ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 12 Απλαστική κρίση από λοίμωξη Parvovirus B19 ως πρώτη κλινική εκδήλωση σε κορίτσι με ενδιάμεση Μεσογειακή Αναιμία Χατζηδημητρίου Βενιζέλος Οικονόμου Μαρίνα Εισαγωγή Η περίπτωση που περιγράφεται αφορά κορίτσι 3,5 ετών με ενδιάμεση θαλασσαιμία (β/βδ ΜΑ) στην οποία η διάγνωση τέθηκε μετά από παροδική απλαστική κρίση από Parvovirus B19, μία κλινική κατάσταση που περιγράφεται συχνά σε όλες τις μορφές χρόνιας αιμολυτικής αναιμίας. Παρόλο το θετικό κληρονομικό ι- στορικό και τον φαινότυπο Cooley της ασθενούς, η διάγνωση καθυστέρησε να τεθεί, ενώ ενδιαφέρον παρουσιάζει η άρνηση των γονέων να αναγνωρίσουν την παθολογική κατάσταση του κοριτσιού. Περιγραφή περίπτωσης Κορίτσι 3,5 ετών εισήχθη σε παιδιατρική κλινική λόγω αναιμίας. Η παρούσα νόσος ξεκίνησε 4 ημέρες πριν την εισαγωγή με εμπύρετο, ναυτία και έμετο, διάρκειας δύο ημερών, με συνοδά συμπτώματα έντονη κόπωση και αυχεναλγία. Αρχικά η ασθενής ακολούθησε συντηρητική αγωγή, με από του στόματος ενυδάτωση και υδρική δίαιτα. Την 4 η ημέρα νόσου λόγω εμμονής της κόπωσης και της αυχεναλγίας, παρά την ύφεση του πυρετού και των γαστρεντερικών ενοχλημάτων, προσκομίσθηκε σε εξωτερικά ιατρεία παιδιατρικής κλινικής. Από την αντικειμενική εξέταση της ασθενούς προέκυψε έντονη ωχρότητα, μεγαλοκεφαλία με μετωπιαία προβολή, επίφλεβος μετωπιαίας χώρας, καθίζηση της βάσης της μύτης, ταχυκαρδία (120 σφύξειςmin), συστολικό φύσημα 2/6 σ όλο το προκάρδιο, ηπατομεγαλία (8 εκ. μεσοκλειδική γραμμή) και σπληνομεγαλία (5
ΧΑΤΖΗΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΒΕΝΙΖΕΛΟΣ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ εκ. στη μεσοκλειδική γραμμή). Στο κληρονομικό ιστορικό αναφέρθηκε θείος από την πλευρά του πατέρα με ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία, ενώ το ατομικό αναμνηστικό ήταν ελεύθερο. Στον εργαστηριακό έλεγχο της ασθενούς η γενική αίματος έδειξε: Hb:4,2 gr/dl, Ht: 12,2%, MCV: 66,7fl, MCH: 21,2pg MCHC: 31g/dl, RDW: 33,3%, WBC: 2300/mm 3, Ουδετερόφιλα: 46% (Απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων: 1058), Λεμφοκύτταρα: 41%, PLT: 43000mm 3, ΔΕΚ: 0,2%, άμεση - έμμεση Coombs: (-), μορφολογία ερυθρών με ανισοκυττάρωση (++), υποχρωμία (++), ποικιλοκυττάρωση (+++) και βασεόφιλη στίξη (+), φερριτίνη: 88,7μg/dl. Βιοχημικός έλεγχος: LDH 388 U/l, χολερυθρίνη ολική 0,7/άμεση 0,2 mg/dl, λοιπά κφ. Λόγω κληρονομικού ιστορικού Μεσογειακής αναιμίας, φαινοτύπου Cooley της ασθενούς και εργαστηριακών ευρημάτων, ως πιθανή διάγνωση τέθηκε απλαστική κρίση σε έδαφος Μεσογειακού συνδρόμου. Ζητήθηκε υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης Ηb, έλεγχος για τους ιούς Parvo B19, EBV, CMV, απλή ακτινογραφία κρανίου και αριστεράς άκρας χειρός ενώ αντιμετωπίστηκε με μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών (15 ml/kgr). Στην υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης το κλάσμα της HbF ήταν εξαιρετικά υ- ψηλό 96%, με χαμηλό κλάσμα HbA2 0,9% και HbA 1,8%. Η α- κτινογραφία κρανίου έδειξε έντονη πάχυνση της διπλόης των οστών του κρανίου και διόγκωση του θόλου του κρανίου κυρίως μετωπιαία, με ψηκτροειδή απεικόνιση της διπλόης, ενώ η ακτινογραφία άκρας χειρός οστική ηλικία που υπολειπόταν, σε αντιστοιχία 2 ε- τών, με μεγάλη αύξηση των μυελοχώρων (εικ.1,2). Εικόνα 1: Έντονη πάχυνση διπλόης των οστών του θόλου του κρανίου και ψηκτοειδή απεικόνιση της διπλόης. 78
ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΑΠΟ ΛΟΙΜΩΞΗ PARVOVIRUS B19 ΩΣ ΠΡΩΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙ Εικόνα 2: Ήπια οστεοπενία και αύξηση μυελοχώρων. Τα ανωτέρω εργαστηριακά ευρημάτα ήταν συμβατά με ομόζυγη β μεσογειακή αναιμία, όμως η ηλικία εμφάνισης της νόσου (3,5 ετών) οδηγούσε σε διάγνωση ενδιάμεσης μεσογειακής αναιμίας. Τα αποτελέσματα του ελέγχου των γονέων ήταν ενδεικτικά για ετεροζυγωτία β-μα στη μητέρα (HbA2 5,6% και HbF 1,5%) και ετερο-ζυγωτία βδ ΜΑ (HbA2 2,9% και HbF 9,8%) στον πατέρα. Επομένως η ασθενής ήταν διπλή ετεροζυγώτης β/βδ μεσογειακής αναιμίας. Στον ιολογικό έλεγχο βρέθηκαν IgM(+++) αντισώματα έναντι του ιού Parvo B19. Η κλινική κατάσταση του παιδιού βελτιώθηκε μετά την μετάγγιση συμπηκνωμένων ερυθρών και παρέμεινε σε καλή γενική κατάσταση μέχρι την έξοδο από την κλινική την 5 η ημέρα νόσου, ενώ στη γενική αίματος υπήρχε σχετική αποκατάσταση των κυτταρικών σειρών: Hb 8,19 gr/dl, Ht 24,2%, WBC 3890/mm 3, Π52% (ΑΑΟ: 2022), Λ30%, PLT 183000/mm 3, ΔΕΚ (2%). 79
ΧΑΤΖΗΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΒΕΝΙΖΕΛΟΣ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ Ζητήθηκε επανέλεγχος της ασθενούς σε 15 ημέρες ο οποίος έδειξε την αποκατάσταση των κυτταρικών σειρών με Hb 9,8gr/dl, Ht 31%, WBC 5800/mm 3, Π45% (ΑΑΟ: 2610), Λ35%, PLT 364000/mm 3. Η ασθενής τέθηκε σε τακτικό πρόγραμμα μεταγγίσεων, ενώ παρακολουθείται τακτικά στη Μονάδα Μεσογειακής αναιμίας του νοσοκομείου. Συζήτηση Η ενδιάμεση ΜΑ αποτελεί μία ενδιάμεση κλινική κατάσταση μεταξύ μείζονας και ετερόζυγης β θαλασσαιμίας (1). Συνήθως οφείλεται σε ομόζυγη έκφραση ηπιότερων γονιδίων β ΜΑ (β+), ω- στόσο είναι νόσος με μεγάλη γονιδιακή ετερογένεια και ευρύ κλινικό φάσμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις οι πάσχοντες παραμένουν ασυμπτωματικοί μέχρι την ενήλικη ζωή με ήπια αναιμία, ενώ σε άλλες η εκδήλωση της νόσου γίνεται στην νηπιακή ή πρώτη σχολική ηλικία, με συνοδό καθυστέρηση αύξησης λόγω χρόνιας αναιμίας και επιπλοκές από μη αποδοτική ερυθροποίηση και υπερφόρτωση σιδήρου. Στην περίπτωση που περιγράφηκε, ενδιαφέρον παρουσιάζει η μη αναγνώριση του παθολογικού φαινοτύπου (φαινότυπος Cooley) του κοριτσιού από το οικογενειακό περιβάλλον, όπως και η απουσία ελέγχου των γονέων και η γενετική καθοδήγηση αυτών, παρά το βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό. Η ύπαρξη συγγενικού προσώπου με ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία και παρόμοιο φαινότυπο, χωρίς όμως ανάγκη τακτικών μεταγγίσεων ή εμφάνιση επιπλοκών (τουλάχιστον γνωστών) από τη νόσο, προφανώς έδρασε καθησυχαστικά για το περιβάλλον του παιδιού. Έτσι η διάγνωση του Μεσογειακού συνδρόμου έγινε επ ευκαιρία λοίμωξης από ιό Parvo B19 που προκάλεσε την παροδική απλαστική κρίση, για την οποία η μικρή ασθενής χρειάστηκε να νοσηλευτεί. Η ενδιάμεση β ΜΑ αποτελεί κλινική οντότητα για τη οποία δεν έχει καθοριστεί ακόμη ορισμός που να εμπεριέχει τόσο τη γονιδιακή, όσο και τη φαινοτυπική ετερογένεια αυτής. Τα τελευταία χρόνια μεγάλη ερευνητική