Κοκκιωμάτωση Wegener με ενδοστοματικές αλλοιώσεις. Παρουσίαση περίπτωσης.

Στοματολογία ΣTOMA 2013; 41: 187-191 Ενδιαφέρουσα περίπτωση Κοκκιωμάτωση Wegener με ενδοστοματικές αλλοιώσεις. Παρουσίαση περίπτωσης. ΧΡ. ΠΕΤΡΟΥ-ΑΜΕΡΙΚΑΝΟΥ 1, ΕΛ. ΜΠΛΙΟΥΜΗ 2, Π. ΑΘΑΝΑΣΙΟΥ 3 Από το Οδοντιατρικό Τμήμα και τη Ρευματολογική Κλινική του Γεν. Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Άγιος Παύλος» Wegener granulomatosis with intraoral lesions. A case report. CHR. PETROU-AMERIKANOU 1, EL. BLIOUMI 2, P. ATHANASIOU 3 From the Dental Department and the Rheumatology Clinic of the General Hospital of Thessaloniki, ʻAgios Pavlosʼ Περίληψη Η κοκκιωμάτωση Wegener είναι μία πολυσυστηματική νόσος αγνώστου αιτιολογίας, η οποία χαρακτηρίζεται από κοκκιωματώδη φλεγμονή, νέκρωση των ιστών και ποικίλου βαθμού αγγειίτιδα. Στο Οδοντιατρικό Τμήμα προσήλθε ασθενής με κοκκιωμάτωση Wegener που ξεκίνησε προ επταετίας με εξάρσεις και υφέσεις της νόσου και προσβολή του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, των παραρρίνιων κόλπων, των οφθαλμών και των νεφρών. Η ασθενής εμφάνιζε ενδοστοματικές και περιστοματικές αλλοιώσεις. Η διαφορική διάγνωση και η αντιμετώπιση της ασθενούς αναφέρονται διεξοδικά στη συζήτηση, καθώς και η αξιολόγηση των πληροφοριών από τον κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο. Ο συνδυασμός της σπανιότητας της νόσου του Wegener καθεαυτής, με τη σπανιότητα των στοματικών εκδηλώσεων καθιστά το περιγραφόμενο περιστατικό ιδιαίτερου ενδιαφέροντος. Summary Wegenerʼs granulomatosis is a rare multisystem autoimmune disease of unknown etiology. The disease is defined by necrotizing granulomatous inflammation, vasculitis in small- and medium- sized blood vessels. The triad of pathological features that characterize the disease include systemic necrotizing angiitis, necrotizing granulomatous inflammation of the respiratory tract and necrotizing glomerulonephritis. Oral lesions are associated with up to 50% of cases, although are rare as a presenting feature. The diagnosis is made by clinical symptoms, the presence of c-anca, positive biopsy and biochemical analyses. The treatment is involved with immunosuppressants associated with corticosteroids. The purpose of this study is to present a case of a 58-year-old patient with Wegenerʼs granulomatosis with oral manifestations. The broad variety of oral and systemic components of Wegenerʼs granulomatosis is discussed, in order to provide continued oral health to these medically complex patients. ΛEΞEIΣ KΛEIΔIA: Ενδοστοματικές αλλοιώσεις, Κοκκιωμάτωση Wegener, Πολυαγγειίτιδα, Στόμα KEY WORDS: Oral lesions, Wegenerʼs granulomatosis, polyangiitis (GPA) Στάλθηκε στις 5.9.2012. Εγκρίθηκε στις 5.4.2013. 1 Συντονίστρια Διευθύντρια, Οδοντιατρικό Τμήμα 2 Επιμελήτρια Β, Οδοντιατρικό Τμήμα 3 Συντονιστής Διευθυντής, Ρευματολογική Κλινική Receivet on 5 th Sept., 2012. Accepted on 5 th April, 2013. 1 Coordinate Director, Dental Department 2 Assistant Bʼ, Dental Department 3 Coordinate Director, Rheumatology Clinic

