ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΝΟΣΩΝ Αργύρης Συμεωνίδης Καθηγητής Αιματολογίας Πανεπιστημίου Πατρών
Προσέγγιση του ασθενούς με νεοπλασματική νόσο Ι. Θέματα που αφορούν το είδος της νόσου Αξιολόγηση της ακριβούς ιστολογικής διάγνωσης και των επί μέρους χαρακτήρων π.χ. Λέμφωμα (1800-1900) Μη Hodgkin λέμφωμα (1900-1950) Μη Hodgkin λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα (1950-1975) Μη Hodgkin λέμφ. από μεγ. κύτ. αναπλαστικό (1975-1987) Μη Hodgkin λέμφ. από μεγ. κύτ. αναπλαστικό Ki-1+ (1987-1995) Μη Hodgkin λέμφ. από μεγ. κύτ. αναπλαστικό Ki-1+, ALK+ Μη Hodgkin λέμφ. από μεγ. κύτ. αναπλαστικό Ki-1+, ALK+ με GF 35%.
Θέματα που αφορούν το είδος της νόσου Αξιολόγηση βιολογικών χαρακτήρων της νόσου - Α Προσέγγιση του ασθενούς με νεοπλασματική νόσο ΙIa. Ανοσοφαινοτυπικοί χαρακτήρες π.χ. έκφραση CD20 (λεμφοϋπερπλασίες Β-κυττάρων), έκφραση CD30 (κύτταρο Reed-Sternberg) έκφραση HER2 (κύτταρο καρκίνου μαστού) Κυτταρογενετικά ευρήματα π.χ. ανίχνευση t(8;21) σε ΟΜΛ = ΟΜΛ-Μ2 καλής πρόγνωσης ανίχνευση t(9;22) σε ΟΛΛ = κακή πρόγωση θεραπευτικό πλάνο για άμεση εφαρμογή Allo-SCT στην πρώτη ύφεση Ρυθμός κυτταρικής αύξησης του νεοπλασμ. πληθυσμού π.χ. GF <5% σε οζώδες NHL τακτική watch and wait GF 100% σε διάχυτο NHL από μικρά κύτ. = Λέμφωμα Burkitt
Θέματα που αφορούν το είδος της νόσου (συνέχεια) Αξιολόγηση βιολογικών χαρακτήρων της νόσου - Β Προσέγγιση του ασθενούς με νεοπλασματική νόσο ΙΙb. Είδος διαταραγμένων ενδοκυττάριων μεταβολικών οδών ανίχνευση της μετάλλαξης JAK-2V617F θέτει την διάγνωση μυελοϋπερπλαστικού συνδρόμου ανίχνευση μετάλλαξης του γονιδίου p53 σε ασθενή με Β-ΧΛΛ αποτρέπει την χορήγηση θεραπείας με fludarabin. Επαγωγή ανοσολογικής αντίδρασης και είδος αυτής π.χ. Μελάνωμα, υποπλαστικό μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο Βαθμός αγγειοβρίθειας του όγκου (μυέλωμα, MDS) Σχέση νεοπλασματικών κυττάρων με παρακείμενους ιστούς Μεταβολική δραστηριότητα του όγκου (PET-scan)
Προσέγγιση του ασθενούς με νεοπλασματική νόσο ΙΙΙ. Θέματα που σχετίζονται με τον ασθενή Αξιολόγηση της έκτασης της νόσου (σταδιοποίηση) Αξιολόγηση της εντόπισης της νόσου Αξιολόγηση της κατάστασης ικανότητος του ασθενούς Έλεγχος λειτουργίας ζωτικών οργάνων (ήπατος, νεφρών, καρδιάς, πνευμόνων κλπ) Σχεδιασμός του θεραπευτικού πρωτοκόλλου Ενημέρωση και απόκτηση συγκατάθεσης του ασθενούς για την σχεδιαζόμενη θεραπεία Παρακολούθηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία
Στρατηγική ολικής θεραπείας: Στάδια ή φάσεις αντινεοπλασματικής θεραπείας Προθεραπεία (θεραπεία ελάττωσης του φορτίου της νόσου) Θεραπεία εφόδου Θεραπεία εδραίωσης Θεραπεία μετά την ύφεση Θεραπεία συντήρησης της ύφεσης Θεραπεία υπολειμματικής νόσου Θεραπεία υποτροπής Θεραπεία διάσωσης
Φορτίο νόσου αναλόγως της ανταπόκρισης στην θεραπεία ασθενούς με Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία
Είδη αντινεοπλασματικής αγωγής Συμβατική χημειοθεραπεία Ακτινοθεραπεία Κατευθυνόμενη (στοχευμένη) θεραπεία Ανοσοτροποποιητική θεραπεία Συνδυασμοί των παραπάνω
Κατηγορίες συμβατικών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων Αλκυλιούντες παράγοντες Αντιμεταβολίτες Αναστολείς επιδιορθωτικών ενζύμων του DNA Επαγωγείς θραυσμάτων-βλαβών του γενετικού υλικού Τοξικοί παράγοντες του κυτταροπλάσματος επαγωγείς κυτταρικού θανάτου Αναστολείς της μιτωτικής ατράκτου
