ΝΟΣΗΜΑΤΑ PRION ΣΠΟΓΓΩ ΕΙΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΕΣ

ΝΟΣΗΜΑΤΑ PRION ΣΠΟΓΓΩ ΕΙΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΕΣ Εργαστήριο Παθολογικής Ανατοµικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστηµίου Αθηνών ιευθυντής: Καθηγητής Ε.Σ.ΠΑΤΣΟΥΡΗΣ

Τα νοσήµατα prion (σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες) απαρτίζουν µια σύνθετη οµάδα µεταδιδόµενων, προοδευτικά εξελισσόµενων νευροεκφυλιστικών νοσηµάτων, στην οποία περιλαµβάνονται γενετικέςκληρονοµικές, επίκτητες και σποραδικές-ιδιοπαθείς µορφές. Στον άνθρωπο έχουν περιγραφεί 5 ασθένειες prion. Στα ζώα 6 ασθένειες prion.

Nόσηµα ΝΟΣΟΙ ΠΡΙΟΝ* (Prion diseases) Kuru Creutzfeldt-Jakob Gerstmann-Straussler-Scheinker Θανατηφόρος οικογενής αϋπνία Πρίον αµυλοειδική αγγειοπάθεια του εγκεφάλου Scrapie Σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια βοοειδών** Χρόνια εκφυλιστική νόσος Μεταδιδόµενη εγκεφαλοπάθεια των ικτιδών Σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια των αιλουροειδών Εξωτική εγκεφαλοπάθεια των οπληφόρων, θηλαστικών Φυσικός ξενιστής ------------------------------------------------------------------------------- * Άλλες ονοµασίες: - Υποξείες, µεταδιδόµενες σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες - Πρίον άνοιες - Λοιµώδεις εγκεφαλικές αµυλοειδώσεις - Νοσήµατα βραδέων ιών (παλαιά ονοµασία) ** Νόσος των «τρελών αγελάδων» Ανθρωπος Ανθρωπος Ανθρωπος Ανθρωπος Ανθρωπος Αιγοπρόβατα Αγελάδες Ελάφια, τάρανδοι Νυφίτσες Γάτες Αντιλόπη, Nyala Tragolpahus angasi

Στον άνθρωπο, αντιπροσωπευτικότερη ασθένεια prion αποτελεί η νόσος Creutzfeldt-Jakob, ενώ στα ζώα η νόσος scrapie των προβάτων. Επίσης, έντονο ενδιαφέρον εµφανίζει η περίφηµη σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών και οι κίνδυνοι µετάδοσής της στον άνθρωπο από τροφή µολυσµένου κρέατος.

ΝΟΣΗΜΑΤΑ PRION ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ Ιδιοπαθή Σποραδική ν. CJD Eπίκτητα Α. Ιατρογενής ν. CJD Nευροχειρουργικές επεµβάσεις. Μολυσµένα χειρουργικά εργαλεία. Μεταµοσχεύσεις κερατοειδούς, σκληράς µήνιγγας, τυµπάνου. Θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης από µολυσµένες υποφύσεις σε νανισµό (παιδιά). Β. Παραλλαγµένη µορφή CJD (variant) Γ. ν. Kuru (κανιβαλισµός, Παπούα, ν. Γουϊνέα)

NOΣHMATA PRION ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ Γενετικά Οικογενής µορφή CJD (10-15%) Σ. Gerstmann-Sträussler-Schenker Οικογενής θανατηφόρος αυπνία Γαµετικές µεταλλάξεις στο PrP γονίδιο

ΟΜΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ PRION Το κοινό χαρακτηριστικό των ασθενειών prion είναι ο ανώµαλος µεταβολισµός της πρωτεϊνης prion (PrP), που παρουσιάζεται σε δύο τουλάχιστον διαµορφώσεις µε διαφορετικές φυσικοχηµικές ιδιότητες. Η φυσιολογική µορφή της πρωτεϊνης, που αναφέρεται ως PrP C, είναι µια πολύ συντηρητική πρωτεϊνη της µεµβράνης του κυττάρου, προσδεµένη µέσω µιας άγκυρας γλυκοφωσφατίδυλο-ινοσιτόλης. Εκφράζεται σε ένα ευρύ φάσµα κυτταρικών τύπων και κυρίως στα νευρικά κύτταρα.

