ΟΣΤΕΟΕΝΣΩΜΑΤΩΣΗ ΟΔΟΝΤΙΚΩΝ ΕΜΦΥΤΕΥΜΑΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ

ΟΣΤΕΟΕΝΣΩΜΑΤΩΣΗ ΟΔΟΝΤΙΚΩΝ ΕΜΦΥΤΕΥΜΑΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΤΟΥ ΣΩΤΗΡΙΟΥ Ν. ΚΑΦΑΝΤΑΡΗ Θεσσαλονίκη 2014

Αφιερωμένο στη Μητέρα μου 2

3 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Με την ολοκλήρωση της διπλωματικής μου διατριβής κλείνει ο κύκλος εκπαίδευσής μου στο Π.Μ.Σ. του Α.Π.Θ. Σ αυτό το σημείο θα ήθελα να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες στα πρόσωπα που με στήριξαν και με καθοδήγησαν σε όλα τα στάδια της διπλωματικής μου διατριβής. Τον διευθυντή του Εργαστηρίου Οδοφατνιακής Χειρουργικής, Χειρουργικής Εμφυτευματολογίας και Ακτινολογίας Καθηγητή κ. Α. Τσίρλη, καθώς και τον Καθηγητή κ. Ν. Παρίση για την εμπιστοσύνη και την υπομονή που έδειξαν στο πρόσωπό μου όλα τα χρόνια της κλινικής μου άσκησης. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω όλα τα μέλη Δ.Ε.Π του Εργαστηρίου Οδοφατνιακής Χειρουργικής, Χειρουργικής Εμφυτευματολογίας και Ακτινολογίας, που συντέλεσαν με τον τρόπο τους στην ολοκλήρωση της εκπαίδευσής μου. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω στον Επίκουρο καθηγητή κ. Ν. Νταμπαράκη που υπήρξε επιβλέπων, όπως επίσης και στον Επίκουρο καθηγητή κ. Α. Βέη που υπήρξε μέλος της τριμελούς επιτροπής για την βοήθειά τους στην εκπόνηση της διπλωματικής μου διατριβής. Τον συγγραφέα-ιατρό, κ. Περικλή Σφυρίδη, για την γλωσσολογική επεξεργασία των κειμένων. Στον εκδοτικό οίκο Quintessence Publishing Co Inc για την παραχώρηση αδείας για την χρησιμοποίηση των εικόνων από το βιβλίο : Oral and Intravenous Bisphosphonates- Induced Osteonecrosis of the Jaws, Second Edition του R.E.Marx. Τέλος θα ήθελα να εκφράσω από τα βάθη της καρδιάς μου τις ευχαριστίες και την ευγνωμοσύνη μου στον άνθρωπο που με στήριξε όλα αυτά τα χρόνια, δίνοντάς μου όλα τα απαραίτητα εφόδια και τις γνώσεις, τον μέντορά μου και πάνω απ όλα πατέρα μου, Ομότιμο Καθηγητή Οδοντιατρικής Α.Π.Θ. κ. Νίκο Μ. Καφαντάρη.

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΜΕΡΟΣ Α 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 2. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ 3. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ 4. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ 5. ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ 6. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ 7. ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ 8.ΤΟΠΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ ΜΕΡΟΣ Β ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ(ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ) 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 2. ΜΕΘΟΔΟΣ-ΥΛΙΚΑ 3. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 4.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 5. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 6. SUMMARY 7. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

5 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα διφωσφονικά (ΔΦ) είναι μια κατηγορία φαρμάκων με ένα σύνθετο και πολυπαραγοντικό φαρμακο-κινητικό μηχανισμό, με δράση κυρίως στον μεταβολισμό του οστίτη ιστού. Το κύριο χαρακτηριστικό τους είναι η ισχυρή ανασταλτική δράση στην οστεολυτική λειτουργία των οστεοκλαστών. 1 Λόγω ακριβώς αυτής της συγκεκριμένης επιλεκτικής τους δράσης, τα από του στόματος χορηγούμενα ΔΦ θεωρούνται σαν θεραπευτική προσέγγιση επιλογής για παθήσεις που σχετίζονται με τη δυσλειτουργία του μεταβολισμού του οστίτη ιστού, όπως π.χ. είναι η οστεοπόρωση ή η νόσος του Paget. 2 Τα ενδοφλεβίως χορηγούμενα ΔΦ συνταγογραφούνται για την αντιμετώπιση της θανατηφόρου υπερασβεστιαιμίας που προκαλείται από παθήσεις όπως το πολλαπλό μυέλωμα, ο καρκίνος του μαστού και του προστάτη. Χρησιμοποιούνται, επίσης, για την αποτροπή εμφάνισης οστικών μεταστάσεων, καθώς επίσης και για την πρόληψη της μεγέθυνσης των ήδη υπαρχόντων οστικών μεταστάσεων. 3,4,5 Έχει υπολογιστεί ότι στις Η.Π.Α μόνο συνταγογραφούνται σε 30 εκατ. ασθενείς ΔΦ ετησίως. 6 Έχει υπολογιστεί επίσης ότι τα ΔΦ Παμιδρονάτη ( Pamidronate ) και Ζολεδρονάτη (Zoledronate ), που χρησιμοποιούνται κυρίως σε ογκολογικούς ασθενείς, συνταγογραφούνται παγκοσμίως σε 130 εκατ.ασθενείς. 7 Λόγω αυτής της προστατευτικής, έναντι του οστίτη ιστού, δράσης τους, τα ΔΦ έχουν γίνει αντικείμενο διερεύνησης σαν συμπληρωματική θεραπεία για τον περιορισμό της απώλειας φατνιακού oστού, παράλληλα με τη συντηρητική θεραπευτική αντιμετώπιση της περιοδοντικής νόσου. 8-14 Τέλος, η τοπική εφαρμογή ΔΦ, με την μορφή επίστρωσης στην επιφάνεια των οδοντικών εμφυτευμάτων, έχει μελετηθεί τόσο πειραματικά σε ζώα 15-20 όσο και σε ανθρώπους. 21-22

6 Σκοπός της παρούσης εργασίας είναι να διερευνήσει τη διεθνή βιβλιογραφία με συστηματικό τρόπο ώστε να διευκρινιστεί : 1. Κατά πόσο ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ΔΦ, είτε από του στόματος, είτε ενδοφλεβίως χορηγούμενα, είναι σε θέση να υποβληθούν με επιτυχία σε εμφυτευματική θεραπεία. 2. Ποιοι είναι οι κίνδυνοι της εμφάνισης οστεονέκρωσης των γνάθων εξ αιτίας της εμφυτευματικής θεραπείας στους ασθενείς αυτούς. 3. Κατά πόσο σε ασθενείς, στους οποίους έχουν ήδη τοποθετηθεί εμφυτεύματα, η έναρξη χορήγησης ΔΦ, είτε από του στόματος είτε ενδοφλεβίως, έχει κάποια επίδραση στην επιβίωση των εμφυτευμάτων. 2. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Τα ΔΦ πρωτοχρησιμοποιήθηκαν στα μέσα του 19ου αιώνα στη βιομηχανία (παρασκευή λιπασμάτων, υφασμάτων, ελαίων ) με σκοπό την αποτροπή της απόφραξης των καμινάδων από ανθρακικό ασβέστιο, λόγω της ιδιότητας να αποτρέπουν τον σχηματισμό του. Επί των ημερών μας το διφωσφονικό Ετιδρονικό οξύ (HEDP) χρησιμοποιείται στην βιομηχανία παρασκευής λιπασμάτων, υφασμάτων, σαν αντιοξειδωτικό σε κλειστά κυκλώματα ψύξης, στη μεταλλουργία, στην παραγωγή ηλεκτρικής ενέργειας και αλλού. 23 Μόλις το 1968 πρωτοδιαπιστώθηκε η βιολογική τους δράση, η οποία συνίσταται στην αποτροπή της οστικής απορρόφησης. 24 Το πρώτο ΔΦ, που χρησιμοποιήθηκε κλινικά το 1970, είναι η Ετιδρονάτη (etidronate), ένα ασθενές από του στόματος χορηγούμενο ΔΦ, για τη θεραπεία υπερασβέστωσης κατά την επούλωση των οστικών τραυμάτων και για τον 25, 26 περιορισμό της υπέρμετρης παραγωγής οστού στην νόσο του Paget.

7 Ευρεία χρήση των ΔΦ ξεκίνησε το 1995 με την από του στόματος χορηγούμενη Αλεδρονάτη (alendronate) και το 1996 με την ενδοφλεβίως χορηγούμενη Παμιδρονάτη (pamindronate), η οποία όμως βρέθηκε να παρουσιάζει δυσανεξία από το γαστρεντερικό σύστημα. 26 Με την πάροδο των ετών, εκατοντάδες ΔΦ έχουν παρασκευαστεί και περισσότερα από 12 έχουν δοκιμαστεί σε ανθρώπους. Παρόλο που για τα περισσότερο ευρέως χρησιμοποιούμενα ΔΦ έχει λήξει, ή λήγει, η περίοδος ευρεσιτεχνίας τους, αυτά εκτιμάται ότι θα συνεχίσουν να χρησιμοποιούνται και με την μορφή γενοσήμων, όπως επίσης είναι βέβαιο ότι τα ΔΦ θα συνεχίσουν να παράγονται για πιθανές εφαρμογές και σε άλλες περιοχές της Ιατρικής. 27,28 3. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ Τα διφωσφονικά αρχικά αποκαλούνταν με τον ίδιο όρο και στη διεθνή βιβλιογραφία (diphosphonates). Η ορολογία όμως αυτή άλλαξε στη συνέχεια σε bisphosphonates, με σκοπό να γίνει διάκριση από πυροφωσφορικές ενώσεις που αποκαλούνται επίσης με αυτό τον όρο. Οι πυροφωσφορικές ενώσεις (diphosphonates) χρησιμοποιούνται στις οδοντόκρεμες σαν αποτρεπτικός παράγοντας σχηματισμού τρυγίας αλλά, κυρίως, σαν ραδιοϊσότοπο (Tc 99m MDP- techetium 99m methylene diphosphonate), για ακτινοδιαγνωστικές εξετάσεις των οστών (bone scans) λόγω της επιλεκτικής προσρόφησής τους από περιοχές με έντονο μεταβολισμό του οστίτη ιστού ( π.χ. οστικοί όγκοι, οστικά μοσχεύματα, παθήσεις οστίτη ιστού, κ.ά.). Οι πυροφωσφορικές αυτές ενώσεις στον οργανισμό αποδομούνται και αποβάλλονται με την διαδικασία της υδρόλυσης. 25 Από χημική άποψη η μοριακή δομή των ΔΦ διαφέρει από αυτή των πυροφωσφορικών ενώσεων κατά το γεγονός ότι το οξυγόνο έχει αντικατασταθεί με άνθρακα. Η αντικατάσταση του οξυγόνου με άνθρακα στα μόρια των ΔΦ καθορίζει και επεξηγεί τη συμπεριφορά και την εν γένει βιολογική τους δράση. Κατά πρώτο η παρουσία του άνθρακα καθιστά τα ΔΦ απρόσβλητα στη διαδικασία της υδρόλυσης και στην αποδόμησή τους από τη δράση των πυροφωσφατασών, πράγμα που εξηγεί τη μακρά ημιπερίοδο

