos
Τοξικότητα στο irinotecan και πολυμορφισμοί στον υποκινητή UGT1A1 Ασθενείς ομόζυγοι στο αλληλόμορφο UGT1A1*28 (7/7) έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν ανεπιθύμητες παρενέργεις κατά τη θεραπεία με irinotecan, όπως ουδετεροπενία, τάση εμετού και διάρροια. Ο οργανισμός τροφίμων και φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) πρόσφατα αναθεώρησε το φύλλο οδηγιών του φαρμάκου irinotecan γιαναπροειδοποιείγιατιςπιθανές παρενέργειες σε σχέση με τον γονότυπο του ασθενούς. G. Patrinos
Irinotecan, πολυμορφισμοί στον υποκινητή του γονιδίου UGT1A1 και FDA http://www.fda.gov/medwatch/safety/2005/jun_pi/camptosar_pi.pdf
Herceptin (trastuzumab) και ΕGFR (HER-2) για τη θεραπεία καρκίνου του μαστού
Herceptin (trastuzumab) και ΕGFR (HER-2) για τη θεραπεία καρκίνου του μαστού 75% 25%, επιθετικός Normal EGFR gene number High EGFR gene number
Αντίγραφα γονιδίου EGFR και επιβίωση ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα Survival, % 100 80 60 40 20 FISH + 100 FISH + Gefitinib Placebo HR=0.61 (0.36, 1.04) P=.07 Survival, % 80 60 40 20 Erlotinib Placebo HR=0.44 (0.23, 0.82) P =.008 Survival, % 100 80 60 40 20 0 4 8 12 16 MONTHS FISH - Gefitinib Placebo HR=1.16 (0.81, 1.64) P=.42 Survival, % 100 80 60 40 20 0 6 12 18 24 30 MONTHS FISH - Erlotinib Placebo HR=0.85 (0.48, 1.51) P=.59 0 4 8 12 16 MONTHS FISH interaction test P=.04 0 6 12 18 24 30 MONTHS FISH interaction test P=.10 Tsao et al, NEJM 2005, Hirsch et al, J Clin Oncol 2006
Ρόλος των πολυμορφισμών στον υποκινητή του γονιδίου EGFR * * Brandt et al., CCR 2006
Πολυμορφισμοί στο γονίδιο EGFR Ο αριθμός των επαναλήψεων CA επηρεάζει τη μεταγραφή του γονιδίου EGFR και την παραγωγή της EGFR πρωτεΐνης. Μικρός αριθμός επαναλήψεων CA και ο πολυμορφισμός -216 G/T στηθέσηπρόσδεσηςτουπαράγονταsp1 σχετίζονται με καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα σε ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία με gefitinib. Ανάγκη επιβεβαίωσης των αποτελεσμάτων αυτών σε μεγαλύτερο δείγμα ασθενών. G. Patrinos
Πολυμορφισμοί στο γονίδιο ΤPMT TPMT gene VNTR ALL AML Φυσιολογικοί Allele Repeats A B C n % n % n % *4a 2 1 1 73 50 35 56.45 59 59 *4b 1 2 1 2 1.37 0 0 0 0 *5a 2 2 1 45 30.82 21 33.87 27 27 *5b 3 1 1 2 1.37 0 0 1 1 *6a 2 3 1 10 6.85 5 8.06 8 8 *6b 1 4 1 1 0.68 0 0 0 0 *6c 4 1 1 1 0.68 0 0 0 0 *6d 3 2 1 3 2.05 1 1.67 1 1 *7a 5 1 1 7 4.8 0 0 4 4 *7b 1 5 1 1 0.68 0 0 0 0 *8a 6 1 1 1 0.68 0 0 0 0 146 100 62 100 100 100 Petrucev et al., υπεβλήθη, 2009
Ρόλος της δομής VNTR στον υποκινητή TPMT "A" Subunit (gaggcggggcgcgggaaa) "B" Subunit (gaggcgggggcgcgggcg) "C" Subunit (gaggcggggcgcggaga) Ανάγκη μείωσης της δόσης 6-ΜΡ; Ψηλή High Expressors έκφραση Χαμηλή Low Expressors έκφραση Ενδιάμεση έκφραση Petrucev et al., Pharmacogenomics, 2010
Φαρμακογονιδιωματική και φαρμακοβιομηχανία Κατηγοριοποίηση ασθενών σε κλινικές δοκιμές για τη συμμετοχή μόνο εκείνων που αναμένεται να αντιδράσουν θετικά στην θεραπευτική αγωγή. Μείωση χρόνου, κόστουςκαιπιθανότηταςαποτυχίας κλινικών δοκιμων επιταχύνοντας την έλευση ενός φαρμάκου στην αγορά. Επαναφορά στην αγορά φαρμάκων που είχαν προηγουμένως αποσυρθεί ως ακατάλληλα. G. Patrinos
Ηθικά διλήμματα Ασφαλιστικές εταιρείες: 1. Ποιές φαρμακογενετικές αναλύσεις να καλύπτονται; 2. Σε ποιά τιμή; 3. Αποφυγή στιγματισμού και αποκλεισμού ασθενών. Προστασία ασθενών και προσωπικών δεδομένων: 1. Χρήση «ανώνυμων» δεδομένων, ειδικά σε επιδημιολογικές μελέτες, 2. Χρήση μοντέλων και αλγορίθμων για την απόκρυψη τωνευαίσθητωνπροσωπικώνδεδομένωναπότα υπόλοιπα γενετικά και φαινοτυπικά δεδομένα, 3. Ρυθμιστικός έλεγχος στην πώληση «προγνωστικών» test κατευθείαν στους πολίτες [μέσω, π.χ. τηλεφώνων (cold calls), internet, κ.λπ.]. G. Patrinos