ΝΟΣΗΜΑΤΑ PRION Η λοιµογόνος ισοµορφή (PrP Sc ) διαφέρει από τη φυσιολογική ως προς τη διαµόρφωση (conformation), γεγονός που την καθιστά ανθεκτική σε πρωτεόλυση, µε αποτέλεσµα την άθροισή της και το σχηµατισµό αµυλοειδούς. Η λοιµογόνος ισοµορφή µπορεί να χρησιµεύσει ως µήτρα (καλούπι) µετατροπής της φυσιολογικής κυτταρικής ισοµορφής. Κατ αυτό τον τρόπο εικάζεται ότι η παρουσία έστω και ενός µορίου PrP Sc µπορεί να αποτελέσει το έναυσµα για αλυσιδωτή µετατροπή της PrP Sc σε PrP Sc.

ΟΜΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ PRION Η PrP C είναι µια σιαλογλυκοπρωτεϊνη, ΜΒ 33-35 KDa, που λαµβάνει δευτεροταγή δοµή α-έλικας σε υψηλό ποσοστό και είναι ευαίσθητη σε επεξεργασία µε πρωτεάση και διαλυτή σε απορρυπαντικά. Η ισοµορφή της που σχετίζεται µε την ασθένεια, αναφερόµενη ως PrP Sc, εντοπίζεται µόνο σε προσβεβληµένους εγκεφάλους ως συσσωµατωµένο υλικό, είναι εν µέρει ανθεκτική σε επεξεργασία µε πρωτεάση και αδιάλυτη σε απορρυπαντικά, ενώ εµπεριέχει δοµή β-πτυχωτής επιφάνειας σε υψηλό ποσοστό. Κωδικοποιείται από ένα γονίδιο που εδράζεται στο µικρό βραχίονα του χρωµοσώµατος 20 και εµφανίζει υψηλό συντηρητισµό, δεν διαφέρει δηλαδή πολύ µεταξύ των θηλαστικών.

ΝΟΣΗΜΑΤΑ PRION Nόσοι από prion Η αρχική παρουσία της PrP Sc µπορεί να οφείλεται σε: α) µεταλλάξεις του γονιδίου της PrP C που καθιστούν το µόριο της πρωτεϊνης ασταθές, µε αποτέλεσµα την αυτόµατη µετατροπή του σε PrP Sc. Oι µεταλλάξεις αυτές µπορεί να κληρονοµούνται (κληρονοµικές µορφές, περίπου 15% των περιπτώσεων) ή να είναι σποραδικές (µερικές περιπτώσεις σποραδικών µορφών). β) είσοδο της λοιµογόνου ισοµορφής στον οργανισµό.

ΝΟΣΗΜΑΤΑ PRION Nόσοι από prion Εδώ κατατάσσονται οι επίκτητες µορφές, ιατρογενείς (ανεπαρκώς αποστειρωµένα νευροχειρουργικά εργαλεία ή ηλεκτρόδια για στερεοτακτικό εγκεφαλογράφηµα, παράγωγα ανθρώπινης υποφύσεως, µεταµόσχευση κερατοειδούς κ.α.) ή σιτιογενείς, σχετιζόµενες µε την κατανάλωση µολυσµένων ζωϊκών προϊόντων. Φαίνεται, επίσης, ότι συγκεκριµένοι πολυµορφισµοί του υπεύθυνου γονιδίου καθιστούν, σε ορισµένα άτοµα, τη φυσιολογική ισοµορφή πλέον επιρρεπή στο να µετατραπεί στη λοιµογόνο ισοµορφή.

ΟΜΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ PRION Μελέτες του PrP γονιδίου έδειξαν ένα µεγάλο αριθµό παθολογικών µεταλλάξεων του τύπου της σηµειακής µετάλλαξης ή της προσθήκης ζευγών βάσεων, που έχουν σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση των διαφόρων τύπων των κληρονοµικών µορφών των νοσηµάτων prion.

ΟΜΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ PRION Tα σωµατίδια prion δεν φαίνεται να έχουν σηµαντικά ποσά νουκλεϊκών οξέων και αυτό αποδεικνύεται από τα πειράµατα των Κellings και συν. (1994), που κατά την αποµόνωση της PrP Sc δεν παρατήρησαν κοµµάτια DNA. Αυτό επέβαλε µια νέα προσέγγιση για την κατανόηση του τρόπου πολλαπλασιασµού των prion. Η υπόθεση «µόνο πρωτεϊνη» που προτάθηκε το 1967 από τον Griffith τροποποιήθηκε από τον Prusiner το 1982, ο οποίος πρότεινε ένα µοντέλο µόλυνσης βασισµένο σε µια λανθασµένη πτυχωµένη µορφή «scrapie» του φυσιολογικού µορίου της πρωτεϊνης prion (PrP C ), η οποία είχε την ικανότητα να επάγει τον ανασχηµατισµό της πρωτεϊνης prion των κυττάρων του ξενιστή (PrP C ), ώστε να µιµηθεί την ανώµαλη διαµόρφωση της πρώτης.

ΟΜΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ PRION Αυτό το πρωτεϊνικό λοιµογόνο µόριο µπορεί να διαφέρει ως προς την παθογονικότητα µέσω αλλαγών στην αναδίπλωσή του, επιτρέποντας τη µετάδοση ποικίλων «φαινοτύπων», παρά την απουσία νουκλεϊκών οξέων (Prusiner 1982). Το πιο δυνατό σηµείο αυτού του µοντέλου είναι ότι παρέχει ένα µηχανισµό µέσω του οποίου οι TSEs µπορούν να προκύψουν µέσω µολυσµατικών, κληρονοµούµενων ή αυτόµατων διαδικασιών.

Οι ανώµαλα αναδιπλωµένες µορφές της PrP Sc της πρωτεϊνης prion µπορούν να προκύψουν είτε αυτόµατα είτε σε ασθενείς που φέρουν µια µετάλλαξη που τους καθιστά πιο ευάλωτους στη λανθασµένη διαµόρφωση είτε από µια εξωγενή µολυσµατική πηγή. Από τη στιγµή που θα δηµιουργηθεί η ανώµαλη µορφή σε ένα µόριο της πρωτεϊνης, επάγεται συσσώρευση πολλών µορίων ανώµαλα αναδιπλωµένων, προκαλώντας την ασθένεια µέσω κάποιας µορφής αλυσιδωτής αντίδρασης.

Στο κωδικόνιο 129 του PrP γονιδίου παρατηρείται ένας πολυµορφισµός µεθειονίνης και βαλίνης ο οποίος έχει µεγάλη σηµασία διότι φαίνεται να επηρεάζει αφ ενός µεν την κλινική συµπτωµατολογία και τη νευροπαθολογοανατοµική εικόνα, αφ ετέρου την πιθανότητα εµφάνισης της νόσου στους ανθρώπους (σποραδικής παραλλαγµένης µορφής CJD, κληρονοµικών νοσηµάτων prion).