8 ζωής τους στον ανθρώπινο οργανισμό, που ανέρχεται στα 11 έτη 29,30 (εικ. 1α). Εικ. 1α Εικ.1β Εικόνα 1: 1α. Χημικός τύπος πυροφωσφορικών και διφωσφονικών ενώσεων. 1β. Η επιμέρους δομή του χημικού τύπου των διφωσφονικών από την οποία εξαρτάται και η βιολογική τους δράση. Κατά δεύτερον, οι δεσμοί στις θέσεις R 1 & R 2 είναι αυτοί που θα καθορίσουν την επιμέρους βιολογική τους δράσης. Η παράπλευρη υδροξυλική ομάδα R 1 καθορίζει τον βαθμό επιλεκτικής κατακρήμνισης και συγκέντρωσης στη θεμέλιο ουσία του οστίτη ιστού και τη διάρκεια δράσης τους, ενώ η παράπλευρη ομάδα R 2 καθορίζει την ισχύ της αντιαπορροφητικής τους δράσης 30,31 (εικ. 1β). Ειδικότερα η βασική διάκριση μεταξύ των ΔΦ γίνεται ακριβώς όταν η παράπλευρη ομάδα R 2 εμπεριέχει αζωτούχες ενώσεις ή όχι. Τα ΔΦ που έχουν στο μόριό τους αζωτούχες ενώσεις είναι κατά πολύ ισχυρότερα σε δράση από αυτά με χωρίς άζωτο, κάτι που θα καθορίσει και τις ενδείξεις

9 χρήσης και τη δοσολογία ενός έκαστου εξ αυτών με βάση την ισχύ, την αμεσότητα και την διάρκεια της δράσης τους 31-34 (πιν.1).

10 4. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Η βασική βιολογική λειτουργία των ΔΦ είναι η αποτροπή της απορρόφησης του οστού και, κατά συνέπεια, η παρεμπόδιση του φυσιολογικού κύκλου μεταβολισμού (δόμησης- αποδόμησης) του οστίτη ιστού, καθώς και η ελάττωση του κυκλοφορούντος Ca στον ορό. Κατά τον φυσιολογικό κύκλο μεταβολισμού του οστού οι οστεοκλάστες, κατά την λειτουργία τους, απορροφούν από το οστό διφωσφορικά λιπίδια (isoprenoid diphoshate lipids), τα οποία είναι απαραίτητα για τη σύνθεση των ενζύμων fairnesyl και geranyl φωσφατάσης, που συνθέτουν το ένζυμο GTPase (guanosine triphosphate), του οποίου η δράση είναι η πρόληψη της απόπτωσης (θανάτου) των οστεοκλαστών. Σε ασθενείς υπό θεραπεία με ΔΦ η ανωτέρω λειτουργία αναστέλλεται καθώς οι οστεοκλάστες, αντί της απορρόφησης των διφωσφορικών λιπιδίων, απορροφούν από το οστό τα ήδη υπάρχοντα ΔΦ, με συνέπεια την απόπτωση (θάνατο) των οστεοκλαστών 34 (εικ.2). Εικ.2. Η απορρόφηση ΔΦ από τις οστεοκλάστες προκαλεί την κυταρρική τους απόπτωση (θάνατο). Από Marx 24

11 Εικ. 3 Η αλλήλο-ενεργοποίηση, αλλήλο-απενεργοποίηση οστεοβλαστών οστεοκλαστών μέσω της έκλυσης των ενεργοποιητών. Από Marx 24 Με την αναστολή της οστικής απορρόφησης λόγω θανάτου των οστεοκλαστών, αναστέλλεται και η έκλυση απ αυτές των πρωτεϊνών BMP (Bone morphogenic protein) και η ΙLG 1 και ΙLG 2 (insulinlike growth factor), οι οποίες ενεργοποιούν τις οστεοβλάστες για δημιουργία νέου οστού 34 (εικ. 3 ). Κατ' αυτόν τον τρόπο ο φυσιολογικός κύκλος δόμησης και αποδόμησης του οστού διακόπτεται, νέο οστό δεν δημιουργείται και το παλαιό οστό διατηρείται πέραν του προγραμματισμένου χρόνου ζωής του. Τα οστεοκύτταρα με την πάροδο του χρόνου πεθαίνουν, αφήνοντας πίσω νεκρό οστό. Ο θάνατος των οστεοκυττάρων οδηγεί σε περαιτέρω ενασβεστίωση των οστών, η οποία για συγκεκριμένους λόγους είναι πολύ πιο έντονη στα οστά των γνάθων. 24 Έχει βρεθεί ότι ο ρυθμός αναδιαμόρφωσης (remodeling) των φατνιακών αποφύσεων είναι 10 φορές μεγαλύτερος από αυτά του οστού της κνήμης, 5 φορές μεγαλύτερος απ αυτόν του κάτω χείλους της κάτω γνάθου και 3-5 φορές αντίστοιχα από αυτόν της περιοχής του γναθιαίου πόρου. 35 Λόγω του συγκεκριμένου μηχανισμού δράσης, όπως προαναφέρθηκε, τα ΔΦ έχουν συνταγογραφηθεί εκτεταμένα για την πρόληψη και θεραπεία παθήσεων που σχετίζονται με τον οστίτη ιστό. 26,27

12 5. ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ Τα από του στόματος χορηγούμενα ΔΦ απορροφώνται από το λεπτό έντερο σε ένα πολύ μικρό ποσοστό (0,64%), από το οποίο το 30%-40% αποβάλλεται μέσω των νεφρών. Το εναπομένον 0.50% είναι διαθέσιμο για την απορρόφησή του από τον οστίτη ιστό. 24 Τόσο τα από του στόματος χορηγούμενα ΔΦ όσο και τα ενδοφλεβίως χορηγούμενα ΔΦ έχουν ημιδιάρκεια κυκλοφορίας στο αίμα από 0,5 έως το πολύ 2 ώρες. Παρά ταύτα, λόγω της χημικής τους σύνθεσης, η απορρόφησή τους από τον οστίτη ιστό είναι άμεση. 1,24 Με την πάροδο του χρόνου τα ΔΦ αθροίζονται στα οστά και ειδικά στις γνάθους, απ όπου είναι αδύνατον να απομακρυνθούν λόγω του θανάτου που προκαλούν στις οστεοκλάστες. Κατά συνέπεια η τοξική δράση των ΔΦ στα οστά είναι συνάρτηση 1. της δοσολογίας, 2. της διάρκειας της χορήγησή τους, 3. της οδού χορήγησής τους. 24 (εικ. 4)

13 6. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ Οι παθήσεις για τις οποίες συνταγογραφούνται τα ΔΦ διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει παθήσεις, για τις οποίες η συνταγογράφηση των ΔΦ έχει απόλυτη ένδειξη. Στη κατηγορία αυτή ανήκουν: 1. H Νόσος του Paget. H νόσος του Paget είναι πάθηση αγνώστου αιτιολογίας, η οποία προσβάλλει κυρίως ενήλικες άνδρες άνω των 40 ετών και χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτη οστική απορρόφηση με ταυτόχρονη οστική αναγέννηση, που έχει σαν συνέπεια την αλλοίωση της δομής του οστίτη ιστού. Ειδικότερα τα οστά εμφανίζονται με μειωμένη αντοχή σε δυνάμεις συμπίεσης, αυξημένη αναγέννηση, οστικούς πόνους και αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό. Η από του στόματος χορήγηση ΔΦ και ειδικότερα τα Didronel (Procter & Gambel) και Skelid (Sanofi Aventis), είναι η θεραπεία επιλογής, χωρίς να έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης των γνάθων. Ο λόγος είναι ότι αφενός τα ΔΦ αυτά δεν περιέχουν αζωτούχες ενώσεις και αφετέρου η χρήση τους δεν είναι συνεχής, αλλά περιοδικά διακοπτόμενη. 36 2. Οστικές καρκινικές μεταστάσεις. Τα μεταστατικά καρκινικά κύτταρα από μόνα τους δεν είναι σε θέση να απορροφούν τον οστίτη ιστό έτσι ώστε να επεκταθούν αυτά. Έχει βρεθεί ότι οι καρκινικοί σχηματισμοί επιστρατεύουν προοστεοκλάστες (osteoclast precusor) από τον μυελό των οστών και τους ενεργοποιούν για να απορροφήσουν οστό, στη θέση του οποίου διεισδύουν. Ο μηχανισμός ενεργοποίησης γίνεται μέσω

14 της έκλυσης από τα καρκινικά κύτταρα της πρωτεΐνης RANKL και άλλων παρόμοιων ενεργοποιητών της απορροφητικής δράσης των οστεοπλαστικών παραγόντων. Η θεραπευτική στρατηγική για την αντιμετώπιση των μεταστάσεων αυτών είναι η ενδοφλέβια χορήγηση των ΔΦ Aredia και Zometa (Novartis). Αυτά με την δράση τους ανατρέπουν την οστική απορρόφηση λόγω της καταστροφής των οστεοκλαστών (εικ.5).

