ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΣΗΜΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΘΜΟΥ ΤΩΝ ΕΞΑΙΡΕΘΕΝΤΩΝ ΛΕΜΦΑΔΕΝΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ: ΜΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΣΗΜΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΘΜΟΥ ΤΩΝ ΕΞΑΙΡΕΘΕΝΤΩΝ ΛΕΜΦΑΔΕΝΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ: ΜΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΝΤΙΝΟΠΟΥΛΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΟΥ ΓΕΝΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Ά ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΑΓΕΝΕΙΟΥ ΟΝΟΜΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΝΤΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗ ΚΑΜΠΑΡΟΥΔΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΚΑΜΠΑΡΟΥΔΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΠΥΡΙΔΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΙΧΑΛΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΟΥΝΙΟΣ 2014

Περιεχόμενα Πρόλογος...2 Γενικό Μέρος Ανατομία λεμφικού συστήματος παχέος εντέρου...5 Κόλον...5 Ορθό...6 Λεμφαδενικός καθαρισμός στον καρκίνο του παχέος εντέρου...7 Κόλον...7 Ορθό...8 Ολική μεσοορθική και ολική μεσοκολική εκτομή...8 «Υψηλή» και «χαμηλή» απολίνωση αγγείων...9 Λεμφαδενικός καθαρισμός στους διάφορους ιστολογικούς τύπους καρκίνου του παχέος εντέρου...10 Σημασία του αριθμού των εξαιρεθέντων λεμφαδένων στην επιβίωση ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου και πιθανοί μηχανισμοί βελτίωσης επιβίωσης...12 Παράγοντες που επηρεάζουν τον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων...13 Παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου...15 Ειδικό Μέρος Υλικό και μέθοδοι...18 Αποτελέσματα...22 Συμπεράσματα...27 Περίληψη...31 Abstract...32 Βιβλιογραφία...33 1

Πρόλογος Ο καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί μία από τις συχνότερες αιτίες θανάτου από καρκίνο, με τα ποσοστά εμφάνισής του να είναι υψηλότερα σε αναπτυγμένες χώρες. Κύριοι ενοχοποιητικοί περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι η δίαιτα δυτικού τύπου, η αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα και η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας. Η πλειοψηφία των ασθενών κατά τη στιγμή της διάγνωσης εμφανίζει τοπική νόσο χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις, η οποία εμφανίζει υψηλά ποσοστά πενταετούς επιβίωσης και αντιμετωπίζεται με χειρουργική αφαίρεση του πάσχοντος τμήματος του παχέος εντέρου σε συνδυασμό με το αντίστοιχο τμήμα του μεσοκόλου του και τους περιεχόμενους σε αυτό λεμφαδένες και αγγειακά στελέχη, με ή χωρίς χημειο- ή/και ακτινοθεραπεία. Η εκτομή των λεμφαδένων που υποδέχονται τη λέμφο του πάσχοντος τμήματος του παχέος εντέρου εξυπηρετεί τόσο σταδιοποιητικούς όσο και θεραπευτικούς σκοπούς και είναι καθολικά αποδεκτή η σημασία της στη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου. Αντικρουόμενες είναι ωστόσο οι απόψεις σχετικά με την ευρύτητα του λεμφαδενικού καθαρισμού και το αν η εκτομή μεγαλύτερου αριθμού λεμφαδένων σχετίζεται με βελτίωση ή όχι της επιβίωσης. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι η διερεύνηση της ύπαρξης συσχέτισης μεταξύ επιβίωσης και αριθμού εξαιρεθέντων λεμφαδένων σε μία ομάδα ασθενών που χειρουργήθηκαν σε αντικαρκινικό νοσοκομείο με μεγάλο όγκο χειρουργικών επεμβάσεων για καρκίνο του παχέος εντέρου, έπειτα από στάθμιση αυτής της συσχέτισης ως προς άλλους συγχυτικούς παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου. Σε αυτό το σημείο θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Αναπληρωτή Καθηγητή Χειρουργικής κ. Καμπαρούδη Απόστολο, επιβλέποντα της διπλωματικής μου εργασίας, για την καθοδήγηση και τις πολύτιμες συμβουλές του που υπήρξαν απαραίτητα για την ολοκλήρωση αυτής της μελέτης και τη συγγραφή της διπλωματικής εργασίας. Ευχαριστώ επίσης τον Καθηγητή Χειρουργικής και Διευθυντή της Έ Χειρουργικής Κλινικής του Γ.Ν.Θ. Ιπποκρατείου κ. Σπυρίδη Χαράλαμπο και τον Αναπληρωτή Καθηγητή Χειρουργικής κ. Μιχαλόπουλο Αντώνιο, μέλη της τριμελούς επιτροπής αξιολόγησης, για τη συμβολή τους στην περάτωση της μελέτης. Θα ήθελα ακόμη να ευχαριστήσω τον Διευθυντή του Ά Χειρουργικού Ογκολογικού Τμήματος του Α.Ν.Θ. Θεαγενείου κ. Ζαφειρίου Γεώργιο, για την 2

πρόσβαση που μου εξασφάλισε στο αρχείο ασθενών του τμήματός του και την υποστήριξη που μου παρείχε καθ όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διπλωματικής εργασίας. Ευχαριστώ επίσης τους ασθενείς και τις οικογένειές τους, οι οποίοι με ιδιαίτερη προθυμία παρείχαν τις απαραίτητες για την ολοκλήρωση της μελέτης πληροφορίες. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τους γονείς μου, οι οποίοι ως μέντορες και φίλοι, με καθοδήγησαν και με υποστήριξαν στη διεξαγωγή αυτής της μελέτης και στη συγγραφή της διπλωματικής εργασίας. 3

Γενικό Μέρος 4

Ανατομία λεμφικού συστήματος παχέος εντέρου Κόλον Η λεμφική αποχέτευση του κόλου ακολουθεί την πορεία των αρτηριακών στελεχών που ευθύνονται για την αιμάτωσή του. Αρχόμενα από το τοίχωμα του, τα λεμφαγγεία καταλήγουν στους επικολικούς (εντοπιζόμενους στην επιφάνεια του τοιχώματος του παχέος εντέρου) και στους παρακολικούς λεμφαδένες (εντοπιζόμενους κατά μήκος του επιχείλιου αρτηριακού τόξου), οι οποίοι συνθέτουν την ομάδα των περικολικών λεμφαδένων, το πρώτο διαμέρισμα λεμφαδένων του κόλου (D1). Ακολούθως, ανάλογα με το τμήμα του κόλου η λέμφος άγεται στους λεμφαδένες της ειλεοκολικής, της δεξιάς κολικής, της μέσης κολικής, της αριστερής κολικής και της σιγμοειδικής αρτηρίας, οι οποίοι εντοπίζονται κατά μήκος των αντίστοιχων αγγείων. Αυτοί οι λεμφαδένες συνθέτουν το δεύτερο διαμέρισμα λεμφαδένων του κόλου (D2), την ομάδα των ενδιάμεσων λεμφαδένων. Από τους ενδιάμεσους λεμφαδένες άρχονται λεμφαγγεία τα οποία εκβάλλουν στους λεμφαδένες της άνω μεσεντερίου αρτηρίας (για τους λεμφαδένες της ειλεοκολικής, της δεξιάς και μέσης κολικής αρτηρίας) και της κάτω μεσεντερίου αρτηρίας (για τους λεμφαδένες της αριστερής κολικής και της σιγμοειδικής αρτηρίας) οι οποίοι εντοπίζονται πέριξ της έκφυσης των ομωνύμων αγγείων από την αορτή. Οι λεμφαδένες της άνω και κάτω μεσεντερίου αρτηρίας αποτελούν το τρίτο διαμέρισμα λεμφαδένων του κόλου (D3), την ομάδα των κεντρικών λεμφαδένων. Τα αρχόμενα από τους κεντρικούς λεμφαδένες λεμφαγγεία εκβάλλουν στους προαορτικούς λεμφαδένες, από όπου εν συνεχεία άρχονται λεμφαγγεία τα οποία σχηματίζουν το εντερικό στέλεχος, το οποίο εκβάλλει στη χυλοφόρο δεξαμενή. Λίγα από τα προαναφερόμενα λεμφαγγεία διέρχονται μέσω των οπισθοαορτικών λεμφαδένων προτού απολήξουν στο εντερικό στέλεχος (1). Σε μικρό ποσοστό η λεμφική απορροή της ηπατικής κολικής καμπής και του δεξιού μισού του εγκαρσίου κόλου μπορεί να πραγματοποιείται επιπλέον προς τους λεμφαδένες της κεφαλής του παγκρέατος, τους υποπυλωρικούς και τους γαστρεπιπλοϊκούς από όπου ακολούθως οδηγείται προς τους λεμφαδένες της κοιλιακής αρτηρίας. Αντίστοιχα, η λεμφική απορροή της σπληνικής κολικής καμπής και του αριστερού μισού του εγκαρσίου κόλου μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να πραγματοποιείται επιπλέον προς τους κάτω παγκρεατικούς λεμφαδένες της ουράς του 5