188 Εισαγωγή Η κοκκιωμάτωση Wegener (WG) είναι μία σπάνια πολυσυστηματική αυτοάνοση νόσος, αγνώστου αιτιολογίας. Η νόσος χαρακτηρίζεται από κοκκιωματώδη φλεγμονή, νέκρωση των ιστών και πολλαπλού βαθμού αγγειίτιδα των μικρού και μεσαίου μεγέθους αγγείων. Το 1936 ο Friedrich Wegener περιέγραψε την κλινική και ιστοπαθολογική εικόνα τριών ασθενών με νεκρωτικά κοκκιώματα στην ανώτερη και κατώτερη αναπνευστική οδό και έτσι ονοματοδότησε την πάθηση. Το 1954 οι Godman και Churg περιέγραψαν λεπτομερώς την πάθηση με τον προσδιορισμό της τριάδας των παθολογικών ευρημάτων που χαρακτηρίζουν την πάθηση και περιλαμβάνουν: 1) συστηματική νεκρωτική αγγειίτιδα, 2) νεκρωτική κοκκιωματώδη φλεγμονή της αναπνευστικής οδού και 3) νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα. Καθώς όμως υπάρχουν ενδείξεις ότι ο Wegener ήταν μέλος του ναζιστικού κόμματος πριν και κατά τη διάρκεια του Β παγκοσμίου πολέμου, το Αμερικάνικο Κολλέγιο Ρευματολογίας, ο Ευρωπαικός Σύνδεσμος κατά των Ρευματισμών και η Αμερικανική Εταιρεία Νεφρολογίας έχουν προτείνει μία σταδιακή αλλαγή της τιμητικής ονοματοδότησης της πάθησης ως κοκκιωμάτωση Wegener, σε μία περιγραφική ονοματολογία. Το εναλλακτικό όνομα που προτείνουν, λοιπόν, είναι κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (granulomatosis with polyangiitis) και σε συντομογραφία ως GPA 1-4. Η κοκκιωμάτωση Wegener είναι συστηματική αγγειίτιδα των αρτηριών μικρού και μεσαίου μεγέθους, όπως και των φλεβιδίων, αρτηριολίων και περιστασιακά μεγάλων αρτηριών 5-7. Ανάλογα με την έκταση της αγγειίτιδας και την ύπαρξη νεφρικής προσβολής, διακρίνεται σε 2 τύπους, τον κλασικό ή γενικευμένο και τον περιορισμένο ή κοκκίωμα μέσης γραμμής. Η γενικευμένη κοκκιωμάτωση Wegener χαρακτηρίζεται από νεκρωτική κοκκιωματώδη αγγειίτιδα του ανώτερου ή κατώτερου αναπνευστικού (παραρρίνιοι κόλποι, ρινικές οδοί, φάρυγγας, πνεύμονες), γενικευμένη νεκρωτική αγγειίτιδα των αρτηριών και των φλεβών και εστιακή νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα 5,6. Σκοπός Σκοπός της εργασίας αυτής είναι, αφʼ ενός μεν, η παρουσίαση περίπτωσης ασθενούς με κοκκιωμάτωση Wegener που εμφάνισε ενδοστοματικές και περιστοματικές αλλοιώσεις, αφʼ ετέρου δε, η αξιολόγηση των πληροφοριών από τον κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο που οδήγησαν στην κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση. Παράλληλα με την παρουσίαση του περιστατικού, αναφέρονται, στη