Κατευθυνόμενη ή Στοχεύουσα θεραπεία Διαφορετική αντίληψη θεραπευτικής στρατηγικής Ανασκευή του νεοπλασματικού κυτταρικού φαινοτύπου Τροποποίηση έκφρασης γονιδίων Επαγωγή κυτταρικής διαφοροποίησης Επανενεργοποίηση των μηχανισμών απόπτωσης Στόχευση μιάς διαταραγμένης ενδοκυττάριας οδού και βελτίωση ή διόρθωσή της Ακόμα κι αν δεν θεραπεύει οριστικά την νεοπλασματική νόσο, επαναφέρει την νόσο σε αρχικό ή προγενέστερο στάδιο Αποφυγή κυτταροτοξικής θεραπείας => Καλύτερη ανοχή Ελαχιστοποίηση μυελικής και εξωμυελικής τοξικότητας
Κατηγορίες φαρμάκων κατευθυνόμενης (στοχευμένης) αντινεοπλασματικής αγωγής Μονοκλωνικά αντισώματα κυτταρικής επιφανείας Μονοκλωνικά αντισώματα ενδοκυτταρίων στόχων Αναστολείς/τροποποιητές μεταγωγής μηνύματος κινασών Αναστολείς πρωτεασώματος Αναστολείς μηνυμάτων κυτταρικής επιβίωσης Ενεργοποιητές των οδών της απόπτωσης Τροποποιητές επιγενετικών μεταβολών Τροποποιητές μετάφρασης mrna Τροποποιητές μικροπεριβάλλοντος του όγκου Αναστολείς αγγειογένεσης Ανοσοτροποποιητές
Φαρμακευτική ονοματολογία κατάληξη mab: μονοκλωνικό αντίσωμα κατάληξη nib: αναστολέας τυροσινικής κινάσης κατάληξη sib: αναστολέας σερινοθρεονινικής κινάσης κατάληξη mib: αναστολέας πρωτεασώματος κατάληξη gib: αναστολέας της οδού Hedgehog κατάληξη tib: αναστολέας aurora κινάσης ή κινάσης της μίτωσης κατάληξη stat: αναστολέας άλλου ενζύμου πλην κινάσης κατάληξη limus: αναστολέας κινάσης mtor κατάληξη clax: αναστολέας μορίων οικογένειας bcl-2 κατάληξη mide: ανοσοτροποποιητικό, τροποποιητής μικροπεριβάλλοντος κατάληξη psine: αναστολέας που δρά στο επίπεδο του DNA
ΟΝΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ ** Οδηγίες κατά WHO 2009: International Nonproprietary Names (INN) Programme Prefixes, Infixes and Suffixes for MoAb Nomenclature (Generic Names) ΠΡΟΘΕΜΑ ΕΝΘΕΜΑ ΣΤΟΧΟΥ ΕΝΘΕΜΑ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ ΚΑΤΑΛΗΞΗ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ: Mabthera/ Ri tu xi mab Reopro/ Ab ci xi - mab Αντινεοπλασματική δράση Χιμαιρικό αντίσωμα Δράση στο Κυκλοφορικό
Μόριο CD20 και πρόσδεση του αντι-cd20 μονοκλωνικού αντισώματος
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΙΛΕΜΦΩΜΑΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥ RITUXIMAB ΚΑΙ ΤΩΝ ΤΩΝ ΜΟ-abs ΓΕΝΙΚΟΤΕΡΑ
Άλλοι στόχοι κατευθυνόμενης θεραπείας
Η εξέλιξη στα μονοκλωνικά αντισώματα: BiTE και Trispecific Αντισώματα
Και η βιοτεχνολογία εξελίσσεται συνεχώς
Σε χρήση μονοκλωνικά αντισώματα διπλής ειδικότητος
Τα micro-rnas ρυθμίζουν την πρωτεϊνοσύνθεση στο επίπεδο των ριβοσωματίων
Η «ΑΜΥΝΑ» ΤΟΥ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Πρωτεΐνες πολυαντοχής στη χημειοθεραπεία Down-regulation μεμβρανικών υποδοχέων Επαγωγή οξειδωτικού stress Παραγωγή ουσιών καταστολής των μη νεοπλασματικών κυττάρων (expansion) Αχρήστευση ογκοκατασταλτικών γονιδίων Μεταλλάξεις Επιγενετική αποσιώπηση Ενεργοποίηση άλλων οδών προαγωγής της αύξησης Επιπρόσθετες μεταλλάξεις - Γενωμική αστάθεια Αχρήστευση ανοσολογικής επιτήρησης
Παραδείγματα στοχευμένης θεραπείας Το γονίδιο HER1 «αξιοποιεί» τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και με την πρόσδεση του EGF μεταφέρει μηνύματα πολλαπλασιασμού για το κύτταρο του καρκίνου του μαστού. Το μήνυμα προς τον πυρήνα αναστέλλεται είτε μπλοκάροντας τον υποδοχέα με trastuzumab είτε αναστέλλοντας την ενδοκυττάρια μεταγωγή του μηνύματος, με αναστολείς κινασών. Με την αντιμετάθεση (9;22) δημιουργείται το υβριδικό γονίδιο bcr/abl η πρωτεΐνη του οποίου είναι μια τυροσινική κινάση που μεταδίδει μήνυμα πολλαπλασιασμού στο κύτταρο της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας. Το imatinib α- ναστέλλει εκλεκτικά την τυροσινική κινάση διακόπτοντας το μήνυμα πολλαπλασιασμού της νόσου.
