Δίκτυα μετάδοσης αντοχής Δ. Παρασκευής

Δίκτυα μετάδοσης αντοχής Δ. Παρασκευής Εργαστήριο Υγιεινής Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Ορισμός αντοχής Ως αντοχή στην αντιρετροϊκή θεραπεία ορίζεται η μείωση στην ανασταλτική επίδραση της θεραπείας στον ιικό πολλαπλασιασμό Η αντοχή μπορεί και να προϋπάρχει της θεραπείας Η αντοχή μπορεί να είναι συνέπεια της μη ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία

Επιπολασμός αντοχής σε μηθεραπευμένους οροθετικούς

Aνταπόκριση στο πρώτο σχήμα (n=10.056, 25 cohorts, έναρξη θεραπείας: 1998-2008) (months Wittkop et al, Lancet Infect Dis 2011

Aνταπόκριση στο πρώτο σχήμα Wittkop et al, Lancet Infect Dis 2011

Συμπεράσματα Η επιλογή του πρώτου θεραπευτικού σχήματος πρέπει να βασίζεται σε έλεγχο αντοχής Η πιθανότητα αποτυχίας δεν διαφέρει μεταξύ ασθενών χωρίς μεταδιδόμενη αντοχή και εκείνων με αντοχή και πλήρως ενεργή θεραπεία Ασθενείς με μεταδιδόμενη αντοχή και θεραπεία χαμηλού γενετικού φραγμού (ΝRTIs+NNRTIs) έχουν μάλλον υψηλότερη πιθανότητα αποτυχίας στη θεραπεία Αυτό οφείλεται ίσως σε επιπλέον μεταδιδόμενη αντοχή που δεν μπορεί να ανιχνευθεί Wittkop et al, Lancet Infect Dis 2011

Rhee et al, PLOS Medicine 2015

Χαρακτηριστικά πληθυσμού Rhee et al, PLOS Medicine 2015

Eπιπολασμός αντοχής σε μηθεραπευμένους ασθενείς Rhee et al, PLOS Medicine 2015

Επιπολασμός αντοχής σε μη-θεραπευμένους Ν>50.000 οροθετικούς (287 μελέτες) Rhee et al, PLOS Medicine 2015

Mελέτες αντοχής σε μη-θεραπευμένους Ο επιπολασμός αντοχής σε NNRTIs παρουσίασε ετήσια αύξηση (από την έναρξη ευρείας διαθεσιμότητας της ARV): Sub Saharan Africa: 1,09 (95%CI: 1.05 1.14) Latin America/Caribbean: 1,16 (95%CI: 1.06 1.25) North America: 1,19 (95%CI: 1.12 1.26) Europe: 1,07 (95%CI: 1.01 1.13) Upper-income Asia: 1,33 (95%CI: 1.12 1.55) Για την South/South-East Asia, δεν βρέθηκε σημαντική τάση για τον επιπολασμό αντοχής σε μη-θεραπευμένους στο χρόνο Rhee et al, PLOS Medicine 2015

Eυρωπαϊκά δεδομένα

Eπιπολασμός αντοχής στην Ευρώπη N=11802 Rhee et al, PLOS Medicine 2015

Επιπολασμός αντοχής (2002-2010)

Yuang et al, JID 2015 Eπιπολασμός αντοχής

Yuang et al, JID 2015 Συσχέτιση με HIV-RNA σε θεραπευμένους

Aντοχής σε IΝSTIs σε naive Τα ποσοστά μεταλλαγών αντοχής σε 278 οροθετικούς με δειγματοληψία 2006-2007 ήταν: PIs 2.5% NRTIs 9.71% NNRTIs 7.91% InSTIs 0%

Aντοχής σε IΝSTIs σε naïve (Swiss-cohort) Σε μελέτη 1316 μη-θεραπευμένων οροθετικών στην Ελβετία το διάστημα 2008-2014 παρατηρήθηκε μόνο ένα ανθεκτικό στέλεχος σε INSTIs (0.1%) Αυτό είναι σε αντίθεση με άλλες κατηγορίες φαρμάκων που η αντοχή σε μηθεραπευμένους παρουσίασε αυξητικές τάσεις, ανάλογα με τα επίπεδα χρήσης των φαρμάκων Scherrer et al, JID 2016