15 Κατ' αυτόν τον τρόπο τα φάρμακα αυτά, παρόλο που δεν είναι καθ αυτά αντικαρκινικά, συμβάλλουν στην παράταση της ζωής και στη σημαντική βελτίωση της ποιότητας της ζωής των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, μεταστατικό καρκίνωμα του μαστού, μεταστατικό του προστάτη και άλλες μορφές καρκίνου. 37,38 3. Υπερασβεστιαιμία σε καρκινικές παθήσεις. Η υπέρμετρη αύξηση του Ca στον ορό (14-18 mg/dl) είναι συνήθης σε ασθενείς πάσχοντες από καρκίνωμα του πνεύμονος (small cell carcinoma), πολλαπλό μυέλωμα, καρκίνωμα του προστάτη, κ.ά. Τα συμπτώματα της υπερασβεστιαιμίας συνίστανται σε νοητική σύγχυση, λήθαργο, οστικούς πόνους και ενίοτε θάνατο από καρδιακή ανακοπή. 39 Η υπερασβεστιαιμία στις περιπτώσεις αυτές προκαλείται με έναν από τους εξής δυο μηχανισμούς: Ο πρώτος συνίσταται στην έκλυση από τον πρωτοπαθή όγκο στον ορό πεπτιδίων, προσόμοιων σε δράση με την παραθορμόνη, που έχει ως συνέπεια την αύξηση της απορρόφησης Ca από το λεπτό έντερο, μείωσης της απέκκρισης από τα νεφρά και την αύξηση του Ca στον ορό. Ο μηχανισμός αυτός επισυμβαίνει στους καρκίνους του πνεύμονος και του φάρυγγα. Ο δεύτερος μηχανισμός που επισυμβαίνει στα μεταστατικά καρκινώματα του μαστού, του προστάτη, στο πολλαπλό μυέλωμα και σε κάποιες άλλες μορφές καρκινωμάτων, συνίσταται στην έκλυση πρωτεϊνών με δράση παρόμοια με την πρωτεΐνη RANKL, η οποία εκλύεται από τις οστεοβλάστες και ενεργοποιεί την απορρόφηση του οστού από τις οστεοκλάστες, κάτι που έχει σαν συνέπεια την αύξηση του Ca στην κυκλοφορία του αίματος. Επειδή κοινός παρονομαστής και στους δυο μηχανισμούς είναι η οστική απορρόφηση από τις οστεοκλάστες, η χορήγηση των ΔΦ έχει ως αποτέλεσμα την άμεση αντιστροφή της υπερασβαιστιαιμίας. 40

16 4. Οστεοπόρωση. Η οστεοπόρωση είναι μια πάθηση που προσβάλλει κυρίως ενήλικες άνω των 40 ετών. Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες προσβάλλονται από αυτή, πλην όμως στις γυναίκες είναι πλέον συχνή και μεγαλύτερης βαρύτητας. Τα κυριότερα αίτια της πάθησης αυτής είναι: 1. Έλλειψη φυσικών ερεθισμάτων που οφείλονται στην έλλειψη μυϊκής δραστηριότητας. 2. Κακή διατροφή σε τέτοιο βαθμό ώστε να μην μπορεί να σχηματισθεί η αναγκαία θεμέλιος ουσία. 3. Έλλειψη της βιταμίνης C, απαραίτητης για τον σχηματισμό οστεοειδούς από τις οστεοβλάστες. 4. Έλλειψη οιστρογόνων κατά την εμμηνόπαυση, τα οποία παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ενεργοποίηση των οστεοβλαστών. Ειδικότερα, κατά την εμμηνόπαυση, η απώλεια των οιστρογόνων επιδρά στα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών, τα οποία αντί της διαφοροποίησής τους σε οστεοβλάστες, διαφοροποιούνται σε λιποκύτταρα. 43-45 5. Η μεγάλη ηλικία, κατά την οποία αναστέλλεται σε μεγάλο βαθμό η παραγωγή αυξητικών ορμονών και αναβολικών πρωτεϊνών. 6. Τέλος, η πάθηση του Cushing, κατά την οποία η μαζική παραγωγή γλυκοπρωτεϊνών προκαλεί μείωση του σχηματισμού πρωτεϊνών, καθώς και αυξημένο μεταβολισμό αυτών. Παράλληλα δρουν κατασταλτικά στη λειτουργία των οστεοβλαστών. 41,42

17 Η οστεοπόρωση σταδιακά οδηγεί στην αλλοίωση της δομής του σπογγώδους οστού, το οποίο καθίσταται αραιότερο και χάνει την δομική του αντίσταση σε δυνάμεις συμπίεσης. Αυτό οδηγεί στην απώλεια του συνολικού ύψους λόγω συμπίεσης των σπονδύλων, καθώς και αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων του ισχίου ή των σπονδύλων, τόσο από μικροτραυματισμούς όσο και αυτόματα. 46 Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη διατροφική πρόσληψη ασβεστίου δεν βελτιώνει τον δείκτη οστικής πυκνότητας B.M.D. (bone mineral density), ο οποίος δείκτης είναι αυτός που κατά κύριο λόγο χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης, ούτε αποτρέπει την πρόληψη επιπλοκών (κατάγματα) στους πάσχοντες από οστεοπόρωση. 45 Αντίθετα, η παθοφυσιολογία της οστεοπόρωσης συνίσταται στο αρνητικό ισοζύγιο δόμησης-αποδόμησης του οστίτη ιστού με τις οστεοκλάστες να υπερέχουν. Ακριβώς λόγω της καταστροφικής έναντι των οστεοκλαστών δράσης τους, τα ΔΦ έχουν τύχει ευρύτατης συνταγογράφησης, όπως έχει ήδη αναφερθεί, προκειμένου να αντιμετωπισθεί η οστική απώλεια και να προληφθούν οι επιπλοκές της οστεοπόρωσης (κατάγματα προκλητά ή αυτόματα). 47 Aρχικά, τα από του στόματος χορηγούμενα ΔΦ (Αλεδρονάτη 70mg x εβδομαδιαίως) ήταν η προτεινόμενη θεραπεία για την αντιμετώπιση των επιπλοκών (καταγμάτων) της οστεοπόρωσης. 48,49 Όμως, το 2005 η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ( FDA ) απέσυρε από τα ΔΦ την απόλυτη ένδειξη για χρήση τους στις περιπτώσεις οστεοπόρωσης και τα κατέταξε στην κατηγορία των φαρμάκων με σχετική ένδειξη (Off Label Uses - 5/18/05 FDA warning). Μεταγενέστερες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι ενδοφλεβίως χορηγούμενο Ζολενδρονικό οξύ (Reclast 5mg) μια φορά τον χρόνο, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο σπονδυλικών καταγμάτων και καταγμάτων του ισχίου. 50 Η ως άνω ενδοφλέβια χρήση του Ζολεδρονικού οξέως μια φορά κάθε ένα ή δυο χρόνια, για την πρόληψη των καταγμάτων που οφείλονται στην οστεοπόρωση, είχε τύχει της έγκρισης από την FDA το 2007. Όμως το 2011 η εν λόγω υπηρεσία εξέδωσε ανακοίνωση/προειδοποίηση για τις πιθανές παρενέργειες (νεφρική ανεπάρκεια, κολπική μαρμαρυγή, κ.ά.) από τη χρήση του φαρμάκου (FDA 2011 Safety communication: zoledronic acid: new contraindication and update warning on kidney impairment). Ταυτόχρονα, κλινικές μελέτες έχουν

18 θέσει υπό αμφισβήτηση και τα οφέλη από τη μακροχρόνια χρήση των ΔΦ στην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης. Έχει βρεθεί ότι η παράταση της χρήσης τους πέραν των 3-5 ετών δεν συνεισφέρει ουσιαστικά στην πρόληψη των καταγμάτων. 50-53 Σε σχέση με τη διακοπή της χρήσης των ΔΦ μετά από 3-5 έτη συνεχούς χορήγησης για ένα διάστημα ενός ή δύο ετών (drug holiday), προκειμένου να μειωθούν οι κίνδυνοι εμφάνισης παρενεργειών από τη μακρόχρονη χρήση τους, φαίνεται ότι ενδείκνυται, εκτός από τους ασθενείς που έχουν μεγάλο κίνδυνο για οστεοπορωτικά κατάγματα. 53,54 Στις 26-05-2010 η European Medicines Agency της Ε.Ε. εξέδωσε έγκριση για την κυκλοφορία, στις χώρες της Ε.Ε., του σκευάσματος Prolia με δραστική ουσία τη Δενοσουμάμπη (Denosumab), προκειμένου να χρησιμοποιηθεί από ασθενείς με οστεοπόρωση για την πρόληψη οστικής απορρόφησης. 55 Το ίδιο επίσης έτος (2010) η F.D.A. ενέκρινε το Prolia για χρήση τόσο για τις γυναίκες μετά την κλιμακτήριο όσο και για τους άντρες με οστεοπόρωση. Το Prolia είναι ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 60 mg/ml για υποδόρια έγχυση 2 φορές τον χρόνο. H Δενοσουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG 2 ), που στοχεύει και συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τη μη κολλαγονούχο πρωτεΐνη RANKL, προλαμβάνοντας την ενεργοποίηση του υποδοχέα της, του RANK, στην επιφάνεια οστεοκλαστών και πρόδρομων οστεοκλαστών (εικ. 3). Η παρεμπόδιση της αλληλεπίδρασης της RANKL/RANK αναστέλλει τον σχηματισμό, την λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών, μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο την οστική απορρόφηση τόσο στα συμπαγή οστά όσο και στα σπογγώδη οστά. Από το 2006 και μετά έχουν δημοσιευθεί αρκετές κλινικές μελέτες για την αποτελεσματικότητα του Prolia στην πρόληψη οστεοπορωτικών καταγμάτων. 56-59 Συγκρινόμενη η Prolia με την Αλεδρονάτη, βρέθηκε ότι αυξάνει σημαντικά την οστική πυκνότητα (BMD) τον πρώτο χρόνο της χορήγησης. 60 Από μία βιβλιογραφική ανασκόπηση προκλινικών και κλινικών δεδομένων, καθώς και μια συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε το 2014, που σαν θέμα είχε την συγκριτική αξιολόγηση των ΔΦ και του Prolia σε σχέση με την πρόληψη των οστεοπορωτικών καταγμάτων, διαπιστώθηκε η έλλειψη ικανού αριθμού κλινικών ερευνών ισχυρής αποδεικτικής δύναμης που να

19 προβάλουν την υπεροχή του ενός φαρμάκου έναντι του άλλου. 61,62 Παρενέργειες από τη χρήση του Prolia έχουν αναφερθεί, όπως : Υπερασβεστιαιμία, λοιμώξεις του ουροποιητικού και κατά δεύτερον του αναπνευστικού, και πόνοι στην πλάτη. Στην έλλειψη στοιχείων για την υπεροχή του Prolia έναντι των ΔΦ, θα πρέπει να προστεθεί και το σχετικά μεγάλο κόστος θεραπείας με το Prolia σε ετήσια βάση. 63 Όλοι αυτοί οι λόγοι, σε συνδυασμό με τις παρενέργειες από τη χρήση των φαρμάκων αυτών, με κυριότερη αυτή της οστεονέκρωσης των γνάθων (ΟΝΓ), έχουν οδηγήσει σε επανεκτίμηση της στρατηγικής αντιμετώπισης της οστεοπόρωσης και αναζήτηση εναλλακτικών θεραπευτικών προσεγγίσεων. Σαν τέτοια προσέγγιση έχει προταθεί η χορήγηση αυξητικών/αναβολικών πρωτεϊνών, όπως η PTH1-34 (ανασχηματισμένη παραθορμόνη), η PDGF (platelet derived grοwth factor), η IGF-I (insulin like growth factor), η BMP (bone morfogenic protein) και η Wnt, που σαν στόχο έχουν την ενεργοποίηση των προοστεοβλαστών και οστεοβλαστών για την εξασφάλιση θετικού ισοζυγίου στον οστικό μεταβολισμό. 64 Όμως, επειδή η δράση των παραγόντων αυτών δεν έχει εξειδικευμένη στόχευση στον οστίτη ιστό, κλινικές μελέτες είναι αναγκαίες για τη μακροχρόνια δράση τους και κυρίως για την διερεύνηση πιθανών παρενεργειών. 65 Η 2η κατηγορία παθήσεων, για τις οποίες η συνταγογράφηση των ΔΦ έχει σχετική ένδειξη, περιλαμβάνει παθήσεις για τις οποίες η F.D.A. έχει δώσει περιορισμένη έγκριση χρήσης (F.D.A. bisphosphonates Off-LabelUse). Οι παθήσεις αυτές είναι: 1. Ατελής Οστεογένεση (Osteogenesis Imperfecta). 2. Nεανική Οστεοπόρωση. 3. Ινώδης Δυσπλασία 4. Νόσος του Gaucher 5. Οστεοπόρωση προκαλούμενη από στεροειδή. 24