συζήτηση, οι παράμετροι που ενισχύουν την εξοικείωση του οδοντιάτρου με τη σπάνια αυτή πολυσυστηματική νοσολογική οντότητα και οι ενδοστοματικές της εκδηλώσεις. Παρουσίαση περίπτωσης Πέτρου-Αμερικάνου και συν Γυναίκα ηλικίας 58 ετών, που έπασχε από κοκκιωμάτωση Wegener, προσήλθε στο Οδοντιατρικό Τμήμα, μετά από παραπομπή από τη Ρευματολογική Κλινική, για ενδοστοματική εξέταση και εκτίμηση. Το ιατρικό ιστορικό της ασθενούς ανέφερε εμφάνιση συστηματικής αγγειίτιδας Wegener από το 2003 με προσβολή του ανώτερου αναπνευστικού, των παραρρίνιων κόλπων, των οφθαλμών και των νεφρών. Θεραπευτικά χορηγήθηκε κυκλοφωσφαμίδη και στη συνέχεια τέθηκε σε θεραπεία συντήρησης με κορτιζόνη μέχρι το 2007. Ακολούθησε ύφεση της νόσου για 2 έτη. Τον Απρίλιο του 2010 παρουσίασε έξαρση με νεφρική προσβολή και τέθηκε σε θεραπεία με κορτιζόνη αρχικά και στη συνέχεια με κυκλοφωσφαμίδη έως τον Ιούνιο του 2010. Τον Ιούλιο του 2010 προσήλθε με εμπύρετο, κεφαλαλγία, στοματίτιδα, μυϊκή αδυναμία και διαταραχές της όρασης. Ακολούθησε διακομιδή της στην Πνευμονολογική Κλινική του Παπανικολάου για πνευμονολογική διερεύνηση και αντιμετώπιση. Τον Αύγουστο του 2010 εισήχθη στη Ρευματολογική Κλινική. Η ασθενής είχε canca θετικά. Επιπροσθέτως, στο παρελθόν είχε υποβληθεί σε νεφρική βιοψία που επιβεβαίωνε την κλινική διάγνωση της νόσου Wegener. Στο Οδοντιατρικό Τμήμα παραπέμφθηκε για εκτίμηση της στοματικής κοιλότητας. Η ασθενής κατά την ενδοστοματική εξέταση εμφάνιζε εκτεταμένες ανώμαλες ελκώσεις με φλεγμονώδη περιφέρεια και ακανόνιστο σχήμα διαστάσεων από 1 έως 2,5 εκατοστά, διάσπαρτες, σχεδόν σʼ όλο το στοματικό βλεννογόνο. Ειδικά οι αλλοιώσεις εντοπίζονταν στην υπερώα, στο βλεννογόνο των παρειών, στις ουλοπαρειακές αύλακες και στο αριστερό πλάγιο χείλος της γλώσσας (Εικ. 1). Στα ούλα οι βλάβες είχαν εκβλαστική μορφή με κοκκιωματώδη εμφάνιση του βλεννογόνου. Ακόμα παρατηρήθηκαν διαβρωτικές αλλοιώσεις, όπως έλκη και νεκρωτικές βλατίδες στο δέρμα των χειλέων και στο δέρμα περιμετρικά αυτών (Εικ. 2). Κατά την ενδοστοματική εξέταση παρατηρήθηκε ότι ο δεύτερος προγόμφιος της κάτω γνάθου αριστερά ήταν ιδιαίτερα οξύαιχμος. Για ανακούφιση του έλκους του αριστερού πλάγιου χείλους της γλώσσας έγινε εκλεκτικός τροχισμός των οξύαιχμων φυμάτων και λείανση του προγόμφιου. Επίσης ελήφθη επίχρισμα της ραχιαίας επιφάνειας της γλώσσας για καλλιέργεια, της οποίας το αποτέλεσμα ήταν αρνητικό, αφού δεν έδειξε την ανάπτυξη μυκήτων. Παράλληλα χορηγή-