Eπιπολασμός αντοχής στην Ν. Ελλάδα

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΥΓΙΕΙΝΗΣ, ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ ΕΘΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΝΑΦΟΡAΣ ΡΕΤΡΟΪΩΝ Μελέτη των τοπικών δικτύων μεταδιδόμενης αντοχής σε NNRTIs υποδεκνύουν αυξημένη επίπτωση τα τελευταία χρόνια στην Ν. Ελλάδα: Η σημασία των μοριακών μεθόδων στη δημόσια υγεία Δημήτριος Παρασκευής, Ασιμίνα Ζαβιστάνου, Παναγιώτης Γαργαλιάνος, Γεώργιος Ξυλωμένος, Μαρία Χίνη Μάριος Λαζανάς, Αθανάσιος Σκουτέλης, Βασίλης Παπασταμόπουλος, Αντώνης Παπαδόπουλος, Αναστασία Αντωνιάδου, Μίνα Ψυχογιού, Γεώργιος Δαΐκος, Αλέξανδρος Βασιλάκης, Εμμανουήλ Μαγιορκίνης, Γεώργιος Χρύσος, Βασίλης Παπαρίζος, Σοφία Κουρκουντή, Ελένη Σαμπατάκου, Νικόλαος Σύψας, Γεώργιος Κορατζάνης, Περικλής Παναγόπουλος, Ευστράτιος Μαλτέζος, Στυλιανός Δριμής, Άγγελος Χατζάκης

Αντοχή σε μη-θεραπευμένους οροθετικούς Το ποσοστό στελεχών με αντοχή τουλάχιστον σε μία κατηγορία φαρμάκων εκτιμήθηκε 19.4% (485/2,492) Τα ποσοστά ανά κατηγορία ήταν: NNRTIs: 15.0% (375/2,492) PIs: 4.1% (101/2,492) NRTIs: 2.5% (62/2,492)

Σκοπός Η εκτίμηση του τρόπου διασποράς ανθεκτικών στελεχών σε μη-θεραπευμένους οροθετικούς στη Ν. Ελλάδα Tη διεύρενηση πιθανών συσχετίσεων της τοπικής διασποράς Η εκτίμηση κρίσιμων επιδημιολογικών παραμέτρων όπως ο ενεργός αριθμός αναπαραγωγής (Re), η επίπτωση καθώς και η δυναμική μετάδοσης των τοπικών δικτύων αντοχής σε NNRTIs στην Ν. Ελλάδα

Ασθενείς και Μέθοδοι Η ταυτοποίηση των τοπικών δικτύων αντοχής πραγματοποιήθηκε μέσω φυλογενετικής ανάλυσης σε αλληλουχίες με Ε138Α, Ε138Q, Κ103Ν και από όλους τους οροθετικούς με διαθέσιμες αλληλουχίες (~4,000) χωρίς αντοχή του υπότυπου Α και Β από την Ν. Ελλάδα Παράλληλα χρησιμοποιήσαμε και αλληλουχίες υπότυπου Α και Β με παγκόσμια δειγματοληψία (~5,000) Η φυλογενετική ανάλυση έγινε με τη μέθοδο μέγιστης πιθανοφάνειας Η φυλοδυναμική ανάλυση για την εκτίμηση των επιδημιολογικών παραμέτρων, όπως ο βασικός αριθμός αναπαραγωγής (Re) και η επίπτωση, έγινε με τη χρήση των πρόσφατων μοντέλων γέννησης-θανάτου (birth-death models: BDM) μέσω Μπεϋσιανής συμπερασματολογίας Οι τιμές Re είναι ενδεικτικές του ρυθμού αύξησης της υπό μελέτης επιδημίας

Αποτελέσματα

Ποσοστά υπότυπων και ανασυνδυασμένων τύπων Tύπος n % B 896 36.0 A1 711 28.5 C 73 2.9 G 26 1.0 F1 21 0.8 D 8 0.3 CRF02/B 109 4.4 CRF02 103 4.1 CRF01 54 2.2 CRF14 227 9.1 CRF35 113 4.5 BIDU 51 2.0 AIDU 29 1.2 Άλλοι CRFs 36 1.4 URFs 33 1.3 Άγνωστοι 1 0.1 Σύνολο 2,492 100.0

Ποσοστά αντοχής (%) Διαχρονική τάση αντοχής 20,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 NNRTIs (16.7% - 18.0%) PIs (2.2% - 4.5%) NRTIs (67% - 1.6%) p<0.01 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Έτη