20 6. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, τα ΔΦ έχουν δοκιμαστεί με ενθαρρυντικά αποτελέσματα σαν συμπλήρωμα στη συντηρητική θεραπεία για την αντιμετώπιση της περιοδοντικής νόσο. 8-14 7. ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ Η μακροχρόνια χρήση των ΔΦ, τόσο ενδοφλεβίως όσο και από του στόματος χορηγούμενων, ευθύνεται για μια σειρά από σοβαρές παρενέργειες, όπως: 1. Ασυνήθιστα (atypical) κατάγματα του μηριαίου οστού. Παρότι η από του στόματος λήψη ΔΦ αποδεδειγμένα μειώνει τους κινδύνους καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης στα πρώτα χρόνια από τη λήψη τους, η μακροχρόνια χρήση τους πέραν των 10 ετών έχει ενοχοποιηθεί για μια σειρά από σοβαρές παρενέργειες, μια εκ των οποίων είναι τα ασυνήθιστα κατάγματα του μηριαίου οστού. 52 Με αυτό το δεδομένο, σε συνδυασμό και με το γεγονός ότι η παράταση της χρήσης των ΔΦ πέραν των 5 ετών δεν έχει αποδειχθεί να προσφέρει μεγαλύτερη προστασία έναντι των άλλων καταγμάτων, 52 έχει προταθεί η διακοπή της χρήσης των ΔΦ για ένα με δύο έτη (drug holiday) μετά το 3 ο έως 5 ο έτος από την έναρξη της θεραπείας. 53,54 2. Κολπική μαρμαρυγή. Παρότι έχει αμφισβητηθεί ότι τα από του στόματος λαμβανόμενα ΔΦ για την αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης προκαλούν την παρενέργεια αυτή, εντούτοις κλινικές μελέτες έχουν δείξει μια στατιστικώς σημαντική αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης μεγάλης βαρύτητας κολπικής μαρμαρυγής. 66,67

21 3. Καρκίνο του Οισοφάγου Στους ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία με ΔΦ (etidronate) για την πρόληψη οστεοπορωτικών καταγμάτων έχει βρεθεί ότι αυξάνει ο κίνδυνος για επιπλοκές από τον γαστρεντερικό σωλήνα ( εξέλκωση του οισοφάγου, εντερική εξέλκωση, διάτρηση, αιμορραγία). 68 Σε μια άλλη κλινική μελέτη προοπτικής από το 1995-2005 σε 6 εκατομμύρια άνδρες και γυναίκες άνω των 40 ετών σε θεραπεία με ΔΦ, βρέθηκαν 2954 καρκίνοι του οισοφάγου, 2018 καρκίνοι του στομάχου, 10.641 καρκίνοι του παχέως εντέρου. Από την στατιστική ανάλυση των ευρημάτων αυτών προέκυψε ότι για άτομα ηλικίας 69-70 ετών που λαμβάνουν από του στόματος ΔΦ για περισσότερα από 5 χρόνια η πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του οισοφάγου διπλασιάζεται. 69 4. Έντονοι μυοσκελετικοί πόνοι. Την 7-1-2008 η Αμερικάνικη Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων εξέδωσε προειδοποίηση (FDA Alert 1/7/2008 Fosamax FDA Warning) σύμφωνα με την οποία υπογραμμίζει τους αυξημένους κινδύνους εμφάνισης έντονων πόνων από τους μύες, τα οστά και τις αρθρώσεις, σε ασθενείς σε θεραπεία με ΔΦ. Οι πόνοι αυτοί μπορεί να επισυμβούν εντός ημερών, μηνών ή ετών από την έναρξη της θεραπείας. Με την διακοπή της λήψης ΔΦ σε μερικούς ασθενείς οι πόνοι παρέρχονται, ενώ σε άλλους επισυμβαίνει σταδιακή υποχώρηση. Στην ανακοίνωση αναφέρεται ότι παράγοντες κινδύνου για την επιπλοκή αυτή είναι άγνωστοι. 5. Νεφρική ανεπάρκεια. Από τον Απρίλιο του 2007 έως τον Φεβρουάριο του 2009 στην Υπηρεσία Καταγραφής επιπλοκών των Η.Π.Α (Address Events Reporting System A.E.R.S.) αναφέρθηκαν 24 περιπτώσεις ολικής ή μερικής νεφρικής ανεπάρκειας. Τον Απρίλιο του 2011 η ίδια υπηρεσία (A.E.R.S) ανέφερε άλλα 11

22 περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας, εκ των οποίων τα 9 χρειάστηκαν αιμοκάθαρση. Όλα αυτά τα περιστατικά αφορούσαν ασθενείς με ενδοφλέβια χορήγηση Reclast (Ζολενδρονικό Οξύ). Το Ζολενδρονικό Οξύ (το ισχυρότερο από τα ΔΦ), με συντελεστή ισχύος 10.000, χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση των 5mg 1 φορά τον χρόνο και έχει ένδειξη για όλες τις παθήσεις που έχουν προαναφέρει στο κεφ. 6. Σύμφωνα με την F.D.A., το Ζολενδρονικό οξύ δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με προβληματική νεφρική λειτουργία, γι' αυτό πριν από την χορήγησή του θα πρέπει να προηγείται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 35 ml/m. FDI Drug Safety Communication 09-01-2011). 6. Οστεονέκρωση των Γνάθων(ΟΝΓ). Η ΟΝΓ στη διεθνή βιβλιογραφία απαντάται με διάφορα ακρωνύμια. Τα πλέον συχνά χρησιμοποιούμενα απ αυτά είναι : ONJ (Osteonecrosis of the Jaws) BRONJ (Bisphosphonate Relate Osteonecrosis of the Jaws) A.B.O (Avascular Bone Osteonecrosis). Κατά τους Αbtahi et al 21 o όρος οστεονέκρωση είναι λανθασμένος, επειδή δεν πρόκειται για οστεονέκρωση, αλλά για οστεομυελίτιδα, και η κλινική αυτή οντότητα θα έπρεπε να αναφέρεται σαν ΒACO (Bisphosphonate Associated Chronic Osteomyelitis ). Η American Society for Bone and Mineral Research task force καθόρισε σαν ΟΝΓ την παρουσία ακάλυπτου οστού στη στοματογναθική περιοχή το οποίο δεν επουλώνεται σε 8 εβδομάδες από την ημέρα της εντόπισης του από τον θεράποντα ιατρό. 7 H OΝΓ εμφανίζεται κυρίως σε 70,71 καρκινοπαθείς που λαμβάνουν ενδοφλεβίως ισχυρά ΔΦ ( Ζολενδρονικό Οξύ). Πολλές όμως περιπτώσεις έχουν αναφερθεί και σε ασθενείς με οστεοπόρωση, που λαμβάνουν επί μακρόν από του στόματος, είτε ενδοφλεβίως, ΔΦ. 47,70,71,72 Η συχνότητα εμφάνισης ΟΝΓ στους καρκινοπαθείς υπό θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενα ΔΦ ανέρχεται σε 1-10 στις 100

23 περιπτώσεις, ενώ για από του στόματος λαμβάνοντες ΔΦ για θεραπεία της οστεοπόρωσης τα αντίστοιχα ποσοστά κυμαίνονται στο 1 ανά 10.000 περιπτώσεις. 7 Η ONΓ εμφανίζεται σε 4 στάδια ανάλογα με την κλινική της βαρύτητα. 24 Στάδιο 0: Έκθεση νεκρού οστού, περιορισμένη έκταση, ασυμπτωματική. Στάδιο Ι: Έκθεση νεκρού οστού, ασυμπτωματική, χωρίς φλεγμονές. Στάδιο ΙΙ: Έκθεση νεκρού οστού επώδυνη και φλεγμονώδης. Στάδιο ΙΙΙ: Έκθεση νεκρού επώδυνου φλεγμαίνοντας οστού, με συρίγγιο ή και κάταγμα. Μια άλλη, νεώτερη και αναθεωρημένη, από τον ίδιο συγγραφέα κατάταξη, βασίζεται σε πιο αντικειμενικά ευρήματα (και όχι τόσο στο αίσθημα του πόνου που έχει υποκειμενική υπόσταση) και περιλαμβάνει. 24 : Στάδιο 1: Έκθεση νεκρωτικού οστού σε περιοχή περιορισμένη σ' ένα τεταρτημόριο. Στάδιο 2: 2 ή περισσότερα τεταρτημόρια εμφανίζουν οστεονέκρωση. Στάδιο 3: Παρουσία εκτεταμένης οστεολυσίας, συρίγγια, κατάγματα ή προσβολή ιγμορείων. Σχολαστική οδοντιατρική εξέταση πρέπει πάντα να προηγείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ΔΦ. Όλες οι οδοντιατρικές εκκρεμότητες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται πριν αρχίσει η θεραπεία με ΔΦ ( εξαγωγές, περιοδοντικές θεραπείες, τερηδόνα κτλ). Εάν κατά την διάρκεια της θεραπείας με ΔΦ προκύψουν ανάγκες οδοντιατρικών εργασιών θα πρέπει, κατά το δυνατόν, να αποφεύγονται εκτεταμένες χειρουργικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις. Για τους ασθενείς που έχουν ήδη εκδήλωση ΟΝΓ η αντιμετώπιση συνίσταται: Στάδιο 1 και 2. Αντιβιοτική κάλυψη με ταυτόχρονη τοπική αντισηψία με πλύσεις χλωρεξιδίνης 0,2 %. H χειρουργική απομάκρυνση του νεκρωτικού οστού μπορεί να επιδεινώσει την κατάσταση. Στάδιο 3. Η εκτεταμένη χειρουργική αφαίρεση τμήματος των γνάθων είναι απαραίτητη σε συνδυασμό με την μακροχρόνια αντιβίωση και την τοπική χρήση χλωρεξιδίνης. 24,70 Οι παρενέργειες από την χρήση των ΔΦ, με κυριότερη αυτήν της οστεονέκρωσης των γνάθων, εκτός των άλλων προκάλεσαν και