παγκρέατος και εν συνεχεία στους λεμφαδένες της κοιλιακής αρτηρίας (2). Η λεμφική αυτή ροή πραγματοποιείται μέσω λεμφικών αγγείων του μείζονος επιπλόου. Ορθό Η λεμφική απορροή του ορθού πραγματοποιείται προς τους παραορθικούς λεμφαδένες, οι οποίοι εντοπίζονται μεταξύ μυϊκού χιτώνα και περιτονίας του (D1). Από τους παραορθικούς λεμφαδένες του άνω ημιμορίου του ορθού τα λεμφαγγεία φέρονται στους λεμφαδένες της άνω αιμορροϊδικής (D2) και εν συνεχεία της κάτω μεσεντερίου αρτηρίας (D3). Τα λεμφαγγεία από τους παραορθικούς λεμφαδένες του κάτω ημιμορίου του ορθού ακολουθώντας την πορεία της μέσης αιμορροϊδικής αρτηρίας (D2) εκβάλλουν στους έσω λαγόνιους λεμφαδένες (D3) (1). 6

Λεμφαδενικός καθαρισμός στον καρκίνο του παχέος εντέρου Κόλον Η ανατομική εντόπιση του όγκου καθορίζει και τις ομάδες λεμφαδένων οι οποίες περιλαμβάνονται στο λεμφαδενικό καθαρισμό. Ο D1 λεμφαδενικός καθαρισμός περιλαμβάνει τους περικολικούς λεμφαδένες σε ένα μήκος τουλάχιστον 5cm κεντρικά και περιφερικά του όγκου. Ο D2 λεμφαδενικός καθαρισμός περιλαμβάνει τους ενδιάμεσους λεμφαδένες οι οποίοι εντοπίζονται κατά μήκος των αρτηριών που παρέχουν αίμα στο πάσχων τμήμα του παχέος εντέρου. Για το τυφλό και το ανιόν κόλον αφορά τους λεμφαδένες της ειλεοκολικής αρτηρίας και της δεξιάς κολικής αρτηρίας. Για τη δεξιά κολική καμπή αφορά τους λεμφαδένες της δεξιάς κολικής και της μέσης κολικής αρτηρίας, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να περιλαμβάνει τους υποπυλωρικούς και τους δεξιούς γαστρεπιπλοϊκούς λεμφαδένες συμπεριλαμβανομένου του αντιστοίχου τμήματος του μείζονος επιπλόου. Στον καρκίνο του εγκαρσίου κόλου ο λεμφαδενικός καθαρισμός περιλαμβάνει τους λεμφαδένες της μέσης κολικής αρτηρίας, ενώ ορισμένες φορές μπορεί να συμπεριλαμβάνει και τους γαστροεπιπλοϊκούς λεμφαδένες κατά μήκος του μείζονος τόξου του στομάχου, στους οποίους μεταστάσεις μπορεί να συμβούν μέσω του μείζονος επιπλόου. Συμπεριλαμβάνεται και το αντίστοιχο τμήμα του μείζονος επιπλόου. Όσον αφορά τον καρκίνο της αριστερής κολικής καμπής στο χειρουργικό παρασκεύασμα περιλαμβάνονται οι λεμφαδένες της μέσης και αριστερής κολικής αρτηρίας, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις λεμφαδενικές μεταστάσεις θα μπορούσαν να εντοπίζονται και στους κάτω παγκρεατικούς λεμφαδένες της ουράς του παγκρέατος. Τέλος, ο D2 λεμφαδενικός καθαρισμός στον καρκίνο του κατιόντος κόλου περιλαμβάνει τους λεμφαδένες της αριστερής κολικής αρτηρίας και στον καρκίνο του σιγμοειδούς τους λεμφαδένες της σιγμοειδικής αρτηρίας. Ο D3 λεμφαδενικός καθαρισμός αφορά τους λεμφαδένες της άνω και κάτω μεσεντερίου αρτηρίας. Οι άνω μεσεντέριοι λεμφαδένες μπορεί να φέρουν μεταστάσεις σε καρκίνους με εντόπιση στο τυφλό, στο ανιόν κόλον, στη δεξιά κολική καμπή, στο εγκάρσιο κόλον και στην αριστερή κολική καμπή ενώ οι κάτω μεσεντέριοι λεμφαδένες σε καρκίνους με εντόπιση στην αριστερή κολική καμπή, στο κατιόν κόλον και στο σιγμοειδές. Άξια αναφοράς είναι η ανάγκη διαφύλαξης του άνω μεσεντερίου πλέγματος (το οποίο φέρεται κατά μήκος της άνω μεσεντερίου αρτηρίας) κατά τη διάρκεια των 7

απολινώσεων των αντιστοίχων αγγείων, προς αποφυγή εμφάνισης σοβαρών και εμμενουσών διαρροιών. Η επιπλοκή αυτή εμφανίζεται ως απότοκος της απώλειας της φυτικής νεύρωσης του παγκρέατος, του δωδεκαδακτύλου και λεπτού εντέρου η οποία επιτελείται από ίνες του άνω μεσεντερίου πλέγματος (3). Ορθό Στον καρκίνο του ορθού ο D1 λεμφαδενικός καθαρισμός περιλαμβάνει τους παραορθικούς λεμφαδένες εντός του μεσοορθού, ο οποίος για την ορθοσιγμοειδική συμβολή και το άνω τριτημόριο του ορθού εκτείνεται έως και 5cm περιφερικότερα του όγκου, ενώ για το μέσο και κάτω τριτημόριο του ορθού έως το πυελικό έδαφος. Ο D2 λεμφαδενικός καθαρισμός περιλαμβάνει τους λεμφαδένες κατά μήκος της άνω και της μέσης αιμορροϊδικής αρτηρίας. Ο D3 λεμφαδενικός καθαρισμός αφορά τους κάτω μεσεντέριους λεμφαδένες (3) ενώ η συναφαίρεση των έσω λαγονίων λεμφαδένων, οι οποίοι επίσης ανήκουν στο D3 διαμέρισμα, είναι μία πρακτική η οποία δε συνηθίζεται στην Ευρώπη και την Αμερική, σε αντίθεση με την Ιαπωνία (4). Εκτεταμένοι λεμφαδενικοί καθαρισμοί οι οποίοι περιλαμβάνουν τους έσω λαγόνιους λεμφαδένες σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης σεξουαλικής δυσλειτουργίας και διαταραχών ούρησης μέσω τραυματισμού του κάτω υπογαστρίου πλέγματος (το οποίο είναι διφυές και εντοπίζεται επί τα εντός των έσω λαγονίων αρτηριών) χωρίς να παρατηρείται στατιστικά σημαντική αύξηση της επιβίωσης των υποβληθέντων σε αυτή την επέμβαση ασθενών (5). Ο τραυματισμός του άνω υπογαστρίου πλέγματος που μπορεί να προκληθεί κατά τη διάρκεια του D3 λεμφαδενικού καθαρισμού του ορθού μπορεί να προκαλέσει επίσης σεξουαλική δυσλειτουργία και διαταραχές ούρησης, καθώς το άνω υπογάστριο πλέγμα παρέχει ίνες προς το κάτω υπογάστριο πλέγμα, οι οποίες διανέμονται στα όργανα του ουρογεννητικού συστήματος (6). Ολική μεσοορθική και ολική μεσοκολική εκτομή Η ολική μεσοορθική εκτομή έχει επικρατήσει εδώ και περισσότερα από 20 έτη ως η επέμβαση εκλογής για την αντιμετώπιση του καρκίνου του ορθού (7), καθώς σχετίζεται με μεγάλη μείωση του ποσοστού υποτροπής της νόσου. Βασική της αρχή είναι η οξεία χειρουργική παρασκευή των ιστών μεταξύ σπλαγχνικού περιτοναίου που καλύπτει το ορθό και των τοιχωματικών περιτονιών που καλύπτουν την 8