Mεταλλαγές αντοχής Πληθυσμός με αντοχή (n=485) Συνολικός πληθυσμός (n=2,492) NNRTIs E138K (4, 0.8%) (4, 0.2%) E138A (195, 39.8%) (195, 7.8%) E138Q** (70, 14.3%) (70, 2.8%) E138G (5, 0.2%) (5, 1.0%) Τοtal E138 (286, 58.4%) (286, 11.5%) K103N/S** (61, 12.4%) (61, 2.4%) V179 (41 8.4%) (41, 1.6%) NRTIs T215 (35, 7.1%) (35, 1.4%) M41L (22, 4.5%) (22, 0.9%) PΙs (κύριες μεταλλαγές) V82 (10, 2.1%) (10, 0.4%) L90 (10, 2.1%) (10, 0.4%) **Σημαντική αυξητική τάση

Ποσοστό αντοχής 14,0 12,0 10,0 K103N 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 2003 2005 2007 2009 2011 2013 Έτη

Ποσοστό αντοχής 14,0 12,0 10,0 8,0 E138 E138K E138A E138Q E138G 6,0 4,0 2,0 0,0 2003 2005 2007 2009 2011 2013 Έτη

Mεταλλαγές αντοχής Υπότυποι 100 90 80 70 60 Subtype A Subtype B CRF02 Others 50 40 30 20 10 0 E138A E138Q K103N

Mεταλλαγές αντοχής ομάδες κινδύνου 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 MSM Ετεροφυλόφιλοι ΧΕΝ Άγνωστη 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Ε138Α E138Q K103N

Αποτελέσματα H E138Q σχετίζεται με ένα από τα 4 δίκτυα των ΧΕΝ (υπότυπος Β) Η Ε138Α και η K103N σχετίζoνται με τον υπότυπο Α και κυρίως με MSM Στη βάση δεδομένων HIV drug resistance database σε 4,215 αλληλουχίες υπότυπου Α, ο επιπολασμός της Ε138Α σε μη-θεραπευμένους ήταν μόλις 2.8%. Στη Ν. Ελλάδα το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 7.8%

Μελέτη διασποράς ανθεκτικών στελεχών σε μη-θεραπευμένους ασθενείς

Υπότυπος Α Greece K103N E138A Global

Υπότυπος B Greece K103N E138A Global

Φυλοδυναμική ανάλυση Κ103Ν Έτη

Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(1) Έτη

Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(2) Έτη

Φυλοδυναμική ανάλυση E138A(3) Έτη

Συμπεράσματα (1) Η μελέτης μας υποδεικνύει την ύπαρξη τοπικών δικτύων διασποράς ανθεκτικών στελεχών σε NNRTIs στη Ν. Ελλάδα Οι μεταδόσεις συμβαίνουν με σταθερό ρυθμό για μεγάλο χρονικό διάστημα και αφορούν δίκτυα μετάδοσης MSM και ΧΕΝ Τα τοπικά δίκτυα σεξουαλικής μετάδοση (MSM) είναι πιο σύχνά στον υπότυπο Α Τα ευρήματα αυτά έχουν ιδιαίτερη σημασία για την επιλογή του πρώτου θεραπευτικού σχήματος, ιδιαίτερα και λόγω της καθυστερημένης εκτίμησης του γονοτυπικού ελέγχου αντοχής στην Ν. Ελλάδα

Συμπεράσματα (2) Τεκμηρίωση ενεργών δικτύων διασποράς αντοχής Για την πρόληψη περαιτέρω μετάδοσης ανθεκτικών στελεχών θα πραγματοποιείται συστηματική ανάλυση των δεδομένων γονοτυπικής αντοχής και ενημέρωση των Μονάδων Λοιμώξεων για την ύπαρξη ενεργών δικτύων

Eυχαριστίες Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ: Β. Σύψα, Π. Ηλιόπουλος, Μ. Κατσιμίχα, Γ. Κοκολέση, Γ. Μαγιορκίνης, Γ. Μοσχίδης, Β. Μυλωνά, Σ. Τρίππου, E. Χατζηθεοδώρου Mονάδες Λοιμώξεων: Π. Γαργαλιάνος, Γ. Ξυλωμένος, Μ. Χίνη Μ. Λαζανάς, Α. Σκουτέλης, Β. Παπασταμόπουλος, Ο. Γεωργίου, Α. Παπαδόπουλος, Α. Αντωνιάδου, Γ. Πουλάκου, Κ. Πρωτοπαππάς, Μ. Ψυχογιού, Γ. Δαΐκος, Γ. Χρύσος, Β. Παπαρίζος, Σ. Κουρκουντή, Ε. Σαμπατάκου, Ν. Σύψας, Γ. Κορατζάνης, Π. Παναγόπουλος, Ε. Μαλτέζος, Σ. Δριμής ΚΕΕΛΠΝΟ: Γ. Νικολόπουλος, Χ. Τσιάρα