European Dialysis and Transplant Nurses Association/ European Renal Care Association Translation into Greek Expert Level Διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των μεταλλικών στοιχείων στη Χρόνια Νεφρική Νόσο(ΔΟΜ-ΧΝΝ) σε ενήλικες Πληροφορίες σε επίπεδο expert. Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H Γνωστικοί Στόχοι 1. Να κατανοηθούν οι μηχανισμοί του ομοιοστατικού ελέγχου του ασβεστίου, του φωσφόρου, της βιταμίνης D και της παραθυρεοειδούς ορμόνης (ΡΤΗ) 2. Να αποκτηθεί γνώση των διαφορετικών συνεπειών της ΔΟΜ-ΧΝΝ και να κατανοηθεί το φάσμα της νόσου που εντοπίζεται στη ΔΟΜ-ΧΝΝ με τη κατηγοροποίηση της KDIGO: μεταβολισμός, μεταλλοποίηση και όγκος, το αποκαλούμενο σύστημα TMV 3. Να κατανοηθούν οι θεραπευτικές επιλογές για τη βελτίωση των παραμέτρων της ΔΟΜ-ΧΝΝ με τα φάρμακα, τη διατροφή, τη συνταγογράφηση αιμοκάθαρσης και τη χειρουργική επέμβαση με τη γνώση των διεθνών κατευθυντήριων γραμμών 4. Nα αποκτηθεί γνώση για τους προβληματισμούς σχετικά με τη ΔΟΜ-ΧΝΝ μετά τη μεταμόσχευση νεφρού Εισαγωγή H ΔΟΜ-ΧΝΝ ως μια καθολική συνέπεια της προχωρημένης νεφρικής ανεπάρκειας, έρχεται να τονίσει τον κεντρικό ρόλο των νεφρών στην περίπλοκη ομοιόσταση του ασβεστίου και του φωσφόρου. Η ΔΟΜ-ΧΝΝ ορίζεται ως μια συστηματική διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των μεταλλικών στοιχείων λόγω ΧΝΝ που εκδηλώνεται με έναν από τα παρακάτω τρόπους ή συνδυασμό τους: 1 1. Διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου, του φωσφόρου ή της βιταμίνης D 2. Διαταραχές του μεταβολισμού, της μεταλλοποίησης, του όγκου, της γραμμικής ανάπτυξης ή της οστικής ισχύος 3. Επασβέστωση των αγγείων ή άλλων μαλακών ιστών. Ο ανεπαρκής έλεγχος ΔΟΜ-ΧΝΝ οδηγεί σε αγγειακή επασβέστωση, υπερτροφία της αριστερής καρδιακής κοιλίας και είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για όλες τις αιτίες θνησιμότητας. Mηχανισμοί ομοιόστασης Ο νεφρός, ο σκελετός και ο παραθυρεοειδής αδένας είναι τα κύρια όργανα που αναμειγνύονται στην ομοιόσταση του ασβεστίου και του φωσφόρου. Ο σκελετός εμπεριέχει υψηλές ποσότητες ασβεστίου και φωσφόρου. Η ενεργός βιταμίνη D σε συνδυασμό με την παραθυρεοειδική ορμόνη (PTH), μπορούν να κινητοποιήσουν αυτές τις αποθήκες εάν απαιτηθεί. Ποικίλοι μηχανισμοί ανάδρασης λειτουργούν και διατηρούν μία φυσιολογική ισορροπία, αλλά με την εξελισσόμενη έκπτωση νεφρικής λειτουργίας, το σύστημα επιβαρύνεται και ακολουθούν οι βιοχημικές και κλινικές συνέπειες της ΔΟΜ-ΧΝΝ. Οι κύριες ορμόνες που εμπλέκονται είναι η ενεργός βιταμίνης D3, η PTH και ο ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας 23 ( FGF- 23). Αυτά αναλύονται περισσότερο στην εικόνα 1. Η βιταμίνη D έχει ποικίλους τύπους ή «βιταμερή» και αυτό μπορεί να δημιουργήσει σύγχυση στην ονοματολογία. Υπάρχουν δύο κύριες μορφές, η βιταμίνη D2 (εργοκαλσιφερόλη) και η βιταμίνη D3 ( χοληκαλσιφερόλη). Συνδυαστικά ονομάζονται καλσιφερόλη. Xρησιμοποιώντας τον αριθμητικό δείκτη, αναφερόμαστε σε αυτές τις 2 κύριες μορφές. Η εικόνα 1 περιγράφει αναλυτικά τις ονομασίες. Εικόνα 1: Διαφορετικές ονομασίες και υδροξυλίωσης της βιταμίνης D Συλλογικός Όρος Βιταμίνη D 2 Βιταμίνη D 3 Βιταμίνη D Εργοκαλσιφερόλη Χοληκαλσιφερόλη Καλσιφερόλη Ήπαρ(μετά την 1η υδροξυλίωση) 25-υδρο-ξυβιταμίνη D 2 ή 25(OH) D 2 Eρκαλσιδιόλη Νεφρός (μετά την 2 η υδροξυλίωση) Ήπαρ(μετά την 1η υδροξυλίωση) 25-υδρο-ξυβιταμίνη D3 ή 25(OH) ) D 3 Καλσιδιόλη Νεφρός (μετά την 2η υδροξυλίωση) 25-υδροξυβιταμίνη D ή 25(OH)D Translation into Greek - February 2017 1
1,25 διυδροξυβιταμίνη D 2 or ή 1,25 (OH 2 ) D 2 Ερκαλσιτριόλη 1,25 διυδροξυβιταμίνη D 3 ή 1,25(OH 2 )D 3 ή ενεργός D 3 Καλσιτριόλη 1,25-Διυδρόξυβιταμίνη D ή 1,25(OH 2 )D Ο προτιμώμενος τύπος για τη μέτρηση της βιταμίνης D είναι τα επίπεδα 25 (OH) D 3 του ορού, καθώς μετρά τόσο διατροφικές όσο και διαιτητικές προσλήψεις και έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής, περίπου 3 εβδομάδες. Πληροφορεί τους κλινικούς ιατρούς εάν οι ασθενείς έχουν ανεπάρκεια βιταμίνης D ή όχι. Η αναγνωρισμένη κατάταξη έχει ως εξής: >75nmol/l = Πλήρης 37.5-75nmol/l = Ανεπάρκεια <37.5nmol/l = Έλλειψη Από τότε που οι Hollick et al 2 εκτίμησαν ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνη D ή η έλλειψή της επηρεάζει 1 δισεκατομμύριο ανθρώπους σε όλο τον κόσμο, εντατικό έργο έχει διεξαχθεί στους