δραστηριότητα παρατηρείται στη συσχέτιση φαινοτύπου και γονότυπου της νόσου, λόγω της αναγκαιότητας σωστής γενετικής συμβουλής και προγεννητικής διάγνωσης. Ταυτόχρονα γίνεται προσπάθεια κατάταξης των ασθενών βάση της κλινικής βαρύτητας και δημιουργία πρωτοκόλλων παρακολούθησης και θεραπείας για κάθε ομάδα ασθενών (2). Όπως είναι γνωστό σήμερα η ενδιάμεση β ΜΑ παρουσιάζει επιπλοκές που απαντώνται σπανιότερα στη μείζονα β-μα. Πιο συγκεκριμένα γνωρίζουμε ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν μεγα- 80
ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΑΠΟ ΛΟΙΜΩΞΗ PARVOVIRUS B19 ΩΣ ΠΡΩΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙ λύτερη πιθανότητα εκδήλωσης θρομβοεμβολικών επεισοδίων, πνευμονικής υπέρτασης, άτονων ελκών στα κάτω άκρα καθώς και ανάγκη σπληνεκτομής και χολοκυστεκτομής, σε σχέση με τους πολυμεταγγιζόμενους θαλασσαιμικούς (2). Παρ όλα αυτά, είναι συχνό φαινόμενο η άρνηση ασθενών με ενδιάμεση ΜΑ ή του οικογενειακού περιβάλλοντος αυτών να ενταχθούν σε προγράμματα ελέγχου και παρακολούθησης ή ακόμη σε πρόγραμμα μεταγγίσεων, λόγω των επιπλοκών της νόσου, όπως καθυστέρηση αύξησης, σκελετικές παραμορφώσεις κ.α. Παρατηρείται επίσης άρνηση από τους ενδιαφερόμενους στη διενέργεια προγεννητικού ελέγχου, κυρίως λόγω μη αποδοχής της βαρύτητας της νόσου, όπως στην οικογένεια του κοριτσιού που περιγράφηκε, καθώς και «κακή» ιατρική συμβουλή από επαγγελματίες υγείας προς τους ασθενείς, που θεωρούν εσφαλμένα ότι η ενδιάμεση ΜΑ είναι ήπια κλινική κατάσταση και δεν χρειάζεται τακτική παρακολούθηση. Σημαντικό είναι επίσης να γνωρίζουμε ότι κατά τη διενέργεια ελέγχου πιθανού φορέα μεσογειακού συνδρόμου, η μέτρηση μόνο του κλάσματος της HbA2 δεν είναι επαρκής, εφόσον η αύξηση του κλάσματος της HbA2 επιτρέπει την αναγνώριση μόνο των κλασικών φορέων β ΜΑ και όχι των φορέων λοιπών μορφών μεσογειακής α- ναιμίας. Έτσι απαραίτητος θεωρείται τόσο ο προσδιορισμός του κλάσματος της HbF και των άλλων παθολογικών Hb (HbLepore, HbE), όσο και ο έλεγχος των ερυθροκυτταρικών δεικτών και της μορφολογίας ερυθρών. Έτσι, στη συγκεκριμένη περίπτωση, ο πατέρας της ασθενούς ήταν φορέας δβ ΜΑ χαρακτηριζόμενος από φυσιολογικά επίπεδα HbA2 και αυξημένα επίπεδα HbF, ενώ η συγκληρονόμηση στην ασθενή ενός β παθολογικού γονιδίου από την μητέρα και ενός δβ παθολογικού γονιδίου από τον πατέρα, είχε ως αποτέλεσμα διπλή ετεροζυγωτία β/βδ, με κλινική έκφραση ενδιάμεσης ΜΑ. Η ετερόζυγη μορφή δβ ΜΑ παρατηρείται συχνότερα στη Ελλάδα και την Ιταλία, οφείλεται σε ελλείψεις μεγάλων τμημάτων τόσο του δ όσο και του β γονιδίου των πολυπεπτιδικών αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης και κλινικά μοιάζει με ετερόζυγη β-μα. Τα επίπεδα Hb κυμαίνονται από 8-13gr/dl, οι ερυθροκυτταρικοί δείκτες MCV και MCH είναι φυσιολογικοί ή ελαττωμένοι, η HbA2 συνήθως είναι ελαττωμένη μέχρι και το μισό του φυσιολογικού, ενώ η HbF είναι αυξημένη από 5-20%. Η ομόζυγη μορφή αυτής είναι σπάνια και συμπεριφέρεται συνήθως ως ενδιάμεση ΜΑ (1). Ο συχνότερος λοιμογόνος παράγοντας στην εμφάνιση παροδικών απλαστικών κρίσεων σε ασθενείς με χρόνια αιμολυτική α- ναιμία είναι ο ιος Parvo B19, ο οποίος ανευρίσκεται σε ποσοστό 70-80% των περιπτώσεων (3). Προσβάλλει τα πρόδρομα κύτταρα 81
ΧΑΤΖΗΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΒΕΝΙΖΕΛΟΣ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ της ερυθρής σειράς κυρίως. Τα κύτταρα λύονται, προοδευτικά εξαντλούνται, προκαλώντας παροδική αναστολή ερυθροποίησης, που διαρκεί συνήθως 7-10 ημέρες. Σε φυσιολογικά άτομα η αντικατάσταση των ερυθροκυττάρων συμβαίνει με ρυθμό περίπου 1% την ημέρα και η προσωρινή πτώση της αιμοσφαιρίνης δεν είναι σημαντική. Σε καταστάσεις χρόνιας αιμολυτικής αναιμίας όπως τα Μεσογειακά σύνδρομα, όπου ο χρόνος ζωής των ερυθροκυττάρων είναι μειωμένος και ο ρυθμός μετακίνησης των ερυθρών από το μυελό στην κυκλοφορία αυξημένος, η παροδική αναστολή ερυθροποίησης έχει ως αποτέλεσμα μεγάλη πτώση της αιμοσφαιρίνης (<5gr/dl), καθιστώντας συνήθως αναγκαία την μετάγγιση ερυθρών. Η απλαστική κρίση κλινικά εκδηλώνεται με ωχρότητα, αδυναμία ή λήθαργο, ενώ σπανιότερα η λοίμωξη με ιό Parvo B19 συνδυάζεται με λευκοπενία, θρομβοπενία ή πανκυτταροπενία (3), όπως στην περίπτωση της ασθενούς που περιγράφηκε. Η παροδική απλαστική κρίση ήταν η πρώτη κλινική οντότητα που συνδυάστηκε με τον ιο Parvo B19 σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο το 1981 (3). Έκτοτε συχνές βιβλιογραφικές αναφορές συναντώνται σχεδόν για όλες τις μορφές χρόνιας αιμολυτικής α- ναιμίας όπως οι αιμοσφαιρινοπάθειες (μεσογειακά και δρεπανοκυτταρικά σύνδρομα), οι διαταραχές ερυθροκυτταρικής μεμβράνης (σφαιροκυττάρωση, ελλειπτοκυττάρωση κ.α.), οι ενζυμικές α- νεπάρκειες (έλλειψη G6PD, πυρουβικής κινάσης κ.α.), η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία κ.α (3-6). Τέλος, στη διεθνή βιβλιογραφία αναφέρονται σποραδικές περιπτώσεις πρωτοδιάγνωσης κληρονομικής χρόνιας αναιμίας (σφαιροκυττάρωση, Hb Evans κ.α.) μετά από παροδική απλαστική κρίση από τον ιό, (7,8) όπως και στη περίπτωση του κοριτσιού με ενδιάμεση ΜΑ που περιγράφηκε. Βιβλιογραφία 1. Weatherall DJ. Disorders of globin synthesis: Thalassemias. In:Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT, eds. Williams Hematology 7th edition. McGraw Hill Medical, 2006; 46: 633-67 2. Taher A, Isma eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: Revisited. Blood Cells, Mol Dis 2006;37(1):12-20. 3. Heegaard ED, Brown KE. Human Parvovirus B19. Clin Microbiol Rev. 2002; 15(3): 485 505 4. Phadke SR, Agarwal S. Phenotype score to grade the severity of thalassemia in-termedia. Indian J Pediatric 2003;70(6):477-81 82
ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΑΠΟ ΛΟΙΜΩΞΗ PARVOVIRUS B19 ΩΣ ΠΡΩΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙ 5. Wheatherall DJ. Phenotype genotype relationships in monogenic disease: les-sons from the thalassemias. Nat Rev Genet.2001;2(4):245-55 6. Chisaka H, Morita E, Yaegashi N, Sukumura K. Parvovirus B19 and the patho-genesis of anaemia. Red Med Virol 2003; 13(6): 347-59 7. Megason GS, Smith JC, Iyer RV. Aplastic crisis due to human parvovirus as ini-tial presentation of hereditary spherocytosis.j Miss State Med Assoc. 1993;34(4) 107-9 8. Steiner LA, Van Hoff J, Kutlar F, Gallagher PG. Aplastic crisis revealing the di-agnosis of Hb Evans [alpha62(e11)val-->met, GTG-- >ATG (alpha2)] in a Hispanic kin-dred: case report and review. Hemoglobin 2007;31(4):409-1 83