H σποραδική CJD είναι η συχνότερη νόσος prion (1-2 άτοµα ανά 1.000.000 κάτοικοι ανά έτος). Χρόνος επώασης 10-15 έτη. Οι περισσότερες περιπτώσεις σποραδικής CJD (90%) είναι οµόζυγοι στο κωδικόνιο 129 του PrP γονιδίου στις ΜΜ ή VV και ως τώρα όλες οι περιπτώσεις ασθενών της παραλλαγµένης µορφής CJD είναι οµόζυγοι στη ΜΜ. Η οριστική διάγνωση γίνεται παθολογοανατοµικά.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΗΜΕΙΑ ΣΤΗ ΣΠΟΡΑ ΙΚΗ (Ι ΙΟΠΑΘΗ) ΜΟΡΦΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ C.J. (Ανάλυση από 500 περιπτώσεις) Κατά την έναρξη Κατά τη διάρκεια (%) (%) Κεφαλαλγίες 11 18 Αισθητικές διαταραχές 6 11 Ακούσιες κινήσεις 4 91 Μυοκλονία 1 78 Τρόµος 3 36 Ιλιγγοι 13 19 Πυραµιδικές διαταραχές 2 62 Εξωπυραµιδικές διαταραχές 0,5 56 ιαταραχές περιφερικού κινητικού νευρώνα 0,5 12 Σπασµοί 0 19 ΗΕΓ αλλοιώσεις 0 68

ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Ατροφία Νεκροτοµή εγκεφάλου κατά τον κλασσικό τρόπο (όλες οι περιοχές) Μέτρα προστασίας ειδικές στολές, γυαλιά, γάντια Λήψη θέσεων από όλο τον εγκέφαλο Εµβάπτιση σε µυρµηγκικό οξύ 98% 1 h Μείωση της λοιµογόνου δύναµης των prion κατά 10 7 Καταστροφή της φυσιολογικής πρωτεϊνης prion. Παραµένει η ανθεκτική. Ανοσοϊστοχηµεία.

ΝΟΣΗΜΑΤΑ PRION Nόσοι από prion Η λοιµογόνος πρωτεϊνη είναι ανθεκτική στην ξηρά θερµότητα, τη φορµόλη και τις ιονίζουσες ακτινοβολίες, ενώ αδρανοποιείται µετά από παρατεταµένη έκθεση σε αυτόκαυστο στους 120 C (υγρά θερµότητα), όπως επίσης και από το µυρµηκικό (φορµικό) οξύ. Η εµβάπτιση ιστοτεµαχίων σε πυκνό διάλυµα µυρµηκικού οξέος επί µία ώρα, διαδικασία που ακολουθείται σε πολλά Παθολογοανατοµικά Εργαστήρια, µειώνει το λοιµογόνο φορτίο των ιστών σε ασφαλή επίπεδα, ενώ ταυτοχρόνως βελτιώνει τα αποτελέσµατα των ανοσοϊστοχηµικών χρώσεων.

NOΣΟΣ CJ Aτροφία των µετωπιαίων, κροταφικών και βρεγµατικών λοβών. ιεύρυνση αυλάκων, λέπτυνση ελίκων.

ΝΟΣΟΣ CJ Εντονη ατροφία των µετωπιαίων, κροταφικών και βρεγµατικών λοβών. ιεύρυνση αυλάκων, λέπτυνση ελίκων... από ν. Alzheimer και ν. Pick.

ΝΟΣΟΣ CJ Φυσιολογικός εγκέφαλος Ατροφικός εγκέφαλος

ΝΟΣΟΣ CJ Ατροφία κροταφικών λοβών και βασικών γαγγλίων. ιεύρυνση των κοιλιών.

ΝΟΣΟΣ CJ Ατροφία µετωπικών λοβών

ΝΟΣΗΜΑΤΑ PRION Nόσοι από prion Ιστολογικά παρατηρείται κενοτοπίωση του νευροπιλήµατος της φαιάς ουσίας, η οποία µοιάζει µε σφουγγάρι (απ όπου και η παλαιότερη ονοµασία «σπογγόµορφη εγκεφαλοπάθεια»). Απώλεια νευρώνων και αντιδραστική υπερπλασία αστροκυττάρων και µικρογλοιακών κυττάρων. Σπανιότερα συναντάται κενοτοπίωση του κυτταροπλάσµατος νευρώνων.