διαφορετικούς ρόλους, εκτός του μεταβολισμού των οστών, που παίζει η βιταμίνη D. Αυτό περιλαμβάνει ενδοκρινικές, ανοσολογικές και ενδοθηλιακές λειτουργίες 3,4,5,6. Η αυξημένη γνώση που αποκτήθηκε από αυτή τη βασική επιστήμη και επιδημιολογικά δεδομένα, ενημερώνουν καλύτερα τη νεφρολογική κοινότητα για τα ωφέλη της κατάλληλης αναπλήρωσης της βιταμίνης D. Η ενεργός βιταμίνη D3 ( 1,25 διυδροξυβταμίνη D3) ή καλσιτριόλη κατά κύριο λόγο σχηματίζεται από την υπεριώδη ακτινοβολία. Το δέρμα μετά την έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία, μετατρέπει την δεϋδροχοληστερόλη σε προβιταμίνη D3. Αυτή στη συνέχεια υποβάλλεται σε ταχεία μετατροπή και ισομερισμό σε βιταμίνη D3 ή χοληκαλσιφερόλη. Οι διατροφικοί πρόδρομοι της βιταμίνης D2 και της βιταμίνης D3 υπολογίζονται περίπου στο 10% της συνολικής πρόσληψης, με την επικρατέστερη αυτή από την υπεριώδης ακτινοβολία στο 90%. Αφού η βιταμίνη D από το δέρμα και το γαστρεντερικό ενωθούν, αρχικά πηγαίνουν στο ήπαρ όπου προστίθεται μία υδροξυλική πλευρική ομάδα στη θέση 25 ( 25- ΟΗ). Στο νεφρό προστίθεται άλλη μία στη θέση 1, με το ένζυμο 1α- υδροξυλάση. Η 1α- υδροξυλίωση είναι το τελικό βήμα και καθορίζει το ρυθμό παραγωγής της καλσιτριόλης ή της ενεργούς D3. ( Βλ. εικόνα 2). Η καλσιτριόλη αυξάνει τα επίπεδα ασβεστίου ορού αυξάνοντας την πρόσληψη ασβεστίου από το έντερο, κινητοποιώντας το ασβέστιο από τα οστά και αυξάνοντας την απορρόφηση ασβεστίου από τις σωληνοειδείς δομές του νεφρού. Η καλσιτριόλη δρα σε συνδυασμό με την παραθορμόνη για να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου ορού. ( Βλ. εικόνα 3). Σε ασθενείς με ΧΝΝ η ικανότητα της 1α-υδροξυλάσης να συνεχίζει την προσθήκη πλευρικής ομάδας μειώνεται. Αυτό συνδυάζεται με την αδυναμία των φθινόντων νεφρών να απεκκρίνουν αρκετό φώσφορο στα ούρα, προκαλώντας αύξηση των επιπέδων ορού. Το μεταβολικό περιβάλλον της ουραιμίας, έχει αντίκτυπο σε άλλα μέρη παραγωγής της βιταμίνης D7. Η ικανότητα του δέρματος να μετατρέπει την 7-δεϋδροχοληστερόλη σε χοληκαλσιφερόλη είναι μειωμένη. Σε κατάσταση βαριάς λευκωματουρίας, υπάρχει αυξημένη απώλεια της πρωτεΐνης που δεσμεύει τη βιταμίνη D ( η πρωτεΐνη που μεταφέρει την 25-OH βιταμίνη D στο νεφρό). Παραθορμόνη H παραθορμόνη αποτελείται από 84 αμινοξέα και εκκρίνεται από τα παρεγχυματικά κύτταρα του παραθυρεοειδούς αδένα ο οποίος βρίσκεται πίσω από τον θυρεοειδή αδένα στο λαιμό. Σε απάντηση σε χαμηλό ασβέστιο ορού, μέσω των υποδοχέων ασβεστίου του, αυξάνει την παραγωγή και έκκριση παραθορμόνης. Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός είναι κοινή και αρχική συνέπεια της προοδευτικής ΧΝΝ με τις κατευθυντήριες οδηγίες να προτείνουν ότι πρέπει να ελέγχεται και να παρακολουθείται από την αρχή, όταν το egfr<60 ml/ min 1. Η παραθορμόνη ενισχύει την απελευθέρωση ασβεστίου από τις αποθήκες των οστών, τροφοδοτώντας το νεφρό να απορροφήσει περισσότερο ασβέστιο στις σωληνοειδείς δομές του και αυξάνει την απώλεια φωσφόρου από τα ούρα. Επίσης ρυθμίζει τις δράσεις της 1α- υδροξυλάσης ώστε να βοηθήσει μέσω της βιταμίνης D στην αύξηση της απορρόφησης ασβεστίου από το έντερο. Ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας 23 Ο ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας 23 ( FGF-23) είναι ο κύριος ρυθμιστής του μεταβολισμού του φωσφόρου του οποίου η επίπτωση και επίδραση στη συνολική ομοιόσταση του φωσφόρου έχει μόλις πρόσφατα αναγνωριστεί. Η πλειονότητα του FGF-23 προέρχεται από το οστό. Έχει έναν συν-παράγοντα, την Klotho, ο οποίος εκφράζεται στους παραθυρεοειδείς αδένες και στα άπω σωληνάρια του νεφρού. Ακόμα και στα πρωταρχικά στάδια της ΧΝΝ, παρατηρούνται σημαντικές αυξήσεις του FGF-23. Ο FGF-23 αυξάνει πολύ πριν αλλάξουν τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου8. Ο FGF-23 δρα στο νεφρό για να παραχθεί μία καθαρή ουρική έκκριση φωσφορικών. Αυτό επιτυγχάνεται με την προς τα κάτω ρύθμιση της δραστηριότητας της 1α-υδροξυλάσης. Αυτό τείνει να επιδεινώσει τον δευτεροπαθή υπεπαραθυρεοειδισμό. Σε ασθενείς με ΧΝΝ, υψηλά επίπεδα FGF-23 έχουν συσχετιστεί με προοδευτική νεφρική νόσο9 και αλλοιωμένη επασβέστωση των οστών10. Είναι επίσης ένας άλλος ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου θνησιμότητας ασθενών με ΧΝΝ 11. Εικόνα 2: Σύνθεση της ενεργούς βιταμίνης D 3 Φωτογενώς η 7-δεϋδροχοληστερόλη μετατρέπεται σε καλσιφερόλη(ανενεργή βιταμίνη D3) στο δέρμα περίπου 90% Η διαιτητική απορρόφηση της ανενεργής βιταμίνης D2( εργοκαλσιφερόλη) και της βιταμίνης D3 ( χοληκαλσιφερόλη) περίπου 10% Ήπαρ : Μετατροπή της 25-υδροξυβιταμίνης D2 ( ερκαλσιδιόλη) και 25-υδροξυβιταμίνη D3( καλσιδιόλη) με την προσθήκη υδροξυλικής πλευρικής ομάδας στη θέση 25 Νεφρός: Με τη δράση της 1α-υδροξυλάσης 25(ΟΗ) η βιταμίνη D μετατρέπεται σε 1,25- διυδροξυβιταμίνη D 2 Translation into Greek - February 2017