ελάσσονα πύελο. Με αυτή την τεχνική μαζί με τον καρκίνο αφαιρούνται en-bloc όλα τα λεμφαγγεία και οι παραορθικοί λεμφαδένες σε συνδυασμό με το λίπος που περιβάλλει το ορθό. Αυτό μειώνει στο ελάχιστο την παραμονή ή διασπορά καρκινικών κυττάρων στην πάσχουσα περιοχή καθώς και την εμφάνιση υποτροπών. Κατά αντιστοιχία με την ολική μεσοορθική εκτομή και βασιζόμενοι στο γεγονός ότι και το παχύ έντερο με τη λεμφική του απορροή καλύπτεται πλήρως από σπλαγχνικό περιτόναιο, ακολουθείται παρόμοια τεχνική ολικής μεσοκολικής εκτομής για την αντιμετώπιση του καρκίνου του παχέος εντέρου (2). Βασική αρχή της ολικής μεσοκολικής εκτομής είναι η οξεία χειρουργική παρασκευή των ιστών μεταξύ σπλαγχνικού και τοιχωματικού περιτοναίου. Με αυτό τον τρόπο επιτυγχάνεται η πλήρης κινητοποίηση του μεσοκόλου, το οποίο καλύπτεται και από τις δύο του επιφάνειες από ένα ακέραιο πέταλο σπλαγχνικού περιτοναίου εντός του οποίου περιέχεται και το πλήρες λεμφικό δίκτυο που παροχετεύει την καρκινική περιοχή. Με τη βοήθεια αυτής της κινητοποίησης είναι επίσης δυνατή η ασφαλής και πλήρης αποκάλυψη των τροφοφόρων αγγείων στο ύψος της έκφυσής τους. Τόσο η ολική μεσοορθική όσο και η ολική μεσοκολική εκτομή επιτυγχάνουν εκτομή μεγαλύτερου τμήματος μεσεντερίου με αντίστοιχα μεγαλύτερο αριθμό λεμφαδένων (8) σε σχέση με τεχνικές στις οποίες δε δινόταν τόση προσοχή στην οξεία χειρουργική παρασκευή των ιστών μεταξύ σπλαγχνικού και τοιχωματικού περιτοναίου. Αυτό μπορεί να εξηγεί μερικώς και τα παρατηρούμενα υψηλότερα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης με τη χρήση αυτών των χειρουργικών τεχνικών (2). «Υψηλή» και «χαμηλή» απολίνωση αγγείων Η απολίνωση των τροφοφόρων αγγείων του καρκίνου μπορεί να πραγματοποιηθεί είτε στη θέση της έκφυσής τους, οπότε αναφερόμαστε σε «υψηλή» απολίνωση (απολίνωση της κάτω μεσεντερίου αρτηρίας στην έκφυσή της από την κοιλιακή αορτή σε καρκίνους του κατιόντος, σιγμοειδούς και ορθού) είτε περιφερικότερα, οπότε αναφερόμαστε σε «χαμηλή» απολίνωση (απολίνωση κάτω μεσεντερίου αρτηρίας περιφερικά της έκφυσης της αριστερής κολικής αρτηρίας). Η «υψηλή» απολίνωση οδηγεί σε ένα D3 ενώ η «χαμηλή» απολίνωση σε ένα D2 λεμφαδενικό καθαρισμό. Δεν έχει ακόμη καθοριστεί το ποιο είναι το καταλληλότερο ογκολογικά επίπεδο απολίνωσης των αγγείων. Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών είναι αντικρουόμενα ενώ πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση (παρά τη μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των μελετών) δεν καταλήγει σε στατιστικά σημαντική 9

διαφορά στην επιβίωση ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε «υψηλή» και «χαμηλή» απολίνωση της κάτω μεσεντερίου αρτηρίας (9) παρά το θεωρητικά προσδοκώμενο όφελος από τον ευρύτερο λεμφαδενικό καθαρισμό στην ομάδα της «υψηλής» απολίνωσης. Στην Ιαπωνία η προσέγγιση σε αυτό το θέμα είναι διαφορετική και καθορίζεται από την κλινική προεγχειρητική σταδιοποίηση. Σε καρκίνους οι οποίοι προεγχειρητικά κατηγοριοποιούνται ως σταδίου Ι πραγματοποιείται «χαμηλή» απολίνωση με αφαίρεση μόνο των D1 και D2 λεμφαδένων, ενώ σε σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ πραγματοποιείται «υψηλή» απολίνωση με εκτομή και των D3 λεμφαδένων (4). Λεμφαδενικός καθαρισμός στους διάφορους ιστολογικούς τύπους καρκίνου του παχέος εντέρου Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι ένα κακόηθες νεόπλασμα ή επιθηλιακής ή μεσεγχυματικής προέλευσης. Στους καρκίνους επιθηλιακής προέλευσης συγκαταλέγονται τα καρκινώματα, που αποτελούν το πιο συχνό ιστολογικό τύπο καρκίνου του παχέος εντέρου και οι νευροενδοκρινείς όγκοι. Τα καρκινώματα διακρίνονται σε αδενοκαρκινώματα (περισσότερο από 90% του συνόλου των καρκίνων του παχέος εντέρου), καρκινώματα από πλακώδες επιθήλιο, μικτά καρκινώματα με αδενικά και πλακώδη στοιχεία, καρκινώματα από ατρακτοειδή κύτταρα και αδιαφοροποίητα καρκινώματα. Στα αδενοκαρκινώματα διακρίνονται και ορισμένοι ακόμη ιστολογικοί υπότυποι εκ των οποίων οι συχνότεροι είναι το βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα, και το αδενοκαρκίνωμα από κύτταρα τύπου «σφραγιστήρα δακτυλίου». Στους καρκίνους μεσεγχυματικής προέλευσης συγκαταλέγονται τα σαρκώματα, οι κακοήθεις στρωματικοί όγκοι και τα λεμφώματα (10). Τα καρκινώματα και συγκεκριμένα τα αδενοκαρκινώματα (συμπεριλαμβανομένου του βλεννώδους και του τύπου «σφραγιστήρα» δακτυλίου), τα καρκινώματα από πλακώδες επιθήλιο και τα μικτά καρκινώματα (αδενοπλακώδη) ακολουθούν την οδό της λεμφαγγειακή διασποράς με αποτέλεσμα την εμφάνιση λεμφαδενικών μεταστάσεων, οι οποίες καθιστούν απαραίτητο το λεμφαδενικό καθαρισμό τόσο για σταδιοποιητικούς όσο και θεραπευτικούς λόγους (11,12). Παρόμοια βιολογική συμπεριφορά εμφανίζουν και οι νευροενδοκρινείς όγκοι του παχέος εντέρου, με αυτούς διαμέτρου μεγαλύτερης των 2cm να εμφανίζουν υψηλό κίνδυνο λεμφαγγειακής διασποράς, οπότε ο λεμφαδενικός καθαρισμός κρίνεται 10

απαραίτητος. Γκρίζα ζώνη αποτελεί η διάμετρος 1-2cm όπου ο λεμφαδενικός καθαρισμός λαμβάνεται υπ όψιν σε ιστολογικά επιθετικότερους όγκους (13). Ο λεμφαδενικός καθαρισμός στους μεσεγχυματικής προέλευσης καρκίνους του παχέος εντέρου είναι αμφιλεγόμενος. Στα σαρκώματα του παχέος εντέρου ριζικότερες εκτομές (συμπεριλαμβανομένου λεμφαδενικού καθαρισμού) οδηγούν σε μειωμένα ποσοστά τοπικών υποτροπών όχι όμως και αυξημένη επιβίωση (14). Παρομοίως ασυνήθης είναι η λεμφαγγειακή διασπορά στους στρωματικούς όγκους με αποτέλεσμα ο λεμφαδενικός καθαρισμός να μην είναι απαραίτητος (11). Τέλος, στα λεμφώματα, αν και η λεμφαγγειακή διασπορά αποτελεί μέρος της φυσικής ιστορίας της νόσου, η αντιμετώπιση είναι συνήθως χημειοθεραπευτική, με τη χειρουργική εκτομή και το λεμφαδενικό καθαρισμό να πραγματοποιούνται σε εμφάνιση επιπλοκών όπως αιμορραγία, στένωση ή διάτρηση (11). 11

Σημασία του αριθμού των εξαιρεθέντων λεμφαδένων στην επιβίωση ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου και πιθανοί μηχανισμοί βελτίωσης επιβίωσης Η ευρύτητα του λεμφαδενικού καθαρισμού στον καρκίνο του παχέος εντέρου παραμένει αντικείμενο έντονης αντιπαράθεσης στην ιατρική κοινότητα, χωρίς από τις μέχρι στιγμής υπάρχουσες μελέτες να έχει εξαχθεί συμπέρασμα που να υποστηρίζει την «υιοθέτηση» επιθετικότερης ή συντηρητικότερης τακτικής. Αντίστοιχη σύγχυση επικρατεί σχετικά με τον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων και το αν μεγαλύτερος ή μικρότερος αριθμός οδηγεί σε βελτίωση ή όχι της επιβίωσης. Πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας (15) υποστηρίζει την ύπαρξη θετικής συσχέτισης μεταξύ αριθμού εξαιρεθέντων λεμφαδένων και επιβίωσης. Υπάρχουν ωστόσο και μελέτες οι οποίες δεν εντοπίζουν τέτοια θετική συσχέτιση με αποτέλεσμα να μην παρατηρείται βελτιωμένη επιβίωση των ασθενών καθώς αυξάνεται ο αριθμός των εξαιρεθέντων λεμφαδένων (16,17). Παρά την ύπαρξη αντικρουόμενων αποτελεσμάτων ως προς την επίδραση της ευρύτητας του λεμφαδενικού καθαρισμού στην επιβίωση, καθιερώθηκε ένας ελάχιστος απαιτούμενος αριθμός 12 λεμφαδένων για την σωστή σταδιοποίηση του καρκίνου του παχέος εντέρου (18). Ένας ελάχιστος αριθμός 12 λεμφαδένων θεωρείται επομένως απαραίτητος ώστε οι ασθενείς να σταδιοποιηθούν σωστά και να ακολουθήσουν την κατάλληλη θεραπεία. Ο αυξημένος αριθμός εξαιρεθέντων λεμφαδένων φαίνεται πως επηρεάζει την επιβίωση με δύο τρόπους. Ο πρώτος είναι μέσω της μεταβολής σταδίου νόσου του ασθενή (ο οποίος σε διαφορετική περίπτωση θα υποσταδιοποιούταν) και της λήψης επομένως της κατάλληλης θεραπείας (19), ενώ ο δεύτερος είναι μέσω της πλήρους απομάκρυνσης του καρκινικού φορτίου από τον ασθενή, χωρίς παραμονή υπολειμματικής καρκινικής μάζας. Το τελευταίο επιτυγχάνεται με την εκτομή λεμφαδένων που πιθανά φέρουν μεταστάσεις συμπεριλαμβανομένων μικρομεταστάσεων και απομονωμένων καρκινικών κυττάρων (R0 εκτομή). Ευρύτεροι λεμφαδενικοί καθαρισμοί με μεγαλύτερο αριθμό εξαιρεθέντων λεμφαδένων είναι πιθανότερο να περιλαμβάνουν και λεμφαδένες με καρκινικές μεταστάσεις, οι οποίοι ίσως να μην είχαν αφαιρεθεί σε περίπτωση συντηρητικότερης πρακτικής. Η ανίχνευση των λεμφαδένων που φέρουν μεταστάσεις μπορεί να προκαλέσει μεταβολή του σταδίου νόσου του ασθενή, με αντίστοιχη τροποποίηση της 12