24 εξακολουθούν να προκαλούν στις ΗΠΑ σωρεία νομικών διεκδικήσεων για αποζημιώσεις πολλών εκατομμυρίων δολαρίων, με πολλές απ αυτές να έχουν δικαιωθεί από τα δικαστήρια των ΗΠΑ (Βisphosphonates Lawsuit: Google). Χαρακτηριστικό είναι ότι, στο διαδίκτυο, πολλές δικηγορικές εταιρείες διαφημίζουν την εξειδίκευσή τους στην διεκδίκηση αποζημιώσεων σαν αντιστάθμισμα για τις επιπλοκές που προκλήθηκαν από τη χρήση των ΔΦ (Zometa Lawyer, Zometa attorney, Zometa Law Firm: Google). 8. ΤΟΠΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ Eκτός από την, για θεραπευτικούς λόγους, συστηματική τους χορήγηση, τα ΔΦ έχουν μελετηθεί και σαν τοπικά χρησιμοποιούμενοι παράγοντες για: 1. Τη μείωση της οστικής απώλειας/απορρόφησης που προκύπτει μετά από χειρουργικές επεμβάσεις με αναπέταση κρημνού. 2. Την αύξηση της ισχύος της οστεοενσωμάτωσης είτε εμφυτευμάτων ολικής αρθροπλαστικής είτε οδοντικών εμφυτευμάτων. Σε σχέση με την μείωση της οστικής απορρόφησης, με αναπέταση κρημνού, μελετήθηκε σε πειραματόζωα, η τοπική εφαρμογή των ΔΦ είτε από μόνα τους 73-75 είτε σε συνδυασμό με αντιβιοτικά, 76 και ενώ αρχικά, προέκυψαν θετικά ευρήματα, δεν υπήρξε συνέχεια με μελέτες σε ανθρώπους. Σε σχέση με την ορθοπεδική χειρουργική, αρχικά μελετήθηκε η συστηματική χορήγηση ΔΦ προκειμένου να αυξηθεί η ισχύς της οστεοενσωμάτωσης. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική αύξηση τόσο της οστικής πυκνότητας (BMD) όσο και της απαιτούμενης δύναμης για την απόσπαση των οστεοενσωματούμενων εμφυτευμάτων. 15-17 Αυτές οι πειραματικές μελέτες επιβεβαίωσαν τη θετική επίδραση των ΔΦ τόσο στην οστική πυκνότητα όσο και στην αυξημένη ισχύ της οστεοενσωμάτωσης, όμως απαιτούσαν αυξημένες δόσεις ΔΦ, μέχρι και 50 φορές μεγαλύτερες

25 απ' αυτές που συνταγογραφούνται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. 77-79 Με σκοπό την εξάλειψη της ανάγκης συστηματικής χορήγησης ΔΦ σε τόσο μεγάλες δόσεις, δοκιμάστηκαν εμφυτεύματα επιστρωμένα με ΔΦ. 80-85 Η επίστρωση αυτή των εμφυτευμάτων με ΔΦ έδειξε θετικά αποτελέσματα τόσο σε σχέση με την αύξηση της οστεογένεσης στη περιοχή των εμφυτευμάτων, όσο και στη ισχύ της σύνδεσης εμφυτεύματος-οστού. Όμως, όλες αυτές οι μελέτες διεξήχθησαν: 1.Σε πειραματόζωα. 2.Σε εμφυτεύματα χωρίς φόρτιση. 3.Σε μακρά οστά. 4.Γιά μικρή περίοδο παρακολούθησης. Ακολούθησαν δύο μελέτες σε ανθρώπους με θετικά ευρήματα σε σχέση με την οστεοενσωμάτωση των επιστρωμένων με ΔΦ εμφυτευμάτων. 21,22 Στην πρώτη απ' αυτές, 21 σε μία πιλοτική μελέτη τοποθετήθηκαν σε πέντε ασθενείς από επτά εμφυτεύματα στον καθένα. Τα πέντε απ αυτά ήταν επιστρωμένα με ινοδογόνο που περιείχε ένα ΔΦ, ενώ τα άλλα τέσσερα ήταν μη επιστρωμένα με ΔΦ εμφυτεύματα ελέγχου. Κατά την τοποθέτηση, η σταθερότητα των εμφυτευμάτων αξιολογήθηκε με τη μέθοδο του ελέγχου της συχνότητας της αντήχησης (resonans frequency, ISQ ). Κατά την διάρκεια της επούλωσης δεν προέκυψε καμία επιπλοκή και στους έξι μήνες επαναλήφτηκαν οι ίδιες μετρήσεις. Σε όλους τους ασθενείς οι τιμές ISQ των επιστρωμένων με ΔΦ ήταν σημαντικά αυξημένες και μεγαλύτερες από τις αντίστοιχες τιμές των εμφυτευμάτων ελέγχου. Κατά τους ερευνητές, επειδή τα θετικά αυτά ευρήματα θα μπορούσαν να οφείλονται και σε άλλους παράγοντες, εκτός της επίστρωσης των ΔΦ, όπως π.χ. στην διαφορετική ποιότητα του οστού στις περιοχές εμφύτευσης, συμπεραίνουν ότι είναι αναγκαίες τυχαιοποιημένες, τυφλές, κλινικές μελέτες ελέγχου, για την επαλήθευση των ευρημάτων. Σε μεταγενέστερη μελέτη, οι ίδιοι ερευνητές σε 16 ασθενείς τοποθέτησαν 16 ζεύγη εμφυτευμάτων στην άνω γνάθο με τυχαίο διπλό-τυφλό τρόπο. 22 Το ένα εμφύτευμα από το κάθε ζεύγος είχε επιστρωθεί με ένα λεπτό στρώμα ινοδογόνου που περιείχε δύο

26 ΔΦ, ενώ στο άλλο δεν υπήρχε καμία επίστρωση. Η ποιότητα της οστεοενσωμάτωσης αξιολογήθηκε με την μέθοδο του ελέγχου της συχνότητας της αντήχησης (resonans frequency, ISQ ). Η πορεία της επούλωσης εξελίχθηκε ομαλά για όλα τα εμφυτεύματα και μετά από 6 μήνες, στα εμφυτεύματα με επίστρωση με ΔΦ βρέθηκαν τιμές ISQ στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες σε σύγκριση με τα εμφυτεύματα χωρίς επίστρωση. Τα πολύ θετικά αυτά ευρήματα ενδεχομένως ανοίγουν νέους, πολλά υποσχόμενους, ορίζοντες σε σχέση με την επεξεργασία της επιφάνειας των εμφυτευμάτων, πλην όμως θα πρέπει πρώτα να απαντηθούν ορισμένα ερωτήματα. Τα ερωτήματα που τίθενται σε σχέση με την τοπική εφαρμογή των ΔΦ, είναι: 1. Μήπως η αναστολή του οστικού μεταβολισμού τοπικά, λόγω των ΔΦ, έχει καταστροφική επίδραση, σε βάθος χρόνου, στην οστεοενσωμάτωση ; 2. Ποιός τρόπος επίστρωσης και ποιός φορέας μεταφοράς των ΔΦ στην επιφάνεια του εμφυτεύματος είναι ο πιο κατάλληλος (ινοδογόνο, HA, ή κάποια άλλη χημική ένωση) ; 8 3. Ποιό ή ποιός συνδυασμός ΔΦ είναι ο πλέον κατάλληλος

27 ΜΕΡΟΣ Β ΕΙΣΑΓΩΓΗ Επειδή, όπως ήδη αναφέρθηκε, στις ΗΠΑ μόνο, συνταγογραφούνται ΔΦ σε 30 εκατομ. ασθενείς, 6 σε παγκόσμια κλίμακα, και μόνο για θεραπευτικούς λόγους -καρκινοπαθείς-, ο αντίστοιχος αριθμός είναι 130 εκατομ, 7 επειδή τα άτομα αυτά, στο συντριπτικό ποσοστό, είναι άνω των 40 ετών και επειδή οι ανάγκες για προσθετική αποκατάσταση, με τη χρήση εμφυτευμάτων, σ αυτές τις ηλικιακές ομάδες, είναι πολύ συχνή, είναι απόλυτα δικαιολογημένο το ενδιαφέρον τόσο του οδοντιατρικού κόσμου, όσο και των ασθενών, για την πιθανή επίδραση που μπορεί να έχει η χρήση των ΔΦ, σε σχέση με την εμφυτευματική θεραπεία. Ειδικότερα τα ερωτήματα που εγείρονται είναι τα ακόλουθα: Κατά πόσο η οστεοενσωμάτωση των εμφυτευμάτων επηρεάζεται από την λήψη των ΔΦ τόσο σε ό τι έχει σχέση με την επιτυχή αρχική οστεοενσωμάτωση, όσο και με την μακρόχρονη επιβίωσή της; Όπως ήδη αναφέρθηκε στο πρώτο μέρος, η συχνότητα εμφάνισης ΟΝΓ σε ασθενείς με ενδοφλέβια χορήγηση (αλεδρονάτη) κυμαίνεται από 1%-15% 71 ή, κατ άλλους, από 1-10% 7, ενώ για ασθενείς με από του στόματος χορήγηση ΔΦ, η συχνότητα εμφάνισης ΟΝΓ είναι πολύ μικρότερη (1 ανά10000 ασθ.). 7,72 Επειδή οι περισσότερες περιπτώσεις ΟΝΓ εμφανίζονται μετά από αιματηρές χειρουργικές επεμβάσεις και σ ένα ποσοστό 67% μετά από εξαγωγή κάποιου δοντιού, 106 και επειδή η εμφυτευματική θεραπεία θεωρείται σοβαρότερη και πλέον τραυματική επέμβαση από μια εξαγωγή, υπάρχει το ερώτημα κατά πόσο οι ασθενείς αυτοί κινδυνεύουν, και σε τι ποσοστό, για την εμφάνιση ΟΝΓ; Επίσης κατά πόσο, στους ασθενείς αυτούς, έχει επίδραση η συνύπαρξη επιβαρυντικών παραγόντων, όπως π.χ. το προχωρημένο της ηλικίας, ο σακχαρώδης διαβήτης, η λήψη κορτικοστεροειδών, το κάπνισμα, η χρονική διάρκεια της θεραπείας και η ισχύς του υπό χρήση ΔΦ, η κατάσταση της