Η αλληλεπίδραση της παραθορμόνης, της βιταμίνης D και του FGF-23 συνοψίζονται στην εικόνα 3. Εικόνα 3: Περίληψη των δράσεων των κύριων ρυθμιστών ασβεστίου/φωσφόρου ορού Ενεργός Βιταμίνη D ( Καλσιτριόλη ή ανάλογο) 4. Κεντρικός ρυθμιστής ομοιόστασης ασβεστίου, φωσφόρου και οστικού μεταβολισμού 5. Εργάζεται σε συνδυασμό με την παραθορμόνη για την κινητοποίηση του ασβεστίου από τα οστά σε υπασβεστιαιμία 6. Μειώνει τα επίπεδα παραθορμόνης 7. Προωθεί την εντερική απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου Παραθορμόνη ( PTH) 8. Κινητοποιεί το ασβέστιο από τις οστικές αποθήκες σε συνεργασία με τη βιταμίνη D 9. Αυξάνει την απορρόφηση του ασβεστίου από το νεφρό 10. Μειώνει την φωσφορική επαναπορρόφηση από το νεφρό 11. Αυξάνει την παραγωγή ενεργής βιταμίνης D FGF-23 12. Kύριος ρυθμιστής των επιπέδων φωσφόρου ορού 13. Εκκρίνεται από τα οστά σε απόκριση των αυξημένων επιπέδων καλσιτριόλης 14. Αυξάνει την έκκριση και μειώνει την επαναπορρόφηση φωσφόρου στα νεφρά 15. Τα υψηλά επίπεδα αποδίδονται στον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοεισμό Συστατικά οστών Οι ώριμοι οστεοβλάστες συνθέτουν το οστό εκκρίνοντας κολλαγόνο και πρωτεΐνες της μεσοκυττάριας ουσίας του οστού που γεμίζουν τις οστικές δοκίδες του σπογγώδους οστού. Είναι διαμορφωτές. Ωριμάζουν από μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα του μυελού των οστών υπό τον έλεγχο διαφόρων μεταγραφικών και αναπτυξιακών παραγόντων 12. Οι οστεοκλάστες απορροφούν οστό. Προέρχονται από αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα διαφορετικής καταγωγής από τα πρόδρομα κύτταρα των οστεοβλαστών. Η υπερβολική επαναρρόφηση του οστού οδηγεί σε οστεοπόρωση. Τα διφωσφονικά είναι τα πιο κοινά φάρμακα που αναστέλλουν τους οστεοκλάστες και χρησιμοποιούνται πιο συχνά στην πρόληψη των καταγμάτων αλλά δυστυχώς αντενδείκνυται σε ασθενείς με egfr< 30 ml/ min. Όταν οι οστεοκλάστες είναι υπολειτουργικοί και δεν επαναρροφούν αρκετό οστό, τότε οι ασθενείς μπορούν να αναπτύξουν οστεοπέτρωση, λόγω της μη αντιρροπούμενης οστεοβλαστικής δραστηριότητας. Συνέπειες της ΔΟΜ-ΧΝΝ Η ΔΟΜ- ΧΝΝ είναι γενικά μία ασυμπτωματική κατάσταση με μόνο τα άκρα του φάσματος της νόσου να προκαλούν συμπτώματα. Γενικά άλγη και πόνοι είναι κοινά και αρκετά μη συγκεκριμένα. Τυπικά εμφανίζονται σε περιοχές που δέχονται καταπόνηση λόγω βάρους. Οι παράμετροι της ΔΟΜ-ΧΝΝ των ασθενών βρίσκονται σε συνεχή ροή και δε θα πρέπει να θεωρηθούν ως μία στατική οντότητα. Υπερπαραθυρεοειδισμός Η κλασσική βιοχημική συνέπεια της ΔΟΜ-ΧΝΝ είναι ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοεισμός, όπου υπάρχει χαμηλό ασβέστιο, υψηλός φώσφορος και υψηλά επίπεδα παραθορμόνης. Αυτό τυπικά αντιμετωπίζεται με φωσφοροδεσμευτικά με περιεκτικότητα ασβεστίου και με αναπλήρωση της βιταμίνης D. Οι τέσσερις αδένες του παραθυρεοειδούς απαντούν αυξάνοντας σε μέγεθος( υπερτροφία), αυξάνοντας σε πυκνότητα( υπερπλασία) και παράγοντας περισσότερη παραθορμόνη13. Τριτοπαθής υπερπαραθυρεοεισμός(3ο hpth) προκύπτει όταν ο παραθυρεοειδής αδένας χάνει τους μηχανισμούς ανατροφοδότησης και κινείται σε μία κατάσταση όπου παρά τα φυσιολογικά ή υψηλά φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου, που κανονικά θα επιβράδυναν ή θα σταματούσαν την παραγωγή, συνεχίζει να παράγει παραθορμόνη αμείωτα. Αυτό συνήθως οδηγεί σε υπερασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία και υψηλή αλκαλική φωσφατάση (ALP), αντανακλώντας τον υψηλό οστικό μεταβολισμό. Ως επακόλουθα του σοβαρού υπερπαρθυρεοειδισμού, μπορεί να αναπτυχθούν παραμορφώσεις των οστών και να προκληθούν κατάγματα με καθυστερημένη επούλωση, έχοντας ως αντίκτυπο στο επίπεδο λειτουργικότητας και κινητικότητας των ασθενών. Η ινώδης οστεΐτιδα χαρακτηρίζεται από υπερδραστηριότητα οστεοκλαστών και οστεοβλαστών αυξάνοντας την υποπεριοστική διάβρωση και τους