μετεγχειρητικά ακολουθούμενης θεραπείας. Ωστόσο, πρόσφατη μελέτη φαίνεται να καταρρίπτει αυτή την ιδιαίτερα ελκυστική θεωρία, μη παρατηρώντας στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ αριθμού εξαιρεθέντων λεμφαδένων και αριθμού λεμφαδένων διηθημένων από καρκινικά κύτταρα (20). Η ανίχνευση των μικρομεταστάσεων και των απομονωμένων καρκινικών κυττάρων δεν είναι πάντα εφικτή με τις συνήθεις χρώσεις αιματοξυλίνης εωσίνης και για αυτό το λόγο χρησιμοποιούνται τεχνικές ανοσοϊστοχημείας με αντισώματα κατά της κυτταροκερατίνης και η RT-PCR. Πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η παρουσία απομονωμένων καρκινικών κυττάρων ή μικρομεταστάσεων σε λεμφαδένες μειώνει στατιστικά σημαντικά την επιβίωση των ασθενών που πάσχουν από σταδίου Ι και ΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου (21). Ευρύτερες λεμφαδενεκτομές με αυξημένο αριθμό λεμφαδένων είναι πιθανότερο να περιλαμβάνουν λεμφαδένες εντός των οποίων εντοπίζονται απομονωμένα καρκινικά κύτταρα ή μικρομεταστάσεις και με αυτόν τον τρόπο αυξάνεται στο μέγιστο το αφαιρούμενο με την επέμβαση καρκινικό φορτίο, προσεγγίζοντας χειρουργική επέμβαση με μηδενικό υπολειμματικό καρκινικό φορτίο (R0 εκτομή). Ασθενείς με αποτελεσματικότερη ανοσολογική απάντηση εναντίον του καρκίνου τους μπορεί να εμφανίζουν βελτιωμένη επιβίωση, ενώ αντίστοιχα αυξημένος μπορεί να είναι και ο παρατηρούμενος αριθμός λεμφαδένων. Υπάρχει επομένως μεγάλη πιθανότητα η αυξημένη επιβίωση ασθενών που παρατηρείται σε περιπτώσεις εκτομής μεγαλύτερου αριθμού λεμφαδένων να αντικατοπτρίζει ουσιαστικά τη βελτιωμένη λειτουργία του ανοσιακού τους συστήματος η οποία οδηγεί σε βελτίωση της επιβίωσής τους (20). Παράγοντες που επηρεάζουν τον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων Εκτός από τη χειρουργική τεχνική και την έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού ο αριθμός των εξαιρεθέντων λεμφαδένων εξαρτάται και από παράγοντες σχετιζόμενους με τον ασθενή καθώς και τη θέση, το μέγεθος και τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του καρκίνου του. Δε θα πρέπει ακόμη να παραλειφθεί το γεγονός ότι επί της πράξης ο αριθμός των εξαιρεθέντων λεμφαδένων είναι ο αριθμός ο οποίος καταμετράται από τον παθολογοανατόμο, το οποίο σημαίνει ότι εξαρτάται άμεσα και από την τεχνική και την σχολαστικότητα του παθολογοανατομικού εργαστηρίου. 13

Ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή είναι η ηλικία, με ασθενείς μεγαλύτερων ηλικιών να εμφανίζουν μικρότερο αριθμό λεμφαδένων στα χειρουργικά τους παρασκευάσματα (22), με πιθανότερη εξήγηση για αυτό, τον εκφυλισμό λεμφαδένων και τη μειωμένη ανοσοποιητική απάντηση με την πάροδο της ηλικίας (23). Ωστόσο, ο μειωμένος αριθμός εξαιρεθέντων λεμφαδένων σε ασθενείς μεγάλων ηλικιών μπορεί να σχετίζεται και με τάση για εκτέλεση πιο περιορισμένων χειρουργικών επεμβάσεων σε αυτούς, σε σχέση με ασθενείς μικρότερων ηλικιών. Το φύλο δε φαίνεται να αποτελεί παράγοντα ο οποίος επηρεάζει τον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων στους ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου (22), όπως επίσης και ο δείκτης μάζας σώματος (24). Η φυλή και η κοινωνικοοικονομική κατάσταση είναι παράγοντες οι οποίοι επηρεάζουν τον αριθμό των εξαιρεθέντων (ή εξεταζόμενων από τον παθολογοανατόμο) λεμφαδένων, με ασθενείς λευκής φυλής και υψηλής κοινωνικοοικονομικής κατάστασης να εμφανίζουν μεγαλύτερο αριθμό εξαιρεθέντων/εξεταζόμενων λεμφαδένων (25). Η θέση εντόπισης του καρκίνου επηρεάζει τον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων. Ο αριθμός τους είναι αυξημένος σε καρκίνους του δεξιού σε σχέση με καρκίνους του αριστερού κόλου, γεγονός το οποίο πιθανότατα οφείλεται στο μεγαλύτερο μήκος των χειρουργικών παρασκευασμάτων των δεξιών ημικολεκτομών (που περιλαμβάνουν επίσης και μεγαλύτερη μεσεντερική επιφάνεια), ενώ πιθανή είναι επίσης μία φυσιολογική πτωτική τάση του αριθμού λεμφαδένων κατά μήκος του παχέος εντέρου καθώς κινούμαστε από το δεξί προς το αριστερό κόλον (22). Μία ακόμη πιθανή εξήγηση είναι η αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης υψηλού βαθμού μικροδορυφορικής αστάθειας στους καρκίνους του δεξιού κόλου (26), η οποία σχετίζεται με υψηλότερο αριθμό εξαιρεθέντων λεμφαδένων (27), χωρίς ωστόσο αυτή η άποψη να γίνεται καθολικά αποδεκτή (28). Το μέγεθος, ο βαθμός διήθησης στο τοίχωμα του παχέος εντέρου, η παρουσία διηθημένων από καρκινικά κύτταρα λεμφαδένων και η χαμηλή διαφοροποίηση του καρκίνου σχετίζονται επίσης θετικά με τον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων (22). Μεγαλύτεροι σε μέγεθος όγκοι παρουσιάζουν συχνότερα περιοχές νέκρωσης και ο αυξημένος αριθμός λεμφαδένων σχετίζεται πολύ πιθανά με αυξημένη παρουσίαση αντιγόνων του όγκου στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο ιστολογικός τύπος του καρκίνου είναι ένας παράγοντας ο οποίος θα μπορούσε να έχει επίδραση στον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων, ωστόσο τα αποτελέσματα σχετικά με την ύπαρξη αυξημένου αριθμού λεμφαδένων σε περιπτώσεις βλεννώδους αδενοκαρκινώματος φαίνεται να είναι αντικρουόμενα (29,30). Η παρουσία 14

λεμφαγγειακής ή περινευρικής διήθησης δε φαίνεται επίσης να επηρεάζει τον αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων (31). Αντίθετα η λεμφοκυτταρική διήθηση του όγκου σχετίζεται θετικά με το συνολικό αριθμό λεμφαδένων (32). Διαφορές παρατηρούνται στο συνολικό αριθμό εξαιρεθέντων/προσμετρούμενων λεμφαδένων και μεταξύ διαφορετικών νοσοκομείων, με τα νοσοκομεία τα οποία παρουσιάζουν το μεγαλύτερο αριθμό επεμβάσεων για καρκίνο του παχέος εντέρου να εμφανίζουν και μεγαλύτερο αριθμό λεμφαδένων στα χειρουργικά τους παρασκευάσματα (16). Τα νοσοκομεία αυτά είναι επίσης πιθανότερο να είναι πανεπιστημιακά. Οι παρατηρούμενες διαφορές μεταξύ των νοσοκομείων είναι πιθανότερο ότι αντικατοπτρίζουν τις διαφορές των ακολουθούμενων μεταξύ των παθολογοανατομικών τμημάτων πρακτικών (33), ενώ διαφορετικοί αριθμοί λεμφαδένων παρατηρούνται επίσης και μεταξύ διαφορετικών βοηθών παθολογοανατόμων (34). Σημαντική είναι επίσης και η επίδραση του χειρουργού με εξειδικευμένους χειρουργούς στην αντιμετώπιση του καρκίνου του παχέος εντέρου να εμφανίζουν μεγαλύτερους αριθμούς εξαιρεθέντων λεμφαδένων σε σχέση με ανειδίκευτους γενικούς χειρουργούς (35). Τέλος, συσχέτιση παρατηρείται μεταξύ λήψης προεγχειρητικής χημειοθεραπείας ή/και ακτινοθεραπείας και συνολικού αριθμού εξαιρεθέντων λεμφαδένων, με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν προεγχειρητική θεραπεία να εμφανίζουν μικρότερο αριθμό λεμφαδένων (22,36). Παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου Την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου επηρεάζουν αρκετοί παράγοντες οι οποίοι σχετίζονται τόσο με τον ίδιο τον ασθενή, όσο και με το στάδιο και τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του καρκίνου του. Από τα άμεσα σχετιζόμενα με τον καρκίνο χαρακτηριστικά αυτά τα οποία έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν σε μεγαλύτερο βαθμό την επιβίωση των ασθενών είναι το βάθος διήθησης του τοιχώματος του παχέος εντέρου (Τ στάδιο), ο αριθμός των διηθημένων από καρκινικά κύτταρα λεμφαδένων (Ν στάδιο) και η παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων (Μ στάδιο) (37,38). Σημαντική προγνωστική αξία έχουν επίσης και η παραμονή υπολειμματικού καρκινικού ιστού μετά τη χειρουργική επέμβαση (R1 ή R2 εκτομή), η παρουσία διήθησης λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων (37), η παρουσία περινευρικής διήθησης (39), η παρουσία εξωλεμφαδενικών 15