Ορισμός της συνέργειας δύο φαρμάκων Δύο ή περισσότερα φάρμακα εμφανίζουν συνέργεια, όταν το αποτέλεσμα της συγχορήγησης τους είναι μεγαλύτερο από το άθροισμα των αποτελεσμάτων των επί μέρους φαρμάκων, όταν αυτά χορηγούνται μεμονωμένα. Παραδείγματα συνέργειας Αλκυλιούντες παράγοντες και επαγωγείς της απόπτωσης Αντιμεταβολίτες και αναστολείς της μιτωτικής ατράκτου Αντιμεταβολίτες και ανθρακυκλίνες Αναστολείς τοποϊσομεράσης ΙΙ και ανθρακυκλίνες Αναστολείς τοποϊσομεράσης Ι και ΙΙ.
Κυτταρικός κύκλος
Ανάδειξη του κλάσματος αύξησης ενός κυτταρικού πληθυσμού με κυτταρομετρία ροής
Κλάσμα αύξησης νεοπλασματικού πληθυσμού (μιτωτικός δείκτης L.I.) Το ποσοστό των κυττάρων του όγκου που ευρίσκεται σε φάση κυτταρικού πολλαπλασιασμού Υπολογίζεται με ανοσοχρώσεις in situ ή με κυτταρομετρία ροής Εχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι δείκτες. Συχνότερα οι εξής: DNA πολυμεράση Κυκλινοεξαρτώμενη κινάση-2 PCNA BrdU Ki-67 Θυμιδινική κινάση (ΤΚ)
Ανοσοχρώση φυσιολογικού λεμφαδένα για το αντιγόνο Ki-67
Αξιολόγηση της ισχύος της χορηγηθείσης δόσης χημειοθεραπευτικών φαρμάκων Ενταση δόσης της χημειοθεραπείας Ενταση δόσης ενός φαρμάκου % (Drug Dose Intensity -DI) = χορηγηθείσα δόση ενός φαρμάκου σε 1 κύκλο θεραπείας προβλεπόμενη από το σχήμα θεραπείας δόση Σχετική ένταση δόσης % (Relative Dose Intensity - RDI) = συνολική χορηγηθείσα δόση ενός φαρμάκου σε όλη την θεραπεία προβλεπόμενη από το σχήμα θεραπείας δόση Μέση σχετική ένταση δόσης ενός συνδυασμού (Average RDI) RDI-1 + RDI-2 + RDI-3 +. RDI-n n
Η ένταση ενός χημειοθεραπευτικού συνδυασμού μπορεί να αυξηθεί, χωρίς να αυξηθούν οι δόσεις των φαρμάκων του συνδυασμού Κλασσικό σχήμα CHOP Κυκλοφωσφαμίδη 750 mg/m 2 ] Ανά 21 ημέρες Αδριαμυκίνη 50 mg/m 2 ] Εάν ARDI CHOP-21 = 1 Βινκριστίνη 1.4 mg/m 2 ] Πρεδνιζόνη 60 mg/m 2 ] Εντατικοποιημένο σχήμα CHOP = Ίδιες δόσεις ανά 14 ημέρες => ARDI CHOP-14 = 1 x 21/14 = 1.33
Αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην αντινεοπλασματική θεραπεία Αντικειμενική ανταπόκριση Πλήρης ύφεση (CR) Πλήρης ύφεση μή τεκμηριωμένη μοριακά (ncr) Πολύ καλή μερική ύφεση (vgpr) Μερική ύφεση (PR) Μικρή ανταπόκριση (MR) Σταθερή νόσος (SD) Εξελικτική νόσος (PD)