βαθμούς της περί δοκιδώδης ίνωσης. Ο παραθυρεοειδής αδένας( γενικά 4 αδένες) βρίσκεται πίσω από τον θυρεοειδή αδένα στο λαιμό. Αναγνωρίζει την υπασβεστιαιμία μέσω των υποδοχέων ασβεστίου( CaSR), η οποία προωθεί μία σύνθετη διαδικασία γενετικής έκφρασης και σύνθεσης της παραθορμόνης στο εσωτερικό του αδένα. Η έκκριση της παραθορμόνης αυξάνεται σε απάντηση των χαμηλών επιπέδων ασβεστίου ορού, φωσφόρου και ανεπαρκών ή χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D. Στην ΧΝΝ στους ασθενείς οι οποίοι εξ ορισμού είναι μερικώς ουραιμικοί, όλο το λειτουργικό σύστημα έχει αλλάξει και οι κανονικοί βρόχοι ανάδρασης έχουν χαθεί 14. Οι ρυθμιστικοί βρόχοι ανάδρασης απεικονίζονται παρακάτω: Εικόνα 5: Ανθούσα ασβεστοποίηση μαλακών ιστών. Παρατηρήστε τις πολυάριθμες επασβεστώσεις μικρών και μεγάλων αγγείων του δέρματος σε αυτό το μηρό. Aυτό είναι προδιάθεση για καλσιφύλαξη. Παρατηρήστε την ημιαρθροπλαστική από προηγούμενο κάταγμα ισχίου Translation into Greek - February 2017 3
Σκελετικές και επιπρόσθετες σκελετικές αποτιτανώσεις Οι περιαρθρικές εναποθέσεις ασβεστίου και φωσφόρου δίνουν ώθηση σε αρθριτικά συμπτώματα. Άλλες επιπρόσθετες σκελετικές αποτιτανώσεις μπορούν να συμβούν σε οποιοδήποτε όργανο ή ιστό αλλά η εναπόθεση στις καρδιακές βαλβίδες και εντός του αγγειακού συστήματος φαίνεται να είναι ιδιαίτερης σημασίας15,16. Η εναπόθεση εντός του περιφερικού αγγειακού συστήματος μειώνει τη συμμόρφωση των αρτηριών και επιταχύνει τη αθηρωμάτωση, επιδεινώνοντας τον καρδιαγγειακό κίνδυνο των ατόμων με ΧΝΝ17. Ο ρόλος της βιταμίνης Κ στην επασβέστωση του μέσω χιτώνα των αρτηριών έχει πλέον καθιερωθεί, αλλά η ακριβής αλληλεπίδραση του στη ΔΟΜ-ΧΝΝ παραμένει ασαφής 18. Η εικόνα 5 απεικονίζει την εξω-σκελετική εναπόθεση ασβεστίου που είναι συχνά ορατή με απλές ακτινογραφίες Εικόνα : 4: Ο κύκλος ανάπτυξης του 2HPT PTH secretion increases with gland hypertrophy and hyperplasia Hypocalcaemia Reduced Intestinal Calcium absorption Reduced sensitivity of parathyroid gland to hypocalcaemia aggravated by metabolic milieu of CKD Reduced synthesis of 1, 25 Vitamin D3 Hyperphosphataemia Η καλσιφύλαξη(cua) γνωστή και ως αποτιτανομένη ουραιμική αρτηριοπάθεια, αξίζει μία ιδιαίτερη μνεία. Όταν το ασβέστιο εναποτίθεται σε μικρότερα αγγεία, μπορεί να προκαλέσει κρίσιμη ισχαιμία των απομακρυσμένων ιστών, γνωστή ως ισχαιμική αγγειοπάθεια. Όταν αυτός ο ιστός είναι το δέρμα, μπορεί να αναπτυχθεί CUA. Οι ασθενείς παρουσιάζουν έντονο πόνο από τον ισχαιμικό ιστό, ο οποίος γρήγορα μετατρέπεται σε εσχάρα. Είναι μία καταστροφική κατάσταση, με έως και 50% θνησιμότητα στο πρώτο χρόνο και σημαντική συνοσηρότητα. Η θεραπεία της εγκατεστημένης CUA είναι περιορισμένη αλλά επικεντρώνεται στη μείωση ενός θετικού φορτίου ασβεστίου και του γινομένου ασβεστίου-φωσφόρου. Αυτό γενικά επιτυγχάνεται με φωσφοροδεσμευτικά χωρίς περιεκτικότητα ασβεστίου, το cinacalcet και με καλής ποιότητας χαμηλή σε ασβέστιο αιμοκάθαρση. Το θειοθεικό νάτριο, ένας χηλικός παράγοντας, είναι μια επιλογή που περιστασιακά χρησιμοποιείται όπως το υπερβαρικό οξυγόνο19. Υπάρχει ένα διεθνές αρχείο με σκοπό να αναλύονται αναδρομικά το φυσικό ιστορικό της κατάστασης, να αναγνωρίζονται οι παράγοντες κινδύνου και να αποσαφηνίζονται οι καλύτερες θεραπείες. 20 Ταξινόμηση TMV της KDIGO H διεθνής κοινοπραξία KDIGO έχει ταξινομήσει τις διάφορες μορφές της ΔΟΜ- ΧΝΝ στις ακόλουθες κατηγορίες με βάση τον ορισμό της. Δίνει έμφαση στις ανωμαλίες του οστικού μεταβολισμού, της μεταλλοποίησης και του όγκου των οστών και είναι γνωστή ως κατάταξη TMV. Ο μεταβολισμός αντικατοπτρίζει την ταχύτητα της οστικής ανακατασκευής και χαρακτηρίζεται από υψηλή δραστηριότητα οστεοκλαστών και οστεοβλαστών. Ιστομορφομετρία απαιτείται για τη σωστή εκτίμηση του. Η μεταλλοποίηση αντικατοπτρίζει πόσο καλά το οστό και το κολλαγόνο ασβεστοποιούνται κατά την ανακατασκευή. O όγκος του οστού αντικατοπτρίζει την ποσότητα του οστού ανά μονάδα όγκου. Με αυτή την ταξινόμηση οι τυπικές κλινικές εκδηλώσεις της ΔΟΜ-ΧΝΝ μπορούν πιο εύκολα να εκτιμηθούν. Οι ασθενείς μπορούν και πρέπει να εντάσσονται στις παρακάτω ομάδες: Ινώδης Οστεΐτιδα/Υπερπαραθυρεοειδισμός που σχετίζονται με την οστική νόσο. Αυτό αντικατοπτρίζει υψηλό μεταβολισμό και όγκο των οστών και φυσιολογική οστική μεταλλοποίηση Μικτή Ουραιμική Οστεοδυστροφία Υψηλός οστικός