καρκινικών εναποθέσεων (40), ο ιστολογικός τύπος του όγκου (41) και ο βαθμός διαφοροποίησής του (38). Ο αριθμός εξαιρεθέντων λεμφαδένων φαίνεται επίσης να σχετίζεται με την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, με βάση τα αναφερόμενα στην προηγούμενη ενότητα. Η θέση του όγκου φαίνεται να αποτελεί παράγοντα που επηρεάζει την επιβίωση, με τους καρκίνους του δεξιού κόλου να εμφανίζουν χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με τις υπόλοιπες εντοπίσεις (38). Το μέγεθος του όγκου δε φαίνεται να αποτελεί παράγοντα που επηρεάζει την επιβίωση (37). Από τα χαρακτηριστικά του ασθενή η ηλικία αποτελεί προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης με μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς να εμφανίζουν μικρότερη επιβίωση σε σχέση με νεότερους ασθενείς (42), ενώ αντίστοιχο ρόλο φαίνεται να διαδραματίζει και το φύλο με τους άνδρες να εμφανίζουν χειρότερη πρόγνωση από τις γυναίκες (43). Επίσης, δεν πρέπει να παραβλεφθεί η γενικότερη κατάσταση υγείας του ασθενή και η παρουσία συννοσηροτήτων, η οποία σχετίζεται με μειωμένη επιβίωση (44). Τέλος, η εμπειρία του χειρουργικού κέντρου και του χειρουργού που διεξάγει τη χειρουργική επέμβαση επηρεάζουν την επιβίωση, με τους μεγάλου όγκου επεμβάσεων χειρουργούς και κέντρα να εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης (45). 16

Ειδικό Μέρος 17

Υλικό και μέθοδοι Για τη διενέργεια της μελέτης χρησιμοποιήθηκε το αρχείο ασθενών του Ά Χειρουργικού Ογκολογικού Τμήματος του Α.Ν.Θ. Θεαγενείου. Από την ηλεκτρονική βάση δεδομένων χειρουργικών επεμβάσεων του νοσοκομείου αναγνωρίστηκαν οι ασθενείς με διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπευτική χειρουργική επέμβαση για τη νόσο τους (κολεκτομή) κατά την περίοδο 2000-2008. Εκτός μελέτης τέθηκαν οι ασθενείς για τους οποίους από τη βάση δεδομένων προέκυπτε η ύπαρξη μεταστατικής νόσου. Με βάση τα ποσοστά κατανομής στα διάφορα στάδια νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης και τα ποσοστά θνησιμότητας για κάθε στάδιο νόσου (46) υπολογίστηκε ότι η πιθανότητα θανάτου μετά από 5 έτη από τη στιγμή διάγνωσης είναι 19,3% για το σύνολο των ασθενών που διαγιγνώσκονται με καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Άρα ο αριθμός θανάτων μίας ομάδας ασθενών μετά από 5 έτη προσδιορίζεται από την εξίσωση, αριθμός θανάτων = αριθμός ασθενών x 0,193. Ένας ελάχιστος απαιτούμενος αριθμός γεγονότων (θανάτων) ανά συντελεστή για ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox θεωρείται το 10 (47). Ο αριθμός συμμεταβλητών των οποίων η συσχέτιση επιδιώχθηκε να μελετηθεί στο μοντέλο του Cox στη συγκεκριμένη μελέτη είναι 14, άρα ο απαιτούμενος αριθμός γεγονότων θανάτων είναι 10 x 14 = 140 θάνατοι. Αντικαθιστώντας στην προηγούμενη εξίσωση για 140 θανάτους υπολογίζουμε ότι ο απαιτούμενος αριθμός ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου Ι, ΙΙ και ΙΙΙ είναι 140/0,193 = 725 ασθενείς. Επειδή η πιθανότητα θανάτου 19,3% αφορά τη στιγμή 5 έτη μετά τη διάγνωση, είναι σίγουρο ότι η πιθανότητα αυτή αυξάνεται στα 6, 7, 8 κ.ο.κ. έτη μετά τη στιγμή της διάγνωσης. Άρα ο απαιτούμενος αριθμός ασθενών για τη χρονική περίοδο 2000-2008 θα είναι μικρότερος των 725. Για τους ασθενείς που αναγνωρίστηκαν από την ηλεκτρονική βάση δεδομένων αναζητήθηκαν περισσότερες πληροφορίες στους φακέλους ασθενείας τους, οι οποίοι εντοπίζονταν στο αρχείο του νοσοκομείου. Στη μελέτη περιλήφθηκαν ασθενείς πάσχοντες από καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου Ι, ΙΙ και ΙΙΙ, υποβληθέντες σε θεραπευτική χειρουργική επέμβαση (δεξιά ημικολεκτομή, εγκαρσιεκτομή, αριστερή ημικολεκτομή, σιγμοειδεκτομή, χαμηλή πρόσθια εκτομή ορθού, κοιλιοπερινεϊκή εκτομή ορθού, υφολική κολεκτομή, ολική κολεκτομή). Οι πάσχοντες από καρκίνο IV σταδίου εμφανίζουν απομακρυσμένη νόσο και δε συμπεριλαμβάνονται στη μελέτη καθώς ο λεμφαδενικός καθαρισμός δεν είναι ικανός 18

να επιτύχει ούτε R0 εκτομή, αλλά ούτε μπορεί να μεταβάλλει το στάδιο νόσου των ασθενών. Αποκλείστηκαν επίσης οι πάσχοντες και από άλλη, εκτός του παχέος εντέρου, πρωτοπαθή κακοήθη νόσο, εμφανιζόμενη πριν, κατά ή μετά τη στιγμή διάγνωσης του καρκίνου του παχέος εντέρου καθώς και οι ασθενείς με διπλοεστιακό καρκίνο του παχέος εντέρου, καθώς το προς εξέταση γεγονός στο πέρας της περιόδου παρακολούθησής τους (θάνατος οφειλόμενος στον καρκίνο του παχέος εντέρου) θα ήταν δύσκολο να αποδοθεί μονάχα στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Λόγω μη διήθησης του υποβλεννογόνιου χιτώνα και αδυναμίας εμφάνισης λεμφαδενικών μεταστάσεων, από τη μελέτη αποκλείστηκαν ακόμη οι ασθενείς με ενδοεπιθηλιακό καρκίνωμα του παχέος εντέρου (στάδιο 0 - Tis) (48). Η παραμονή υπολειμματικού κακοήθους ιστού είτε σε μικροσκοπικό είτε σε μακροσκοπικό επίπεδο αυξάνει την πιθανότητα υποτροπής της νόσου και εμφάνισης λεμφαδενικών ή απομακρυσμένων μεταστάσεων και για αυτό το λόγο οι υποβληθέντες σε R1 ή R2 χειρουργική επέμβαση ασθενείς αποκλείστηκαν από τη μελέτη (48). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ακόμη οι ασθενείς οι οποίοι δεν ακολούθησαν την κατάλληλη για το στάδιο νόσου τους μετεγχειρητική θεραπεία, λόγω πιθανής επιρροής στο συνολικό χρόνο επιβίωσής τους, καθώς και αυτοί που έλαβαν προεγχειρητική θεραπεία λόγω της γνωστής αρνητικής της επίδρασης στο συνολικό αριθμό εξαιρεθέντων λεμφαδένων (22,36). Ο καρκίνος της σκωληκοειδούς απόφυσης εμφανίζει διαφορετική βιολογική συμπεριφορά και ταξινομείται πλέον ξεχωριστά από τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Για αυτό το λόγο τα αντίστοιχα περιστατικά αποκλείστηκαν από τη μελέτη (49). Ο καρκίνος του πρωκτού επίσης, εμφανίζει διαφορετική φυσική ιστορία από τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Ακολουθεί διαφορετική λεμφαδενική μεταστατική πορεία, καθώς οι κάτω της δερματοβλεννογόνιας συμβολής βλάβες έχουν λεμφική απορροή προς την έσω ομάδα των επιπολής βουβωνικών λεμφαδένων (1). Δεν επωφελούμαστε επομένως από το λεμφαδενικό καθαρισμό μίας κολεκτομής και για αυτό το λόγο από τη μελέτη αποκλείστηκαν και οι ασθενείς με καρκίνο του πρωκτού. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν επίσης οι ασθενείς που εμφάνισαν καρκίνο του παχέος εντέρου στα πλαίσια οικογενών συνδρόμων και ιδιοπαθούς φλεγμονώδους νόσου του εντέρου λόγω της ιδιαίτερης βιολογικής ιστορίας της νόσου σε αυτούς. Για τους ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής συγκεντρώθηκαν στοιχεία για τους παράγοντες οι οποίοι σχετίζονται με το χρόνο επιβίωσης και συγκεκριμένα καταγράφηκαν η ηλικία, το φύλο, τυχόν συνυπάρχοντα νοσήματα, το Τ στάδιο νόσου, ο αριθμός διηθημένων λεμφαδένων, ο συνολικός αριθμός 19