28 στοματικής υγείας του ασθενούς κ.ά., για την εμφάνιση της ΟΝΓ.; 70-72 Σύμφωνα με τις οδηγίες της Cochrane Library Tutorial, το πρώτο καθοριστικό βήμα για την επιτυχή διεξαγωγή μίας συστηματικής βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι η διατύπωση του σωστού κλινικού ερωτήματος (PICO), που αφορά το υπό διερεύνηση θέμα. 86 Το ερώτημα θα πρέπει να περιλαμβάνει τα εξής επί μέρους στοιχεία : 1. P. Patient/ population (ασθενείς). 2. Ι. Intervention/indicate (παρέμβαση). 3. C. Comparator/control (σύγκριση). 4. Ο. Outcome / (αποτέλεσμα). Επί του παρόντος, σε σχέση με το προς διερεύνηση θέμα, οι μόνες συστηματικές βιβλιογραφικές ανασκοπήσεις που έχουν δημοσιευθεί είναι αυτή των Madrid και Sanz το 2009, 1 αυτή των Javed και Almas το 2010 88 και αυτή του Chadha και συν. το 2013. 89 Και οι τρείς αυτές μελέτες διερεύνησαν αποκλειστικά: α) τα ποσοστά επιτυχίας τοποθέτησης εμφυτευμάτων σε ασθενείς με ιστορικό λήψης ΔΦ και β) τον κίνδυνο εμφάνισης ΟΝΓ σε εμφυτευματικούς ασθενείς. Στη μελέτη των Javed και Almas 88 το ερώτημα P.I.C.O. ήταν ένα και περιελάμβανε μόνο το κατά πόσο τα οδοντικά εμφυτεύματα μπορούν να οστεοενσωματωθούν και να παραμείνουν λειτουργικά στους ασθενείς υπό θεραπεία με ΔΦ. Στη μελέτη των Madrid και Sanz 1 το ερώτημα P.I.C.O. ήταν επίσης ένα, περιελάμβανε όμως δύο σκέλη. Το ένα σκέλος αφορούσε την επιτυχή οστεοενσωμάτωση των εμφυτευμάτων και το δεύτερο σκέλος περιελάμβανε το κατά πόσο η τοποθέτηση των εμφυτευμάτων δημιουργεί κινδύνους για την εμφάνιση ΟΝΓ. Στη μελέτη των Chadha και συν. 89 τα δυο προαναφερθέντα σκέλη του ερωτήματος P.I.C.O. της μελέτης των Madrid και Sanz μορφοποιήθηκαν σε δύο ξεχωριστά ερωτήματα P.I.C.O. Επειδή, όμως, σε σχέση με το υπό διερεύνηση θέμα, τα κλινικά ερωτήματα P.I.C.O. είναι περισσότερα από τα δυο ερωτήματα που διερευνήθηκαν στις προαναφερθείσες μελέτες, και επειδή πρόσθετες μελέτες σχετικές με το προς διερεύνηση αντικείμενο μπορεί να έχουν δημοσιευθεί, κρίθηκε σκόπιμο να γίνει μια συστηματική βιβλιογραφική

29 ανασκόπηση, επικαιροποιημένη, ώστε αφενός να καλύπτει το σύνολο των κλινικών ερωτημάτων και αφετέρου να περιλαμβάνει και τις τυχόν μέχρι του παρόντος δημοσιευθείσες μελέτες. Στο υπό διερεύνηση θέμα η οργάνωση των κλινικών ερωτημάτων σε μορφή P.I.C.O. ερωτημάτων αναδεικνύει τα εξής επτά P.I.C.O. ερωτήματα: P.I.C.O. ερώτηση 1. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν παίρνουν ΔΦ, οι ασθενείς με ιστορικό χρήσης ΔΦ, είτε από του στόματος χορηγούμενα είτε ενδοφλεβίως, είναι εξ ίσου κατάλληλοι αποδέκτες για την επιτυχή οστεοενσωμάτωση και μακρόχρονη επιβίωση των εμφυτευμάτων; P.I.C.O. ερώτηση 2. Στους ασθενείς με ιστορικό χρήσης ΔΦ, που τοποθετούνται εμφυτεύματα, ποιός είναι ο κίνδυνος εμφάνισης ΟΝΓ και πώς αυτός διαφοροποιείται σε σχέση με την οδό χορήγησης των ΔΦ (από του στόματος έναντι ενδοφλεβίως ); P.I.C.O. ερώτηση 3. Στους ασθενείς με ιστορικό από του στόματος χορήγησης ΔΦ, για τα εμφυτεύματα που τοποθετούνται, ποιες οι πιθανότητες επιτυχούς οστεοενσωμάτωσης και μακρόχρονης επιβίωσης, συγκεκριμένα με τα εμφυτεύματα που τοποθετούνται σε ασθενείς με ιστορικό ενδοφλεβίως χορηγούμενων ΔΦ;

30 P.I.C.O. ερώτηση 4. Στους ασθενείς που τοποθετήθηκαν εμφυτεύματα και σε μεταγενέστερο χρόνο γίνεται έναρξη χρήσης ΔΦ, έχουν τα εμφυτεύματα αυτά τις ίδιες πιθανότητες μακρόχρονης επιτυχούς επιβίωσης, συγκρινόμενα με τα εμφυτεύματα που τοποθετήθηκαν σε ασθενείς που δεν κάνουν χρήση ΔΦ; P.I.C.O. ερώτηση 5. Στους ασθενείς που επί μακρόν κάνουν χρήση ΔΦ, όταν τοποθετηθούν εμφυτεύματα, έχουν αυτά τις ίδιες πιθανότητες επιτυχούς οστεοενσωμάτωσης και μακρόχρονης επιβίωσης, συγκρινόμενα με τα εμφυτεύματα που τοποθετούνται σε ασθενείς που πρόσφατα έχουν αρχίσει θεραπεία με ΔΦ; P.I.C.O. ερώτηση 6. Οι ασθενείς που παίρνουν ΔΦ και στους οποίους γίνεται διακοπή της χρήσης (Drug Holiday) έχουν καλύτερες πιθανότητες μακρόχρονης επιβίωσης των εμφυτευμάτων που τους έχουν τοποθετηθεί, συγκρινόμενοι με τους ασθενείς που κάνουν συνεχή και παρατεταμένη χρήση ΔΦ; P.I.C.O ερώτηση 7. Σε ασθενείς που εμφάνισαν ΟΝΓ λόγο της χρήσης ΔΦ, είναι η τοποθέτηση εμφυτευμάτων ενδεδειγμένη ;

31 ΜΕΘΟΔΟΣ-ΥΛΙΚΑ Η μεθοδολογία που ακολουθήθηκε στην παρούσα μελέτη περιλαμβάνει : 1. Αναζήτηση και επιλογή της βιβλιογραφίας. 2. Ένταξη και απόρριψη άρθρων από την μελέτη. 3. Ποιοτική αξιολόγηση. 4. Ανάλυση δεδομένων. Η στρατηγική αναζήτησης των άρθρων προς αξιολόγηση και χρήση περιλάμβανε την αναζήτηση στις εξής βάσεις δεδομένων: 1. Cochrane Library. 2. Pub Med/Medline. 3. Embase: Biomedical data base/elsevier. Η έρευνα έγινε στις 25/10/2014 και δεν χρησιμοποιήθηκαν οι γλωσσικοί περιορισμοί. Ο συνδυασμός των ιατρικών όρων -MeSΗ- (medical subject headings) που χρησιμοποιήθηκαν ήταν : dental implants and bisphosphonates. Από την αρχική αναζήτηση προέκυψε ένα σύνολο 554 άρθρων. Εξ αυτών αποκλείστηκαν με βάση το περιεχόμενο του τίτλου, ως μη σχετιζόμενα με το προς διερεύνηση αντικείμενο, 507 άρθρα. Από τα εναπομείναντα 47 άρθρα και με βάση το περιεχόμενο των περιλήψεών τους αποκλείστηκαν 24 άρθρα. Από τα εναπομείναντα 23 άρθρα έγινε μελέτη του συνόλου των άρθρων και με βάση τα ποιοτικά χαρακτηριστικά τους, σύμφωνα με τις αρχές της

32 Ιατρικής Βασισμένης σε Τεκμηρίωση (Evidence Based Medicine), έγινε επιλογή με βάση την αποδεικτική ισχύ του κάθε άρθρου (Πίνακας 2). Ακολούθησε η κατανομή των άρθρων σε σχέση με τα διατυπωθέντα P.I.C.O. ερωτήματα (Πίνακας 3 και Πίνακας 4 ). ΕΠΙΠΕΔΟ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗΣ I ΤΥΠΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Μετα-ανάλυση και Κλινικές τυχαιοποιημένες μελέτες ελέγχου(crct) ΙΣΧΥΣ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗΣ Δυνατή ΒΑΘΜΙΔΑ ΣΥΣΤΑΣΗΣ Α II Μελέτες Ομάδος (Cohort) Mέτρια + Β III Μελέτες Κλινικών Περιπτώσεων Μέτρια Β IV Αναφορά Κλινικού Περιστατικού Περιορισμένη / Αδύναμη C Πίνακας 2. V Γνώμες Ειδικών Πειραματικές μελέτες σε ζώα, in vitro μελέτες. Ατελής / Ανεπαρκής Επίπεδα κλινικής τεκμηρίωσης και εκτίμησης ποιότητας (Προσαρμοσμένος από το Evidence Based Decision Making: A translation guide for dental professionals. Chapter 4. Edited by Jane L. Forrest.) D

33 Άρθρα που προέκυψαν από την αρχική αναζήτηση στις ηλεκτρικές πηγές δεδομένων. n= 1+113+440 = 554 Άρθρα που αποκλείστηκαν με βάση τον τίτλο. n=507 Άρθρα σχετικά με βάση τη μελέτη της περίληψης. n= 47 Άρθρα που αποκλείστηκαν με βάση τη μελέτη των περιλήψεων. n= 24 Άρθρα προς συνολική μελέτη και αξιολόγηση προς ένταξη με βάση τα ποιοτικά τους χαρακτηριστικά n= 23 Άρθρα που αποκλείστηκαν με βάση τα ποιοτικά χαρακτηριστικά. n = 1 Άρθρα που εντάχτηκαν στην παρούσα μελέτη. n = 22 ΠΙΝΑΚΑΣ 3. Διάγραμμα αναζήτησης της συστηματικής ανασκόπησης

ΠΙΝΑΚΑΣ 4. Κατανομή άρθρων σε σχέση με τα ερωτήματα P.I.C.O. 34

35 α. Σε σχέση με την ερώτηση P.I.C.O. - 1, δεν βρέθηκε κανένα άρθρο ισχυρής αποδεικτικής ισχύος (level I), βρέθηκαν 10 άρθρα μέτριας αποδεικτικής ισχύος (level II και ΙΙΙ) και αποκλείστηκαν όλα τα άρθρα ισχνής αποδεικτικής ισχύος (case reports). Καθένα από τα ανωτέρω 10 άρθρα μελετήθηκε ενδελεχώς και με βάση τα ποιοτικά τους χαρακτηριστικά εντάχτηκαν στην μελέτη. Τα στοιχεία από τα άρθρα αυτά εμφανίζονται συνοπτικά στον Πίνακα 5. β. Σε σχέση με την ερώτηση P.I.C.O -2, επίσης δεν βρέθηκε κανένα άρθρο ισχυρής αποδεικτικής ισχύος (level I), βρέθηκαν 8 άρθρα 91,93,94,95,97,99,100,101,101 μέτριας αποδεικτικής ισχύος (level II,III) και αποκλείστηκαν όλα τα άρθρα ισχνής αποδεικτικής ισχύος (case reports). Τα στοιχεία από τα άρθρα αυτά εμφανίζονται συνοπτικά στον πίνακα 6.