μεταβολισμός, διαταραχές μεταλλοποίησης με υψηλό όγκο οστών Οστεομαλακία Αυτό αντικατοπτρίζει χαμηλό οστικό μεταβολισμό με διαταραχές μεταλλοποίησης Αδυναμική οστική νόσος 21 Χαμηλός οστικός μεταβολισμός με σχετικά διατηρούμενη μεταλλοποίηση αλλά χαμηλό οστικό όγκο. Η σπανιότητα των οστικών βιοψιών που εκτελούνται σε ασθενείς με ΔΟΜ-ΧΝΝ εμποδίζουν τους κλινικούς γιατρούς να χρησιμοποιήσουν αυτό το δύσκολο τελικό σημείο για να ταυτοποιήσουν με ακρίβεια την οστική νόσο στους ασθενείς με ΧΝΝ. Η αρχική αξιολόγηση της ΔΟΜ-ΧΝΝ πρέπει να γίνεται με τα επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου, αλκαλικής φωσφατάσης, παραθορμόνης και διττανθρακικών παράλληλα με οποιαδήποτε απεικόνιση ασβεστοποίησης μαλακών ιστών. Κίνδυνος κατάγματος Τα άτομα με ΧΝΝ, ιδιαίτερα εκείνα υπό αιμοκάθαρση, έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων, καθώς και 4 Translation into Greek - February 2017
μια υψηλότερη νοσηρότητα και θνησιμότητα που σχετίζεται με αυτά22. Σε επαναλαμβανόμενες μελέτες, η βαρύτητα ενός κατάγματος σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια, έχει προσδιοριστεί ως διπλάσια σε σύγκριση με τη βαρύτητα ενός κατάγματος σε άτομα της ίδιας ηλικίας. Η επίπτωση των καταγμάτων ασθενείς άνω των 50 ετών υπό αιμοκάθαρση είναι περίπου 50% 23. Θεραπευτικές επιλογές: Οι αποφάσεις της διαχείρισης της ΔΟΜ-ΧΝΝ πρέπει να λαμβάνονται από διεπιστημονικές ομάδες που περιλαμβάνουν ιατρούς, νοσηλευτές και εξειδικευμένους διαιτολόγους και φαρμακοποιούς. Από τα ακόλουθα θα προκύπτουν οι απαιτούμενες αλλαγές: Τρέχοντα και παρελθόντα βιοχημικά αποτελέσματα ασβεστίου, φωσφόρου, 25(ΟΗ) βιταμίνης D, αλκαλικής φωσφατάσης (ΑLP) και επιπέδων παραθορμόνης Άλλες απαιτούμενες αιμοτολογικές εξετάσεις (π.χ. Αλουμίνιο, Διττανθρακικά) Τρέχουσα συνταγογράφηση φαρμάκων και συμμόρφωση Παράγοντες εξαρτώμενοι από τους ασθενείς. Συνταγογράφηση της διάρκειας αιμοκάθαρσης και έτη αιμοκάθαρσης. Διατροφή και θρεπτική κατάσταση. Προηγούμενο ιατρικό ιστορικό. Ιστορικό καρδιαγγειακής νοσηρότητας και προ κατάγματος. Κάπνισμα, παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση Ακτινογραφίες και άλλες απεικονιστικές μέθοδοι όπως υποδεικνύονται από το κλινικό προφίλ Διεθνείς Κατευθυντήριες Οδηγίες Η KDIGO, μια διεθνής κοινοπραξία εμπειρογνωμόνων, για την χειραγώγηση της ΔΟΜ-ΧΝΝ24 προτείνει τα ακόλουθα: Έλεγχο φωσφόρου Για αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς: Πρόταση για μείωση των υψηλών επιπέδων φωσφόρου σε φυσιολογικές τιμές Για μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς: Διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων Ασβέστιο Για όλους τους ασθενείς με ΧΝΝ συμπεριλαμβανομένων των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών: Διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων Παραθορμόνη Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς: Διατήρηση μεταξύ 2-9 φορών του ανώτερου φυσιολογικού ορίου Μη αιμοκαθαιρόμενοι ΧΝΝ ασθενείς: δεν υπάρχει καθορισμένο εύρος τιμών αλλά συστήνεται διόρθωση τροποποιήσιμων παραγόντων και θεραπεία με καλσιτριόλη ή αναλόγων βιταμίνης D. Translation into Greek - February 2017 Στρατηγική: Διατροφή Οι συμβουλές για τον έλεγχο του φωσφόρου και του ασβεστίου ίσως πρέπει να σταθμίζονται σε σχέση με τη γενική διατροφική κατάσταση του ασθενούς και άλλων διατροφικών στόχων. Χαμηλό κάλιο, αλάτι, και/ή περιορισμός υγρών μπορεί επίσης να υπερισχύουν σε μερικές περιπτώσεις. Ο σακχαρώδης διαβήτης, η κοιλιοκάκη, ή πολιτισμικοί / θρησκευτικοί διαιτητικοί περιορισμοί, πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη σε μερικά άτομα. Ωστόσο η μείωση του φωσφόρου στη δίαιτα είναι το βασικό συστατικό της επίτευξης καλού ελέγχου του φωσφόρου. Παράδειγμα διατροφής με τρόφιμα χαμηλά σε φώσφορο αποτελεί η ελαχιστοποίηση γαλακτοκομικών προϊόντων και η αποφυγή λήψης συκωτιού, νεφρών, πατέ και σοκολάτας. Φωσφοροδεσμευτικά Άλατα Ασβεστίου Είναι φθηνά και πρέπει να λαμβάνονται με τα γεύματα ώστε να βοηθήσουν στην δέσμευση του φωσφόρου. Περιέχουν ποικίλες συγκεντρώσεις αλάτων ασβεστίου. Η ανοχή τους από τους ασθενείς ποικίλει λόγου του μεγέθους και της γεύσης των ταμπλετών. Χρησιμοποιούνται ως φάρμακα πρώτης γραμμής για τη διόρθωση υπασβεστιαιμίας και υπερφωσφαταιμίας. Με αυτή τη δράση μπορούν επίσης να καταστείλουν τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Πέρα από τα ζητήματα συμμόρφωσης λήψης των δισκίων, η υπερασβεστιαιμία είναι άλλος ένας περιορισμός στη χρήση τους. Το οξικό και ανθρακικό ασβέστιο είναι τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα, με το πρώτο να έχει καλύτερη φωσφοροδεσμευτική ικανότητα. Φωσφοροδεσμευτικά χωρίς περιεκτικότητα ασβεστίου Σεβελαμέρη /Renagel or Renvela Λανθάνιο/Fosrenol Aλουμίνιο/AluCaps Φωσφοροδεσμευτικά βασισμένα στο σίδηρο Ερευνητικά μόνο 25 Η Σεβελαμέρη και το Λανθάνιο έχουν το πλεονέκτημα ότι δε προκαλούν υπερασβεστιαιμία σχετιζόμενη με άλατα ασβεστίου. Προσφέρουν αποτελεσματικό έλεγχο του φωσφόρου αλλά με σημαντικό πρόσθετο οικονομικό κόστος σε σχέση με τα άλατα ασβεστίου. Τα παλαιότερα χωρίς ασβέστιο φωσφοροδεσμευτικά όπως το αλουμίνιο, ιστορικά έχουν παραμεριστεί λόγω της συσσώρευσης και της τοξικότητας αλουμινίου. Παρ όλα αυτά, αν τα επίπεδα αλουμινίου ελέγχονται, παραμένουν καλή εναλλακτική για ορισμένους ασθενείς ώστε να επιτευχθεί έλεγχος. Η Σεβελαμέρη φαίνεται να προσφέρει και άλλα οφέλη στο μεταβολικό περιβάλλον της χρόνιας νεφρικής νόσου, ελαττώνοντας τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, της CRP, και του ουρικού 5
οξέος26. Οι κίνδυνοι από την τοξικότητα αλουμινίου περιλαμβάνουν εγκεφαλοπάθεια και κατάγματα από αδυναμική οστική νόσο. 27 Στερόλες Βιταμίνης D Υπάρχουν διάφορα ανάλογα βιταμίνης D που έχουν αδειοδοτηθεί για την ΔΟΜ-ΧΝΝ. Αποκαθιστούν την ανεπάρκεια βιταμίνης D και μιμούνται τον φυσιολογικό ρόλο της ενεργούς βιταμίνης D. Καταστέλλουν την παραθορμόνη με συνακόλουθη αύξηση του ασβεστίου και του φωσφόρου. Η αλφακαλσιδόλη είναι η πιο συχνά συνταγογραφούμενη και μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια κατά τη διάρκεια συνεδριών αιμοκάθαρσης ή από το στόμα υπό τη παρακολούθηση του νοσηλευτικού προσωπικού αιμοκάθαρσης. Η παρικαλσιτόλη πίστευαν ότι είναι λιγότερο ασβεσταιμική και φωσφαταιμική από τα ανάλογα της βιταμίνης D αλλά δεν επιβεβαιώθηκε σε τυχαιοποιημένη μελέτη ελέγχου συγκριτικά με την αλφακασιδόλη 28. Τα ζωικά μοντέλα έχουν δείξει μια ποικιλία νεφροπροστατευτικών αποτελεσμάτων της υποκατάστασης της βιταμίνης D, όλα εκ των οποίων μοιάζουν ελκυστικά: καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης 29, βελτίωση της χρόνιας ίνωσης και μείωσης της πρωτεινουρίας30. Ωστόσο η αποκατάσταση της βιταμίνης D σε φυσιολογικά επίπεδα, δε φάνηκε να βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της KDIGO απλώς προτείνουν να ελέγχεται η βιταμίνη D όταν τα επίπεδα egfr<60 ml/min, αλλά δεν κατευθύνουν τους κλινικούς γιατρούς ούτε για τη συχνότητα ελέγχου ούτε για τα επίπεδα αποκατάστασης. 1 Ασβεστιομιμητικά Cinacalcet (Ευρώπη)/Mimpara (Β. Αμερική) ή Sensipar Αυτό το φάρμακο μιμείται τις επιδράσεις του ασβεστίου στους ιστούς με τη δέσμευσή του στον υποδοχέα ασβεστίου ποικίλων οργάνων. Χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με σοβαρό δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Διάφορες ρυθμιστικές αρχές σε διάφορες χώρες, έχουν εκδόσει οδηγίες για τη χρήση του καθώς το κόστος του αποτελεί περιοριστικό παράγοντα31. Προσφέρει μία εναλλακτική της επέμβασης παραθυρεοειδούς. Η μελέτη EVOLVE δεν έδειξε μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου παρά τις σημαντικές μειώσεις στην παραθορμόνη32. Η υπασβεστιαιμία είναι ένα σημαντικό μειονέκτημά της. Eπέμβαση παραθυρεοειδούς Σε σοβαρό SHPT μη ανταποκρινόμενο σε ιατρική θεραπεία, προσφέρεται ως λύση η παραθυρεοειδεκτομή. Ωστόσο, έχει δυνητικά αρνητική επίπτωση στα οστά καθιστώντας τα αδυναμικά ιδίως εάν ο ασθενής απέτυχε να λάβει στερόλες βιταμίνης D μετεγχειρητικά33. Ποικίλες χειρουργικές τεχνικές έχουν χρησιμοποιηθεί, αλλά η ολική παραθυρεοειδεκτομή είναι η πιο συνηθισμένη. ενεργοποιήσει την βιταμίνη D και να καθαρίσει τα υπερβολικά φορτία φωσφόρου στα ούρα. Η μεταμόσχευση ωστόσο επιφέρει μερικές αρνητικές συνέπειες στην υγεία των οστών άξιες προσοχής34. Τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται πριν την εμφύτευση του μοσχεύματος και για πρόληψη επεισοδίων οξείας κυτταρικής απόρριψης και για διατήρηση ανοσοκαταστολής. Το αποτέλεσμα είναι ο χαμηλός οστικός μεταβολισμός που αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο κατάγματος. Η άσηπτη νέκρωση (AVN) είναι μια σημαντική συνέπεια της έκθεσης σε