εξαιρεθέντων λεμφαδένων, ο ιστολογικός τύπος του καρκίνου, ο βαθμός διαφοροποίησής του, η παρουσία διήθησης λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων, η παρουσία περινευρικής διήθησης και η παρουσία εξωλεμφαδενικών καρκινικών εναποθέσεων. Καταγράφηκαν επίσης η ημερομηνία επέμβασης και τα στοιχεία επικοινωνίας του ασθενή ώστε να είναι δυνατή η επικοινωνία με τον ασθενή ή την οικογένειά του προς διερεύνηση της πορείας της υγείας του και υπολογισμό του χρόνου επιβίωσής του. Ως λογοκριμένα θεωρήθηκαν τα δεδομένα τα οποία προέρχονταν από ασθενείς οι οποίοι ήταν ακόμη ζωντανοί στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης καθώς επίσης και από ασθενείς οι οποίοι απεβίωσαν από μη σχετιζόμενη με τον καρκίνο του παχέος εντέρου αιτία. Για τη διερεύνηση της επίδρασης της συννοσηρότητας στην επιβίωση χρησιμοποιήθηκε ο δείκτης συννοσηρότητας του Charlson, με τον οποίο διάφορα νοσήματα λαμβάνουν μία προκαθορισμένη βαθμολογία και η συνολική συννοσηρότητα του ασθενή είναι το άθροισμα των βαθμολογιών που λαμβάνουν τα επιμέρους νοσήματα από τα οποία πάσχει (50). Ο δείκτης Charlson σταθμίζει εξίσου αποτελεσματικά με άλλους δείκτες τη συννοσηρότητα ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου (51). Για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ του συνολικού αριθμού εξαιρεθέντων λεμφαδένων και της επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. Στο μοντέλο του Cox εκτός του συνολικού αριθμού εξαιρεθέντων λεμφαδένων ως συμμεταβλητές (ανεξάρτητες μεταβλητές) χρησιμοποιήθηκαν οι παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου (οι οποίοι δρουν ως συγχυτικοί παράγοντες) και οι οποίοι έχουν αναφερθεί σε προηγούμενη παράγραφο. Αρχικά πραγματοποιήθηκε η μονοπαραγοντική ανάλυση της συσχέτισης των ανεξάρτητων μεταβλητών με την επιβίωση. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν όλες οι μεταβλητές που εμφάνισαν τιμές p<0,20 στην προηγούμενη μονοπαραγοντική ανάλυση. Από το αρχικό πολυπαραγοντικό μοντέλο πραγματοποιήθηκε διαδοχική απομάκρυνση των μεταβλητών ξεκινώντας από τη μεταβλητή με τη μεγαλύτερη τιμή p μέχρι να καταλήξουμε στο τελικό πολυπαραγοντικό μοντέλο στο οποίο όλες οι μεταβλητές είχαν τιμές p<0,05 ή είχαμε στατιστικά σημαντική μεταβολή στο -2log likelihood test του μοντέλου με την απομάκρυνση κάποιας μεταβλητής (δοκιμασία προσαρμογής μοντέλου στα δεδομένα της μελέτης). 20

Στις συνεχείς μεταβλητές ελέγχθηκε η τήρηση της παραδοχής γραμμικότητας μέσω των γραφικών παραστάσεων των υπολοίπων Martingale σε σχέση με τις τιμές της μεταβλητής. Ο έλεγχος τήρησης της παραδοχής των αναλογικών κινδύνων πραγματοποιήθηκε μέσω των γραφικών παραστάσεων των υπολοίπων Schoenfeld ως προς το χρόνο για τις συνεχείς μεταβλητές, ενώ για τις κατηγορικές με τις γραφικές παραστάσεις των log[-logs(t)] (λογάριθμος του αρνητικού λογαρίθμου της συνάρτησης επιβίωσης). Επίσης πραγματοποιήθηκε έλεγχος για ύπαρξη αλληλεπιδράσεων μεταξύ των μεταβλητών στο τελικό μοντέλο. Ο έλεγχος προσαρμογής του τελικού μοντέλου στα δεδομένα πραγματοποιήθηκε με τη γραφική παράσταση της αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου των υπολοίπων Cox-Snell. Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το α=0,05 και όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο κατευθύνσεων. Για όλους τους υπολογισμούς χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα στατιστικής ανάλυσης δεδομένων SPSS (20 η έκδοση). Για την πραγματοποίηση της μελέτης λήφθηκε η έγκριση του επιστημονικού συμβουλίου του Α.Ν.Θ. Θεαγενείου, ενώ διασφαλίστηκε το απόρρητο των προσωπικών στοιχείων των εμπλεκόμενων στη μελέτη ασθενών και τηρήθηκαν οι κανόνες ιατρικής δεοντολογίας. 21

Αποτελέσματα Από τους 604 ασθενείς που αναγνωρίστηκαν από την ηλεκτρονική βάση δεδομένων χειρουργικών επεμβάσεων και για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία από τους φακέλους ασθενείας, στη μελέτη περιλήφθηκαν 313 ασθενείς οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν 112 ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις, 56 πάσχοντες και από άλλη εκτός του παχέος εντέρου πρωτοπαθή κακοήθη νόσο ή διπλοεστιακή κακοήθεια του παχέος εντέρου, 10 με ενδοεπιθηλιακό καρκίνωμα, 26 με καλοήθη νόσο, 20 χωρίς λήψη της απαραίτητης για το στάδιο νόσου τους μετεγχειρητικής χημειο- ή/και ακτινοθεραπείας, 13 με λήψη προεγχειρητικής χημειο- ή/και ακτινοθεραπείας, 2 με R1 εκτομή του όγκου τους, 17 χωρίς πληροφορίες για την πορεία νόσου τους μετά το εξιτήριο, 8 με άμεσο μετεγχειρητικό θάνατο (δεν έλαβαν εξιτήριο), 19 χωρίς προεγχειρητική σταδιοποίηση, 3 με καρκίνο της σκωληκοειδούς απόφυσης, 4 με καρκίνο του πρωκτού και 1 με μετάσταση στο παχύ έντερο από άλλη πρωτοπαθή εστία. Τα δεδομένα ήταν πλήρη για 64 ασθενείς και λογοκριμένα για τους υπόλοιπους 249. Στον πίνακα 1 παρατηρούμε τα χαρακτηριστικά των 313 ασθενών που περιλήφθηκαν στη μελέτη μας. Για την περιγραφή των ποσοτικών μεταβλητών ηλικία, αριθμός διηθημένων και αριθμός εξαιρεθέντων λεμφαδένων χρησιμοποιήθηκε η διάμεσος και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος λόγω μη κανονικής κατανομής των τιμών των συγκεκριμένων μεταβλητών (στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα στη δοκιμασία κανονικότητας Kolmogorov-Smirnov). Λόγω του γεγονότος ότι η συντριπτική πλειοψηφία των καρκίνων του παχέος εντέρου είναι αδενοκαρκινώματα και οι υπόλοιπες ιστολογικές μορφές συναντώνται πολύ σπανιότερα ο ιστολογικός τύπος διακρίθηκε σε αδενοκαρκίνωμα και άλλο τύπο, με τον άλλο ιστολογικό τύπο να περιλαμβάνει 30 βλεννώδη αδενοκαρκινώματα και 1 αδενοκαρκίνωμα από κύτταρα τύπου «σφραγιστήρα δακτυλίου». Έχει καταδειχθεί ότι η κατηγοριοποίηση του βαθμού διαφοροποίησης σε υψηλού (που περιλαμβάνει τα υψηλού και μέτριου βαθμού διαφοροποίησης καρκινώματα) και χαμηλού (που περιλαμβάνει μόνο τα χαμηλού βαθμού διαφοροποίησης καρκινώματα) περιγράφει αποτελεσματικότερα την προγνωστική σημασία του συγκεκριμένου χαρακτηριστικού στην επιβίωση των ασθενών (52). Παρομοίως, η κατηγοριοποίηση αυτή χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη. 22