36

37

38 γ. Σε σχέση με τις ερωτήσεις P.I.C.O- 3, 5, 6, δεν βρέθηκε κανένα άρθρο οποιασδήποτε βαθμίδος αποδεικτικής ισχύος που να αναφέρεται στα ερωτήματα αυτά. δ. Σε σχέση με την ερώτηση P.I.C.O -4, δηλαδή στο κατά πόσο η έναρξη θεραπείας με ΔΦ σε χρόνο μεταγενέστερο από την τοποθέτηση των εμφυτευμάτων επιδρά αρνητικά στην επιβίωση των εμφυτευμάτων, δεν βρέθηκε κανένα άρθρο ισχυρής αποδεικτικής ισχύος (level I) με άμεση αναφορά στο ερώτημα αυτό. Βρέθηκε όμως ένα άρθρο σειράς περιπτώσεων των Goss και συνεργατών 103 οι οποίοι συνέλεξαν δεδομένα με την χρήση ταχυδρομικού ερωτηματολογίου και υπολόγισαν ένα ποσοστό 0,89% αποτυχίας των εμφυτευμάτων, με βάση ότι το 5% των ασθενών κάνουν χρήση ΔΦ. Ειδικότερα διαπίστωσαν 7 αποτυχίες εμφυτευμάτων σε ασθενείς από του στόματος λαμβάνοντες ΔΦ. Εκείνο που ενδιαφέρει στη μελέτη αυτή είναι ότι στα τέσσερα από τα άτομα αυτά τα εμφυτεύματα είχαν οστεοενσωματωθεί επιτυχώς πριν από την έναρξη της θεραπείας με ΔΦ. Αυτή είναι μια έμμεση αναφορά για την αρνητική επίδραση της θεραπείας με ΔΦ στην επιβίωση των ήδη οστεοενσωματωμένων εμφυτευμάτων. Βρέθηκε επίσης ένα άρθρο αναφοράς μίας περίπτωσης των Subramanian και συν., 104 όπου όλα τα εμφυτεύματα (6), όλα στην πρόσθια περιοχή της κάτω γνάθου μιας ασθενούς, απέτυχαν ταυτόχρονα. Τα εμφυτεύματα αυτά είχαν τοποθετηθεί πριν από 8 χρόνια (2003) και όλο αυτό το διάστημα η ασθενής λειτουργούσε χωρίς προβλήματα με την υβριδική οδοντοστοιχία που στηριζόταν στα εμφυτεύματα. Επίσης όλο αυτό το διάστημα η ασθενής επισκεπτόταν περιοδικά τον οδοντίατρό της για συντήρηση και περιοδικό έλεγχο, χωρίς να διαπιστωθεί κάποιου είδους πρόβλημα (περιεμφυτευματίτιδα, μηχανικά-συγκλεισιακά προβλήματα). Το 2011 η ασθενής παρουσιάστηκε παραπονούμενη για προοδευτική χαλάρωση των εμφυτευμάτων και για μέτριο προς δυνατό πόνο. Η κλινική εξέταση δεν έδειξε σημεία φλεγμονής ή συμπτώματα ΟΝΓ(ακάλυπτο οστό κ.λ.π.). Η πανοραμική ακτινογραφία έδειξε εκτεταμένη οστεόλυση σε όλη την έκταση και των 6 εμφυτευμάτων, τα οποία αφαιρέθηκαν με μεγάλη ευκολία.

39 Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι η ασθενής το 2004 ξεκίνησε θεραπεία για οστεοπόρωση με Αλεδρονάτη (Fosamax 70mg/wk), την οποία και συνέχισε μέχρι την εκδήλωση των συμπτωμάτων απόρριψης των εμφυτευμάτων. Σημειώνουν επίσης την απουσία φλεγμονής και την απουσία εκτεθειμένου οστού. Το άρθρο αυτό παρά την περιορισμένη αποδεικτική του αξία, κρίθηκε άξιο αναφοράς επειδή η αποτυχία των εμφυτευμάτων συνδέεται άμεσα με την έναρξη χορήγησης των ΔΦ σε μεταγενέστερο χρόνο από την τοποθέτηση των εμφυτευμάτων. ε. Σε σχέση με το ερώτημα P.I.C.O. 7, δηλαδή στο κατά πόσο στους ασθενείς που έχει εμφανιστεί ΟΝΓ λόγω χρήσης ΔΦ ενδείκνυται η τοποθέτηση εμφυτευμάτων, βρέθηκε ένα άρθρο αναφοράς κλινικού περιστατικού των Ferrari και συν. 105 Αναφέρουν ότι χρησιμοποίησαν επιτυχώς εμφυτεύματα για να αποκαταστήσουν οστεοτομία της κάτω γνάθου η οποία εξετελέσθη για την απομάκρυνση οστεονέκρωσης, που προέκυψε από IV χρήση ΔΦ σε συνδυασμό με επιπλοκή κατάγματος της κάτω γνάθου. Επίσης ο Marx, 24 συνιστά τη χρήση εμφυτευμάτων και μοσχευμάτων για αποκατάσταση της οστεοτομημένης γνάθου λόγω ΟΝΓ από χρήση ΔΦ, υπό την προϋπόθεση όμως ότι τα ΔΦ στη συνέχεια θα αντικατασταθούν από άλλα, εναλλακτικά κατά της οστεοπόρωσης, φάρμακα.

40 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η παρούσα γνώση για την επίδραση των ΔΦ στην εμφυτευματική θεραπεία προκύπτει από μελέτες χαμηλής αποδεικτικής ισχύος (αναδρομικές μελέτες, σειρά περιπτώσεων, αναφορές περιπτώσεων). Κατά συνέπεια παραμένει αδιευκρίνιστο το κατά πόσο η χρήση των ΔΦ θα πρέπει να είναι παράγοντας αποτρεπτικός για τη χρήση οδοντικών εμφυτευμάτων και, ειδικότερα, αν η απαγόρευση αυτή αφορά μόνο τους ασθενείς που κάνουν ενδοφλέβια χρήση των ΔΦ ή αφορά και αυτούς που κάνουν χρήση από του στόματος. Ειδικότερα σε σχέση με την P.I.C.O. 1 ερώτηση της ανασκόπησης αυτής, δηλ στο κατά πόσο τα ΔΦ επηρεάζουν την πορεία της εμφυτευματικής θεραπείας, δεν είναι δυνατόν να απαντηθεί με βεβαιότητα, βάση των μελετών που έχουν δημοσιευθεί. Όλες οι μελέτες που επιλέχθηκαν και αναλύθηκαν (πίνακας 5) δείχνουν με σαφήνεια ότι τα βραχυπρόθεσμα ποσοστά επιτυχίας είναι θετικά και ανάλογα με τα ποσοστά επιτυχίας των εμφυτευμάτων που τοποθετούνται σε ασθενείς που δεν κάνουν χρήση ΔΦ. Οι περισσότεροι εκ των συγγραφέων των άρθρων αυτών 89,90,92,93,95,97,98 διατείνονται ότι η εμφυτευματική θεραπεία σε ασθενείς που κάνουν χρήση με ΔΦ είναι «ασφαλής και προβλέψιμη» και ότι δεν είναι απαραίτητη η διακοπή χρήσης των ΔΦ (Drug Holiday). Όμως, θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο αριθμός του δείγματος των ασθενών ήταν σχετικά μικρός, η περίοδος παρακολούθησης μικρή και η αποδεικτική ισχύς των άρθρων αυτών είναι επίσης περιορισμένη (level III). Σχετικά με το ερώτημα P.I.C.O. 2, δηλαδή στο κατά πόσο στους ασθενείς που κάνουν χρήση ΔΦ και τοποθετήθηκαν εμφυτεύματα, υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης ΟΝΓ και πώς αυτός διαφοροποιείται για τους από του στόματος λαμβάνοντες ΔΦ έναντι των ενδοφλεβίως, και πάλι θα πρέπει να τονισθεί ότι και στο ερώτημα αυτό, δεν μπορεί να δοθεί ασφαλής απάντηση, δεδομένου ότι λείπουν μελέτες ισχυρής αποδεικτικής ισχύος (level I ή II). Από τις μελέτες που συνοπτικά περιγράφονται στον Πίνακα 6, αυτή των Lazarovici και συν., 99 περιγράφει μια σειρά 27 κλινικών περιστατικών με ΟΝΓ που παρουσιάστηκαν σε εμφυτευματικούς ασθενείς υπό θεραπεία με

41 ΔΦ. Το 77,6% των περιπτώσεων αυτών εμφάνισαν ΟΝΓ σε διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών μετά την τοποθέτηση των εμφυτευμάτων. Στους ασθενείς υπό ενδοφλέβια χορήγηση ΔΦ η εμφάνιση τη ΟΝΓ εμφανίστηκε νωρίτερα από ό τι στους από του στόματος λαμβάνοντες ΔΦ. Στους 4 από τους 27 ασθενείς η τοποθέτηση των εμφυτευμάτων είχε προηγηθεί 80 μήνες κατά μέσο όρο πριν από την έναρξη της θεραπείας με ΔΦ. Για τους ασθενείς αυτούς τυπικός αιτιολογικός παράγοντας, για την εμφάνιση της ΟΝΓ, φαίνεται ότι είναι τα ίδια τα εμφυτεύματα και όχι η χειρουργική διαδικασία τοποθέτησής τους, η οποία θα πρέπει να σημειωθεί ότι διεκπεραιώνεται κάτω από διαφορετικές συνθήκες αντισηψίας απ ό τι οι εξαγωγές. Παρόμοια ευρήματα προκύπτουν και από τη μελέτη των Jacobsen και συν. 102 Ο μέσος όρος του διαστήματος από την τοποθέτηση των εμφυτευμάτων μέχρι την εμφάνιση της ΟΝΓ ήταν 21 μήνες. Το διάστημα αυτό ήταν μικρότερο για τους ασθενείς με ενδοφλέβια χορήγηση ΔΦ (17 μήν.), σε αντίθεση με αυτούς που έπαιρναν από του στόματος ΔΦ (26 μήν.). Στη μελέτη αυτή 9 από τους 12 ασθενείς εμφάνισαν αποτυχία των εμφυτευμάτων που ήταν τοποθετημένα στην οπίσθια περιοχή. Παρόμοια, στη μελέτη των Lazarovici και συν., 99 19 από τα 27 ήταν τοποθετημένα στην οπίσθια περιοχή των γνάθων. Ανάλογα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν και στη μελέτη των Martin και συν. 94 όπου για τα 44 αποτυχημένα εμφυτεύματα η εντόπιση ήταν 32 για την οπίσθια περιοχή (15 άνω γνάθος, 17 κάτω γνάθος) και 12 για την πρόσθια περιοχή ( 6 άνω και 6 κάτω). Τα ευρήματα της μελέτης των Shabestari και συν. 93 φαίνεται ότι συνηγορούν υπέρ της άποψης ότι η θέση τοποθέτησης των εμφυτευμάτων (οπίσθια περιοχή) είναι παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση ΟΝΓ. Στη μελέτη αυτή σε 21 γυναίκες με οστεοπόρωση και υπό θεραπεία με ΔΦ, από του στόματος λαμβανόμενα, τοποθετήθηκαν 46 εμφυτεύματα και καμία περίπτωση ΟΝΓ δεν προέκυψε. Από τα εμφυτεύματα αυτά τα 32 από τα 44 ήταν τοποθετημένα σε πρόσθιες περιοχές άνω ή κάτω γνάθου. Τα ευρήματα αυτά, σε συνδυασμό με το ότι σε όλα τα περιστατικά της μελέτης των Jacobsen και συν. 102 συνοδεύονταν από οξεία ή χρόνια φλεγμονή, με διαπιστωμένη την παρουσία των στελεχών Actinomyces, σε συνδυασμό επίσης με το γεγονός ότι ο χρόνος εμφάνισης της ΟΝΓ δεν σχετίζεται χρονολογικά με το χειρουργείο για την τοποθέτηση των εμφυτευμάτων, αλλά αυτή