υψηλή δόση στεροειδών. Μια μελέτη μεταμοσχευμένων ασθενών νοσηλευόμενων για κάταγμα έδειξε ότι οι ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού είχαν προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 4.59 και αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας 1,6. Με την Η αλλαγή των δημογραφικών στοιχείων των μεταμοσχευμένων ασθενών, τα μοσχεύματα διαρκούν περισσότερο αλλά και υπάρχει αύξηση του αριθμού των μεταμοσχεύσεων σε άτομα άνω των 50 ετών. Αυτά θα οδηγήσουν πιθανόν σε αύξηση αυτού του προβλήματος. Οι Olgard K et al35 προσφέρουν μία εξαιρετική ανάλυση των θεμάτων διαχείρισης στον τομέα αυτό, περιγράφοντας λεπτομερώς την πολυπαραγοντική φύση αυτής της κατάστασης και τονίζοντας τους πολύπλοκους παράγοντες της προμεταμοσχευτικής υγείας των οστών καθώς και το επιλεγμένο ανοσοκατασταλτικό καθεστώς το οποίο επηρεάζει το σκελετικό άξονα. 35 Περίληψη σχολίων, Μελλοντικές Προοπτικές Ο κύριος σκοπός της διαχείρισης ΔΟΜ-ΧΝΝ είναι να προσπαθήσουμε, αποκτήσουμε και να διατηρήσουμε ακέραια την υγεία των οστών. Ο καλός έλεγχος του φωσφόρου επιτυγχάνεται με διαιτητικές συμβουλές και φωσφοροδεσμευτικά αλλά απαιτείται ενθάρρυνση του ασθενούς και συνεχής κλινική επαγρύπνιση. Δουλεύοντας σε συνεργασία με τους ασθενείς και συζητώντας τη σημασία των αποτελεσμάτων των αιματολογικών εξετάσεων για την ΔΟΜ- ΧΝΝ μπορεί να βοηθήσει αποτελεσματικά. Η ΧΝΝ έχει επιπτώσεις και σε άλλες πτυχές της υγείας των ασθενών, όπως η κατανόηση ότι αν δεν διατηρήσουν τον περιορισμό των υγρών θα καταλήξουν δυσπνοϊκοί. Η επίπτωση της μη λήψης αυτών των «μεγάλων απαίσιων» δισκίων είναι λιγότερη άμεση και ίσως δυσκολότερη να κατανοηθεί. Παρά της ουσιαστικής έλλειψης ισχυρών προοπτικών πολυκεντρικών τυχαιοποιημένων μελετών ελέγχου της διαχείρισης συγκεκριμένων ΔΟΜ-ΧΝΝ παραμέτρων, αξίζει η προσπάθεια να μετριάσουμε τη νοσηρότητα που αναμφίβολα υπάρχει. Οι επαγγελματίες υγείας που ενδιαφέρονται γι αυτόν τον τομέα της νεφρολογίας χρειάζεται να ενώσουν τις γνώσεις τους και τους πόρους για να βοηθήσουν στον σχεδιασμό καλής ποιότητας τυχαιοποιημένων μελετών ελέγχου ώστε να ενημερωθεί η τρέχουσα βάση δεδομένων. Μετά-μεταμοσχευτική υγεία των οστών Η μεταμόσχευση νεφρού μπορεί αναμφίβολα να έχει θετική επίδραση στην υγεία των οστών του ασθενούς, μιας και πάλι ένα λειτουργικό νεφρικό μόσχευμα είναι σε θέση να 6 Translation into Greek - February 2017
Συνοψίζοντας 1.. Δυνατότητα περιγραφής των φυσιολογικών παραγόντων που ελέγχουν το ασβέστιο, το φώσφορο και τη βιταμίνη D σε υγιής κατάσταση και σε ΔΟΜ-ΧΝΝ. 2. Κατανόηση της σημαντικής νοσηρότητας που προκύπτει από τις ελλιπείς παραμέτρους της ΔΟΜ-ΧΝΝ στους ασθενείς με σκελετικές παθήσεις και τις συνέπειες της εναπόθεσης ασβεστίου σε αγγεία και μαλακούς ιστούς. 3. Ποιός είναι ο αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων για ασθενείς σε αιμοκάθαρση; 4. Κατανόηση του φάσματος της ΔΟΜ-ΧΝΝ χρησιμοποιώντας την ταξινόμηση ΤMV.Γνώση του εύρους των φυσιολογικών τιμών του ασβεστίου, του φωσφόρου και της παραθορμόνης σχετικά με το συγκεκριμένο κλινικό πεδίο. 5. Περιγραφή της διεπιστημονικής φύσης της θεραπείας της ΔΟΜ-ΧΝΝ και των κύριων κατηγοριών της χρησιμοποιούμενης φαρμακευτικής αγωγής. Acknowledgement A special thanks and acknowledgement goes to the translator of this paper from English into Greek, Chrysanthi Avrami, Alkistis Zezou, and the ENEN for their cooperation with this project References 6. KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease- Mineral Bone Disease (CKD-MBD).Kid Int;73(s113)si-s130(2009) 7. Hollick MF. Vitamin D Deficiency. NEJM ; 357: 266-281 (2007) 8. Forman JP, Williams JS, Fisher ND. Plasma 25-hydroxyvitamin D and regulation f renin-angiotenisin system in humans. Hypertension; 55:1283-1288 (2010) 9. Gunta SS, Thadthani RI, Mak RH. The effect of vitamin D status on risk factors for cardiovascular disease. Nat Rev Neph;9:337-347 (2013) 10. Zhang Y, et al. Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase-1. J Immunol ;188:2127-2135 (2012) 11. Caprio M, Mammi C, Rosano GM. Vitamin D: a novel player in endothelial function and dysfunction. Arch Med Sci; 8:4-5-(2012) 12. Christakos S, Dare V et al. Vitamin D Metabolism. Endo Met Clin N Am ; 39(2): 243 25 (2010) 13. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kid Int; 78(7): 679-685 (2010) 14. Fliser D, Kollerits B, Neyer U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic keindey disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol;18(9):2600-2608 (2007) 15. Palmer SC, Hayen A, Macaskill P et al. Serum levels of phosphorous, PTH and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA;305(11):1119-1127 (2011) 16. Isakova T, Xie H, Yang W et al. Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease. JAMA;305(23):2432-2439(2011) 17. Komori T. Regulation of osteoblast differentiation by transcription factors. J of Cell Biochem ;99:1233 1239 (2006) 18. Goto S, Komaba H, Fukagawa M. Pathophysiology of parathyroid hyperplasia in chronic kidney disease: preclinical and clinical basis for parathyroid intervention. Nephrol Dial Trans plus;1(suppl 3):iii2-iii8 19. Lewin E, Rodriguez M. Abnormal parathyroid gland function in CKD. The Spectrum of Mineral and Bone Disease Disorders in Chronic Kidney Disease 2nd Edition (2010) Chapter 6 pp7-107 20. London Gm, Guerin AP, Marchais SJ et al. Aterial Media calcification in end-stage renal disease: impact on all cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Trans;18:1731-1740 21. Amann K. Medial calcification and intima calcification are distinct entities in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol;3:1599-1605 (2008) 22. Davies MR, Hruska KA. Pathophysiological mechanisms of vascular calcification in end-stage renal disease. Kid Int;60:472-479 23. Krueger T, Westenfeld, Ketteler M et al. Vitamin K deficiency in CKD patients: a modifiable risk factor for vascular calcification? Kid Int;76:18-22 (2009) Translation into Greek - February 2017 7
24. Basile C, Montanaro A, masi M et al. Hyperbarbic oxygen therapy for calcific uremic arteriopathy: a case series. J Nephro (2002); 15:676-80 25. www.calciphylaxis.net 26. Brandenburg VM, Floege J. Adynamic bone disease bone and beyond. Nephro Dial Trans Plus 3: 135 147(2008) 27. MittalHenkle A, Gillen DL, Stehman-Breen CO. Increased risk of mortality associated with hip fractures in the dialysis population. Am J Kid Dis;44:672-679 28. Alem AM, Sherrard DJ, Gillen DL et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kid Int;58:396-399 (2000) 29. KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease- Mineral Bone Disease (CKD-MBD).Kid Int;73(s113)si-s130(2009) 30. Geisser P, Philipp E. PA21: a novel phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. Clin Nephrol;74(1):4-11(2010) 31. Evenepoel P, Selgas R, Caputo F et al. Efficacy and safety of sevelamer hydrochloride and calcium acetate in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial Trans; 24: 278 285 (2009) 32. Platts MM, Goode, GC, Hislopp JS. Composition of the domestic water supply and the incidence of fractures and encephalopathy in patients on home dialysis. BMJ 2:657-660 (1997) 33. Hansen D, Rasmussen K, Danielsen H et al. No difference between alfacalcidol and paricalcitol in the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients: a randomised crossover trial. Kid Int;80:841-850 (2011) 34. Li YC, Qiao G, Uskokovic et al. Vitamin D: a negative endocrine regualrot of the renin-angiotensin system and blood pressure. J Steroid Biochem Mol Biol;89-90:387-392 (2004) 35. Scwarz U, Amann K, Orth SR et al. Effect of 1,25 (OH)2 Vitamin D3 on glomerulosclerosis in subtotally nephrectomised rats. Kid Int;53: 1696-705 (1998) 36. Cinacalcet for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with end-stage renal disease on maintenance dialysis therapy. NICE Guidelines Jan 2007 http://www.nice.org.uk/ta117 37. EVOLVE Trial Investigators, Chertow GM, Block GA et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis N Engl J Med;367(26):2482-94 (2012) 38. Ogata H, Mizobuchi M, Koiwa F et al. Clinical significance of parathyroid intervention on CKD-MBD management. Nephrol Dial Trans plus;1(s3):iii9-iii13 39. Sprague SM, Belozeroff V, Danese MD et al. Abnormal bone and mineral metabolism in kidney transplant patients A Review. Am J Nephrol;28;246-253(2008) 40. Olgard K, Salusky IB, Silver J. The Spectrum of Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease. Oxford Clinical Nephrology Series 2nd Edition (2010) Chapter 29 pp 509-526 8 Translation into Greek - February 2017