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των 313 ασθενών της μελέτης Χαρακτηριστικό Ν (%) Ηλικία* 69 [62-75] Φύλο Άνδρες 192 (61,3) Γυναίκες 121 (38,7) Συννοσηρότητα (δείκτης CCI) 0 192 (61,3) 1 83 (26,5) 2 38 (12,1) Τ Στάδιο 1 11 (3,5) 2 71 (22,7) 3 220 (70,3) 4 11 (3,5) Αριθμός διηθημένων λεμφαδένων* 0 [0-1] Αριθμός εξαιρεθέντων λεμφαδένων* 17 [12-23] Ιστολογικός τύπος Αδενοκαρκίνωμα 282 (90,1) Άλλος 31 (9,9) Βαθμός διαφοροποίησης Υψηλός 268 (85,6) Χαμηλός 45 (14,4) Διήθηση λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων Όχι 286 (91,4) Ναι 27 (8,6) Περινευρική διήθηση Όχι 286 (91,4) Ναι 27 (8,6) Εξωλεμφαδενικές καρκινικές εναποθέσεις Όχι 292 (93,3) Ναι 21 (6,7) * διάμεσος [ενδοτεταρτημοριακό εύρος] Το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών ήταν προχωρημένης ηλικίας με τουλάχιστον το 25% αυτών άνω των 75 ετών. Οι ασθενείς του δείγματός μας ήταν ως επί το πλείστον άρρενες (61,3%). Η πλειοψηφία των ασθενών (61,3%) δεν εμφάνιζε συννοσηρότητα όπως αυτή υπολογίζεται με τη βοήθεια του δείκτη Charlson Comorbidity Index. Όσον αφορά το βάθος διήθησης του τοιχώματος του παχέος εντέρου το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών (70,3%) παρουσίαζε και διήθηση του περικολικού λιπώδους ιστού χωρίς διάσπαση του περισπλάγχνιου περιτοναίου, ενώ τουλάχιστον οι μισοί από τους ασθενείς δεν εμφάνιζαν διήθηση λεμφαδένων από καρκινικά κύτταρα. Τουλάχιστον στο 75% των ασθενών εξαιρέθηκε ο ελάχιστος απαιτούμενος από τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες αριθμός των 12 λεμφαδένων, ενώ το αδενοκαρκίνωμα ήταν ο κυρίαρχος ιστολογικός τύπος της σειράς αυτής των ασθενών με ποσοστό 90,1%. Ο επιθετικός και κακής πρόγνωσης χαμηλός βαθμός 23

διαφοροποίησης παρατηρήθηκε στο 14,4% των ασθενών, ενώ τα επιβαρυντικά ιστολογικά χαρακτηριστικά διήθηση λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων, περινευρική διήθηση και εξωλεμφαδενικές καρκινικές εναποθέσεις παρατηρήθηκαν στο 8,6%, 8,6% και 6,7% αντίστοιχα. Πίνακας 2. Μονοπαραγοντική ανάλυση των διερευνώμενων παραγόντων Παράγοντας HR 95% CI Τιμή P Ηλικία 1,058 1,028-1,089 <0,001 Φύλο Άνδρες (ομάδα αναφοράς) 1 Γυναίκες 0,761 0,454-1,275 0,3 Συννοσηρότητα (δείκτης CCI) 0 (ομάδα αναφοράς) 1 1 1,606 0,918-2,809 0,035 2 2,265 1,166-4,398 Τ Στάδιο 1 0,000002 0-5,237Ε+209* 2 0,251 0,078-0,805 3 0,404 0,145-1,126 0,14 4 (ομάδα αναφοράς) 1 Αριθμός διηθημένων λεμφαδένων 1,131 1,081-1,183 <0,001 Αριθμός εξαιρεθέντων λεμφαδένων 0,997 0,972-1,023 0,812 Ιστολογικός τύπος Αδενοκαρκίνωμα (ομάδα αναφοράς) 1 Άλλος 1,392 0,663-2,924 0,382 Βαθμός διαφοροποίησης Υψηλός (ομάδα αναφοράς) 1 Χαμηλός 1,261 0,621-2,559 0,521 Διήθηση λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων Όχι (ομάδα αναφοράς) 1 Ναι 2,778 1,365-5,656 0,005 Περινευρική διήθηση Όχι (ομάδα αναφοράς) 1 Ναι 1,287 0,554-2,991 0,558 Εξωλεμφαδενικές καρκινικές εναποθέσεις Όχι (ομάδα αναφοράς) 1 Ναι 1,069 0,387-2,950 0,898 * κανένας παρατηρούμενος θάνατος στη συγκεκριμένη υποομάδα Η επίδραση των παραπάνω παραγόντων στην επιβίωση των ασθενών της μελέτης διερευνήθηκε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox. Οι παράγοντες ελέγχθηκαν αρχικά μονοπαραγοντικά και ακολούθως πολυπαραγοντικά σύμφωνα με τον τρόπο που αναφέρθηκε στο κεφάλαιο της μεθοδολογίας. Από την μονοπαραγοντική ανάλυση (πίνακας 2) αποκαλύπτεται ότι ο αριθμός των εξαιρεθέντων λεμφαδένων δεν εμφανίζει στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την 24

επιβίωση των ασθενών της μελέτης (p=0,812). Από την ανάλυση των υπολοίπων παραγόντων προκύπτει ότι στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση παρουσιάζεται για την ηλικία (p<0,001), τη συννοσηρότητα (p=0,035), τον αριθμό των διηθημένων από καρκινικά κύτταρα λεμφαδένων (p<0,001) και την παρουσία διήθησης λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων (p=0,005). Αναλυτικότερα η αύξηση της ηλικίας, η παρουσία συννοσηρότητας, η αύξηση του αριθμού των διηθημένων λεμφαδένων και η παρουσία διήθησης λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου (HR>1) στους ασθενείς της μελέτης. Στην Τ1 υποομάδα του Τ σταδίου των ασθενών δεν παρατηρήθηκε κανένας θάνατος και αυτός είναι και ο λόγος για τον οποίο παρατηρήθηκε HR 0 (95% CI: 0- ). Από τη μονοπαραγοντική ανάλυση των υπολοίπων παραγόντων δεν παρατηρούμε κάποια στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση και το Τ στάδιο είναι ο μόνος μη στατιστικά σημαντικός παράγοντας ο οποίος συμπεριλήφθηκε στην πολυπαραγοντική ανάλυση (p=0,14<0,20). Πίνακας 3. Πολυπαραγοντική ανάλυση των διερευνώμενων παραγόντων (αυτών με τιμή p<0,20 από την μονοπαραγοντική ανάλυση) Αρχικό μοντέλο (πρώτο βήμα) Παράγοντας HR 95% CI Τιμή P Ηλικία 1,067 1,032-1,103 <0,001 Συννοσηρότητα (δείκτης CCI) 0 (ομάδα αναφοράς) 1 1 1,370 0,768-2,445 0,197 2 1,839 0,916-3,691 Τ Στάδιο 1 0,000001 0-1,616Ε+273* 2 0,262 0,075-0,918 3 0,305 0,102-0,907 0,18 4 (ομάδα αναφοράς) 1 Αριθμός διηθημένων λεμφαδένων 1,135 1,077-1,196 <0,001 Διήθηση λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων Όχι (ομάδα αναφοράς) 1 0,394 Ναι 1,414 0,638-3,132 Τελικό μοντέλο (τελευταίο βήμα) Ηλικία 1,073 1,039-1,108 <0,001 Τ Στάδιο 1 0,000001 0-5,319Ε+271* 2 0,269 0,082-0,883 3 0,305 0,107-0,872 4 (ομάδα αναφοράς) 1 0,151 Αριθμός διηθημένων λεμφαδένων 1,146 1,092-1,203 <0,001 * κανένας παρατηρούμενος θάνατος στη συγκεκριμένη υποομάδα 25

Με βάση τα αποτελέσματα της προηγηθείσας μονοπαραγοντικής ανάλυσης στο αρχικό μοντέλο της πολυπαραγοντικής ανάλυσης τοποθετήθηκαν η ηλικία, η συννοσηρότητα, το Τ στάδιο νόσου, ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων και η παρουσία διήθησης λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων. Στο αρχικό αυτό πολυπαραγοντικό μοντέλο τα αποτελέσματα διαμορφώνονται όπως αναγράφονται στον πίνακα 3 (ενότητα πρώτο βήμα). Ακολουθώντας εν συνεχεία την τακτική που περιγράφηκε στο κεφάλαιο της μεθοδολογίας καταλήγουμε στο τελικό μοντέλο (πίνακας 3, ενότητα τελευταίο βήμα) στο οποίο περιλαμβάνονται η ηλικία, το Τ στάδιο νόσου και ο αριθμός διηθημένων λεμφαδένων. Στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση παρατηρείται μόνο για την ηλικία (p<0,001) και τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων (p<0,001), ενώ το Τ στάδιο νόσου παρέμεινε στο τελικό μοντέλο γιατί βελτιώνει την προσαρμογή του μοντέλου στα δεδομένα (η απομάκρυνσή του προκαλούσε στατιστικά σημαντική μεταβολή στη δοκιμασία -2log likelihood). Όπως και στη μονοπαραγοντική ανάλυση η αύξηση της ηλικίας και του αριθμού των διηθημένων λεμφαδένων σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου θανάτου (HR=1,073 και HR=1,146 αντίστοιχα). 26