Κοκκιωμάτωση Wegener με ενδοστοματικές αλλοιώσεις. Παρουσίαση περίπτωσης. Εικόνα. 1. Παρατηρούνται εκτεταμένες ανώμαλες ελκώσεις με φλεγμονώδη περιφέρεια και ακανόνιστο σχήμα, διαστάσεων 1 έως 2,5 εκ, στο πλάγιο χείλος της γλώσσας, το βλεννογόνο και το ερυθρό κράσπεδο των χειλέων. Στα χείλη οι ελκώσεις καλύπτονται από αιμορραγικές ερυθροκύανες εφελκίδες. Εικόνα 2. Έλκη και νεκρωτικές βλατίδες στο δέρμα των χειλέων και το δέρμα περιμετρικά αυτών. Τα έλκη στο δέρμα καλύπτονται από κιτρινόμαυρες εφελκίδες ενώ στο ερυθρό κράσπεδο των χειλέων παρατηρούνται εξέρυθρες αιμορραγικές εξελκώσεις. θηκε τοπικό αντιφλεγμονώδες για στοματοπλύσεις που αποπτύονταν. Οι στοματικές αλλοιώσεις της περιγραφομένης ασθενούς ήταν ιδιαίτερα έντονες. Η χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης συνδέεται μεν με την εμφάνιση στοματικών αλλοιώσεων, αλλά αυτές δεν είναι τόσο εκτεταμένες. Ακόμη και σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης ως ανοσοκατασταλτικού φαρμάκου συνδέεται μόνο με στοματικά έλκη και υπερπλασία των ούλων8. Επι- 189 προσθέτως, η ασθενής είχε λάβει και στο παρελθόν κυκλοφωσφαμίδη χωρίς εμφάνιση αλλοιώσεων στο στοματικό βλεννογόνο. Για τη διάγνωση της νόσου Wegener γίνεται βιοψία. Στην περιγραφόμενη ασθενή είχε προηγηθεί η διάγνωση της νόσου Wegener, διάγνωση που ήταν απόλυτα τεκμηριωμένη, καθώς η ασθενής είχε εκδηλώσεις από πολλά συστήματα, περιλαμβανομένων των νεφρών και των πνευμόνων. Επιπροσθέτως, από έτη είχε λάβει φαρμακευτική αγωγή για τη νόσο. Η διενέργεια βιοψίας δεν δικαιολογείτο στη φάση που η ασθενής εμφανίστηκε με τις στοματικές αλλοιώσεις, καθώς η βιοψία δεν θα προσέθετε τίποτε στη θεραπευτική παρέμβαση. Η επανεξέταση της ασθενούς, τρείς εβδομάδες αργότερα, έδειξε βελτίωση της κλινικής εικόνας ενδοστοματικά και περιστοματικά. Συζήτηση Η κλασική τριάδα χαρακτηριστικών ευρημάτων στην κοκκιωμάτωση Wegener είναι η αγγειίτιδα, η σπειραματονεφρίτιδα και νεκρωτικά κοκκιώματα στην ανώτερη και κατώτερη αναπνευστική οδό3.στο παρελθόν η ασθένεια, όταν παρέμενε χωρίς θεραπευτική αντιμετώπιση, είχε πτωχή πρόγνωση με μέσο χρόνο επιβίωσης 5 μήνες 9. Tις τελευταίες δεκαετίες η πρόγνωση έχει βελτιωθεί με την εισαγωγή ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή και κυκλοφωσφαμίδη10. Η νόσος μπορεί να έχει αθόρυβη ή ταχέως εξελισσόμενη διαδρομή. Η ήπια και αθόρυβη νόσος μπορεί να διαφύγει της προσοχής επί μήνες έως χρόνια, οδηγώντας σε καθυστέρηση της διάγνωσης και την εφαρμογή της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής. Πάντως, όλοι σχεδόν οι ασθενείς με κλασική ή περιορισμένη WG παρουσιάζονται με προσβολή των ανώτερων αναπνευστικών οδών ή/και των πνευμόνων και άλλες εκδηλώσεις (επίμονη ρινόρροια, πυώδες/αιματηρό ρινικό έκκριμα, έλκη στόματος ή/και ρινός, πολυαρθραλγίες, μυαλγίες ή πόνο στην περιοχή των παραρρινίων)6. Λιγότερο συχνά, η προσβολή του ανώτερου αναπνευστικού εκδηλώνεται με βράγχος φωνής, συριγμό, ωταλγία, βαρηκοΐα ή ωτόρροια. Άλλες συχνές πρώιμες