42 επισυμβαίνει, στις περισσότερες των περιπτώσεων, πολλούς μήνες μετά, και το γεγονός ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ΟΝΓ στις οπίσθιες περιοχές των γνάθων είναι μεγαλύτερος σε συνδυασμό με το ότι η εμφάνιση της ΟΝΓ σε χρόνο μεταγενέστερο, κατά πολλούς μήνες, από το χειρουργείο τοποθέτησης των εμφυτευμάτων, οδήγησαν τους Jacobsen και συν. 102 να διατυπώσουν την άποψη ότι ο μικροβιακός παράγοντας είναι το αίτιο εμφάνισης της οστικής παθολογίας, καθότι στις οπίσθιες περιοχές είναι δύσκολο για τους ασθενείς να καθαρίζουν τα εμφυτεύματα, με συνέπεια την ανάπτυξη περιεμφυτευματίτιδας, η οποία στη συνέχεια οδηγεί στην «οστεοπαθολογία» της γνάθου. Επομένως, θεωρούν ότι δεν πρόκειται για οστεονέκρωση της γνάθου, αλλά για οστεομυελίτιδα. Η άποψη αυτή βρίσκεται σε αντίθεση με την άποψη του Marx, 24 ο οποίος διατείνεται ότι η ΟΝΓ οφείλεται στην έλλειψη αυτοάμυνας τοπικά του οστίτη ιστού, που αδυνατεί να ανταποκριθεί στις αυξημένες μεταβολικές απαιτήσεις, οι οποίες προέρχονται από διάφορες αιτίες (τραύμα, μηχανική φόρτιση, φλεγμονή), με συνέπεια την εκδήλωση της κλινικής οντότητας για την οποία προτείνει τον ορισμό «Οστεονέκρωση των γνάθων, προκαλούμενη από Διφωσφωνικά» ( Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws). Υπέρ της άποψης του Marx συνηγορεί το γεγονός ότι ΟΝΓ παρατηρείται πολύ συχνά σε ασθενείς, λήπτες ΔΦ, σε περιοχές της στοματικής κοιλότητας με οστικά εξογκώματα (tori palatinum, tori mandibularis), όπου ο μικροβιακός παράγων απουσιάζει, καθώς επίσης κάτι ανάλογο ισχύει και για τις περιπτώσεις εμφάνισης ΟΝΓ σε περιοχές υπερπίεσης κάτω από τις βάσεις κινητών προσθετικών εργασιών. Το γεγονός ότι οι περισσότερες περιπτώσεις ΟΝΓ εμφανίζονται στις οπίσθιες περιοχές των γνάθων, εκτός του μικροβιακού παράγοντα, που μπορεί ν αποτελεί αιτιολογικό παράγοντα εκδήλωσης ΟΝΓ, συνυπάρχει και ο παράγοντας υπερφόρτισης των εμφυτευμάτων λόγω των λειτουργικών συνθηκών στις περιοχές αυτές, που κατά τον Marx, προκαλεί την εμφάνιση της ΟΝΓ. Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα από τις δημοσιευμένες μέχρι σήμερα μελέτες, οι οποίες είναι χαμηλής ή μέτριας αποδεικτικής ισχύος ( αναδρομικές μελέτες σειρές περιπτώσεων ), καθίσταται δυσχερής η διατύπωση ασφαλών συμπερασμάτων, στο κατά πόσο, δηλαδή, η λήψη ΔΦ αποτελεί αντένδειξη για την τοποθέτηση εμφυτευμάτων και κατά πόσο η

43 τοποθέτησή τους εγκυμονεί κινδύνους για την εμφάνιση ΟΝΓ. Τα ανωτέρω ισχύουν σε μεγαλύτερο βαθμό και για τα υπόλοιπα ερωτήματα P.I.C.O. (3,4,5,6,7), για τα οποία είτε δεν υπάρχουν καθόλου βιβλιογραφικές αναφορές, είτε αυτές που υπάρχουν είναι αδύναμης αποδεικτικής ισχύος ( αναφορά περιστατικών).

44 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Είναι φανερό ότι για να δοθούν ασφαλείς απαντήσεις στα κλινικά ερωτήματα που αφορούν την παρούσα ανασκόπηση, είναι απαραίτητες κλινικές μελέτες ισχυρής αποδεικτικής ισχύος. (level I) Με βάση τα υπάρχοντα στοιχεία από τη βιβλιογραφία μπορούν να διατυπωθούν τα παρακάτω συμπεράσματα: 1. Το ιστορικό λήψης είτε από του στόματος είτε ενδοφλεβίως δεν είναι απόλυτη αντένδειξη για εμφυτευματική θεραπεία. Η μεγάλη χρονική διάρκεια λήψης των ΔΦ, καθώς και η η ενδοφλέβια χορήγησής τους, είναι επιβαρυντικοί παράγοντες. 2. Η τοποθέτηση των εμφυτευμάτων στις οπίσθιες περιοχές των γνάθων είναι ένας επίσης σοβαρός επιβαρυντικός παράγοντας για την επιτυχή έκβαση της εμφυτευματικής θεραπείας. 3. Η σχολαστική λήψη ιστορικού, η συνεκτίμηση της συνύπαρξης και άλλων επιβαρυντικών παραγόντων που αφορούν την εμφυτευματική θεραπεία, θα πρέπει να συνυπολογίζονται για κάθε περίπτωση ξεχωριστά. 4. Η τελική απόφαση για την διεκπεραίωση της εμφυτευματικής θεραπείας θα πρέπει να βρίσκει πάντα σύμφωνο τον ασθενή κατά τις παγιωμένες αρχές της δεοντολογικά και της νομικά αποδεκτής άσκησης της Οδοντιατρικής. 105 Η συμπλήρωση λεπτομερειακής φόρμας συναίνεσης και υπογραφής από τον ασθενή είναι η μόνη αποδεκτή διαδικασία που εξασφαλίζει αφ ενός την αυτονομία του ασθενούς, ο οποίος βασιζόμενος στη λεπτομερειακή πληροφόρηση για όλα τα δεδομένα της προτεινόμενης θεραπείας καθώς και για τις εναλλακτικές λύσεις που υπάρχουν, διαμορφώνει την τελική του απόφαση και αφετέρου εξασφαλίζει τον θεράποντα από δεοντολογικές και νομικές εμπλοκές. 105 Άλλωστε, για την ελληνική πραγματικότητα, η εξασφάλιση συναίνεσης από τον ασθενή αποτελεί υποχρεωτική διαδικασία, σύμφωνα με τον ισχύοντα Κώδικα Ιατρικής Δεοντολογίας (Ν.3418/2005).

45 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Τα Διφωσφονικά (ΔΦ) είναι μια πολύ σημαντική ομάδα φαρμάκων τα οποία συνταγογραφούνται εκτεταμένα για την θεραπεία μεταβολικών ή ογκολογικών προβλημάτων του σκελετικού συστήματος. Σκοπός της παρούσης συστηματικής βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι να διερευνηθεί το κατά πόσο ασθενείς υπό θεραπεία με ΔΦ είναι δυνατόν να δεχθούν εμφυτευματική θεραπεία και ποιοί είναι οι κίνδυνοι για παρενέργειες που ενδεχομένως ελλοχεύουν. Διεξήχθη ηλεκτρονική αναζήτηση στις διαθέσιμες στο διαδίκτυο βάσεις δεδομένων (Medline, Cochrane Data Base και Enbase) για όλα τα σχετικά άρθρα που έχουν δημοσιευθεί και αποθηκευθεί στις παραπάνω βάσεις δεδομένων έως το 2014. Με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία η λήψη ΔΦ είτε από του στόματος είτε ενδοφλεβίως, από μη ογκολογικούς ασθενείς, δεν αποτελεί απολύτως αντένδειξη για την τοποθέτηση οδοντικών εμφυτευμάτων. Επιβαρυντικοί παράγοντες είναι η μακροχρόνια λήψη ΔΦ ( >5έτη) και τοποθέτηση των εμφυτευμάτων σε περιοχές με μεγάλες λειτουργικές φορτίσεις (οπίσθιες περιοχές). Επίσης, όπως προκύπτει από την βιβλιογραφία, η χειρουργική διαδικασία τοποθέτησης των εμφυτευμάτων δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση οστεονέκρωσης των γνάθων. Επειδή όμως όλες οι επί του παρόντος διαθέσιμες μελέτες είναι περιορισμένης αποδεικτικής ισχύος, είναι φανερό ότι για την ασφαλή απάντηση στα κλινικά ερωτήματα που τίθενται, είναι αναγκαίο να υπάρξουν κλινικές μελέτες ισχυρής αποδεικτικής ισχύος.

46 SUMMARY Bisphosphonates (BP) belong to a very significant group of drugs that they are prescribed excessively for the treatment of metabolic or oncological problems of the skeletal system. The aim of this systematic review is to investigate how safe it is for the patients under BP treatment to undergo implant treatment and what are the side effects that possibly will appear. It was conducted an electronically search over the available internet data base (Medline, Cochrane Database and Enbase) for all the relative articles that have been published and stored in the above data base until 2014. Based on the existing literature the use of oral BP s or iv BP s from non oncological patients, doesn t consist absolute contraindication for implant placement. Aggravating factor is the long term of BP s use (>5 years) and the implant placement in the posterior area. According to the literature, the surgical procedure of placing implants, it doesn t constitute a risk factor for osteonecrosis of the jaw. However, all the available clinical studies at the moment have weak level of evidence. It is obvious though that clinical studies with strong level of evidence (CRCT-Meta analysis of CRCT s) are needed to have the appropriate answers to the clinical questions that are raised. I was gratified to be able to answer promptly and I did. I said I didn t know. -Life in the Mississippi ; Mark Twain