Συμπεράσματα Η έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού στον καρκίνο του παχέος εντέρου είναι ένας σημείο έντονης αντιπαράθεσης στην ιατρική κοινότητα. Από πλευράς χειρουργικής πρακτικής το πρόβλημα φαίνεται να αφορά κυρίως την αναγκαιότητα ή όχι του D3 λεμφαδενικού καθαρισμού («υψηλή» απολίνωση αγγείων) στα πλαίσια της στάθμισης των προσδοκώμενων οφελών μίας ριζικότερης ογκολογικά επέμβασης και των πιθανών σχετιζόμενων με τη ριζικότητα της χειρουργικής επέμβασης επιπλοκών. Οι επιπλοκές αυτές σχετίζονται κυρίως με τον τραυματισμό νευρικών πλεγμάτων, που μπορεί να προκαλέσουν σημαντική επιδείνωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Παρά το θεωρητικά αναμενόμενο όφελος από το ριζικότερο λεμφαδενικό καθαρισμό (με μεγαλύτερο αριθμό εξαιρεθέντων λεμφαδένων) τα δεδομένα πολλαπλών μελετών όπως αναλύθηκαν στα πλαίσια μετα-ανάλυσης δεν αποκαλύπτουν στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης σε περιπτώσεις «υψηλής» απολίνωσης (9). Στα πλαίσια της ογκολογικής πληρότητας των χειρουργικών επεμβάσεων και ως επέκταση της τεχνικής της ολικής μεσοορθικής εκτομής που εφαρμόζεται εδώ και περισσότερα από 20 έτη στον καρκίνο του ορθού (7), έχει προταθεί και η ολική μεσοκολική εκτομή στον καρκίνο του κόλου (2). Επιδιώκεται με αυτήν η en-block εκτομή του τμήματος του παχέος εντέρου που φέρει τον όγκο με το μεσόκολο και τη λεμφική του απορροή. Τόσο η ολική μεσοορθική όσο και η ολική μεσοκολική εκτομή σχετίζονται με εκτομή μεγαλύτερου αριθμού λεμφαδένων (8). Αντικρουόμενα είναι και τα αποτελέσματα των μελετών που διερευνούν τη συσχέτιση του αριθμού των εξαιρεθέντων λεμφαδένων με την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, με άλλες να εντοπίζουν θετική και άλλες καμία συσχέτιση (15 17). Πιθανοί μηχανισμοί που ερμηνεύουν τη βελτιωμένη επιβίωση των ασθενών με μεγαλύτερο αριθμό εξαιρεθέντων λεμφαδένων είναι η μεταβολή σταδίου νόσου του ασθενή και η πλήρης απομάκρυνση του καρκινικού φορτίου από τον ασθενή, επιτυγχάνοντας R0 χειρουργική επέμβαση. Η μεταβολή σταδίου νόσου επιτυγχάνεται μέσω ανακάλυψης διηθημένων από καρκινικά κύτταρα λεμφαδένων με την επακόλουθη προσαρμογή της ακολουθούμενης μετεγχειρητικής θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς (έναρξη μετεγχειρητικής χημειο- ή/και ακτινοθεραπείας) (19). Ευρύτερες λεμφαδενικές εκτομές με μεγαλύτερο αριθμό εξαιρεθέντων λεμφαδένων είναι πιθανότερο να συμπεριλάβουν διηθημένους λεμφαδένες θέτοντας σε εφαρμογή τον παραπάνω μηχανισμό, αν και η άποψη αυτή δε φαίνεται να επαληθεύεται από 27

άλλους ερευνητές (20). Η πλήρης απομάκρυνση του καρκινικού φορτίου είναι ένας ακόμη πιθανός μηχανισμός βελτίωσης της επιβίωσης σε αυτούς τους ασθενείς. Η συγκεκριμένη μελέτη διερεύνησε τη συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των εξαιρεθέντων λεμφαδένων και της επιβίωσης, σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Παράλληλα διερευνήθηκε η συσχέτιση της επιβίωσης με ένα σύνολο παραγόντων που έχει βρεθεί ότι επηρεάζουν την επιβίωση αυτών των ασθενών. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox διερευνήθηκε η συσχέτιση αυτών των παραγόντων τόσο σε μονοπαραγοντικό όσο και σε πολυπαραγοντικό επίπεδο, λαμβάνοντας υπ όψιν την επίδραση όλων των παραγόντων στην επιβίωση αυτών των ασθενών (στάθμιση για συγχυτικούς παράγοντες). Τα δεδομένα ήταν πλήρη για 64 από τους 313 ασθενείς της μελέτης και τα αποτελέσματα θα ήταν πιθανά διαφορετικά σε μεταγενέστερη χρονική στιγμή όταν πλέον τα δεδομένα των ασθενών που θα αποβιώσουν από επιπλοκές σχετιζόμενες με τον καρκίνο του παχέος εντέρου γίνουν πλήρη. Οι χειρουργικές επεμβάσεις στους ασθενείς της μελέτης πραγματοποιήθηκαν από χειρουργούς αντικαρκινικού κέντρου με μεγάλο όγκο επεμβάσεων για καρκίνο του παχέος εντέρου. Ομοίως η παθολογοανατομική εξέταση των παρασκευασμάτων πραγματοποιήθηκε από τους παθολογοανατόμους του ίδιου αντικαρκινικού κέντρου. Νοσοκομεία με μεγάλο αριθμό επεμβάσεων για καρκίνο του παχέος εντέρου εμφανίζουν μεγαλύτερο αριθμό λεμφαδένων στα παρασκευάσματά τους (16). Στη μελέτη αυτή τουλάχιστον το 75% των ασθενών εμφάνιζε τον ελάχιστο απαιτούμενο αριθμό των 12 εξαιρεθέντων λεμφαδένων στα χειρουργικά του παρασκευάσματα. Από τη μονοπαραγοντική ανάλυση των παραγόντων καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση παρατηρείται για την ηλικία, τη συννοσηρότητα, τον αριθμό διηθημένων λεμφαδένων και την παρουσία διήθησης λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων. Το τελικό μοντέλο της πολυπαραγοντικής ανάλυσης περιλαμβάνει την ηλικία, το Τ στάδιο νόσου και τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων ενώ στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση παρατηρείται μόνο για την ηλικία και τον αριθμό διηθημένων λεμφαδένων. Η αυξημένη ηλικία είναι σημαντικός παράγοντας αύξησης της πιθανότητας θανάτου στους ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου (42) και το γεγονός αυτό καταδεικνύεται και στη μελέτη των ασθενών μας τόσο στην μονοπαραγοντική όσο και στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Σημαντικό είναι να αναφερθεί το γεγονός ότι τουλάχιστον το 25% των ασθενών της μελέτης ήταν προχωρημένης ηλικίας (άνω των 28

75 ετών). Ασθενείς αυτών των ηλικιών εμφανίζουν σε υψηλότερο ποσοστό χρόνια προβλήματα υγείας, τα οποία επιβαρύνουν την πρόγνωσή τους και ευθύνονται σε μεγάλο ποσοστό για την αυξημένη πιθανότητα θανάτου τους. Η ύπαρξη συννοσηρότητας είναι παράγοντας ο οποίος σχετίζεται με μειωμένη επιβίωση των ασθενών (44). Η σημασία της συννοσηρότητας καταδεικνύεται και σε αυτή τη μελέτη όπου παρατηρείται αύξηση του κινδύνου θανάτου σε κάθε επίπεδο αύξησης της τιμής του δείκτη Charlson Comorbidity Index. Η συσχέτιση αυτή καταδεικνύεται στην αρχική μονοπαραγοντική ανάλυση, έπειτα όμως από τοποθέτηση αυτού του παράγοντα στο πολυπαραγονικό μοντέλο, αποδυναμώνεται και χάνει τη στατιστική της σημαντικότητα. Ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων αποτελεί μέρος της σταδιοποίησης κατά το σύστημα ΤΝΜ και έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί έναν από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου (37), ενώ στατιστικά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε και σε αυτή τη μελέτη, τόσο στη μονοπαραγοντική όσο και στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Η παρουσία διηθημένων λεμφικών ή αιμοφόρων αγγείων είναι ένας ακόμη παράγοντας ο οποίος έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου (37). Σε αυτή τη μελέτη παρατηρείται στατιστικά σημαντική συσχέτιση αυτού του παράγοντα με τη επιβίωση στη μονοπαραγοντική ανάλυση, η οποία όμως στην πολυπαραγοντική ανάλυση εξαφανίζεται και ο παράγοντας αυτός δεν περιλαμβάνεται στο τελικό μοντέλο. Το Τ στάδιο νόσου αποτελεί μαζί με τον αριθμό των διηθημένων από καρκινικά κύτταρα λεμφαδένων και την παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων ένα από τα προσδιοριζόμενα στοιχεία προς σταδιοποίηση του καρκίνου του παχέος εντέρου και καθορισμό της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής, αποτελώντας ταυτόχρονα σημαντικό προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης σε αυτούς τους ασθενείς (37). Τα αποτελέσματα της μονοπαραγοντικής ανάλυσης κατέδειξαν ισχυρή αλλά μη στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ Τ σταδίου νόσου και επιβίωσης ασθενών, ωστόσο ο παράγοντας αυτός συμπεριλήφθηκε στο αρχικό πολυπαραγοντικό μοντέλο λόγω τιμής p=0,14<0,2. Ο παράγοντας αυτός συμπεριλαμβάνεται επίσης και στο τελικό πολυπαραγοντικό μοντέλο αν και μη στατιστικά σημαντικός, καθώς η αφαίρεσή του από το μοντέλο προκαλούσε στατιστικά σημαντική μεταβολή της δοκιμασίας -2log likelihood και της προσαρμογής επομένως του μοντέλου στα δεδομένα των ασθενών της μελέτης. 29