εκδηλώσεις προσβολής του κατώτερου αναπνευστικού είναι βήχας, δύσπνοια, πλευροδυνία και αιμόπτυση οφειλόμενη σε φλεγμονή των κυψελιδικών τριχοειδών, νεκρωτικές αλλοιώσεις ή προσβολή των βρόγχων. Οι εκδηλώσεις αυτές μπορεί να συνοδεύονται από σημεία πνευμονικής πύκνωσης ή/και πλευριτική συλλογή10,11. Το 90% των ασθενών εμφανίζουν τα πρώτα συμπτώματα της νόσου στην αναπνευστική οδό. Η νεφρική συμμετοχή χαρακτηρίζεται από νεφρική δυσλειτουργία που εκδηλώνεται με αιματουρία και

190 πρωτεϊνουρία και τελικά σπειραματονεφρίτιδα που διαπιστώνεται και με βιοψία 12. Το 80-90% των ασθενών παρουσιάζουν νεφρική και πνευμονική συμμετοχή σε κάποιο στάδιο εξέλιξης της νόσου 10. Τα κοκκιώματα, ακόμα και αν δεν υπάρχει νεφρική προσβολή, αναπτύσσονται και στο δέρμα, την καρδιά, το ΚΝΣ, το πεπτικό και τις αρθρώσεις, προκαλώντας σοβαρές ή και θανατηφόρες επιπλοκές 6. Η νόσος Wegener απαντάται συχνότερα σε άτομα ηλικίας 25-50 ετών, αν και μπορεί να προσβάλει άτομα ηλικίας 1-75 ετών 13. Αλλοιώσεις στο στοματικό βλεννογόνο παρατηρούνται σε 6-50% των ασθενών με κοκκιωμάτωση Wegener 14. Οι πρωταρχικές κλινικές εκδηλώσεις μπορούν να είναι ουλίτιδα, ουλορραγία, πετέχειες και εξέλκωση του βλεννογόνου. Συχνά οι αλλοιώσεις στο στόμα έχουν τη μορφή μεγάλων ανώμαλων ελκώσεων σε οιδηματώδες έδαφος και εντοπίζονται συχνά στη γλώσσα, την υπερώα και τη φατνιοπαρειακή αύλακα και σπανιότερα σε άλλες περιοχές 15. Ο βλεννογόνος του στόματος μπορεί να είναι ερυθηματώδης και στιλπνός. Επίσης μπορεί να παρατηρηθεί διόγκωση και βλαστική υπερπλασία των ούλων, η οποία έχει σκούρο κόκκινο με μωβ χρώμα με κοκκιωματώδη επιφάνεια που μοιάζει σαν ώριμη φράουλα 16-18. Η υπερπλασία μπορεί να είναι γενικευμένη ή εντοπισμένη 19,20. Μάλιστα, ο συνδυασμός της «σαν φράουλα» ουλίτιδας, που παρουσιάζει ψευδοεπιθηλιοματώδη υπερπλασία, μικροαποστήματα και πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα στη βιοψία, με σοβαρές συστηματικές ενοχλήσεις, μπορεί να θεωρηθεί ως διαγνωστικό σημείο για την κοκκιωμάτωση Wegener 21. Έχουν ακόμα αναφερθεί στοματοκολπικά συρίγγια, οστεονέκρωση της υπερώας και οζίδια του βλεννογόνου των χειλέων 22. Η κοκκιωμάτωση Wegener μπορεί να επηρεάσει τους σιαλογόνους αδένες με αναφορές για επίδραση σε παρωτίδες, υπογνάθιους και υπογλώσσιους σιαλογόνους αδένες 23,24. Η Wegener αποδίδεται σε αυτοάνοσες ή αλλεργικές αντιδράσεις ή σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε άγνωστα αντιγόνα και ευαισθητοποίηση του αναπνευστικού συστήματος σε βακτηριδιακά παθογόνα. Η Wegener συσχετίζεται με λοιμώξεις, αν και η συσχέτιση αυτή δεν έχει αποδειχθεί. Η νόσος έχει αναφερθεί κυρίως τους χειμερινούς μήνες (οπότε ενδημούν συχνότερα τα αναπνευστικά νοσήματα) 25, αν και η παρατήρηση αυτή δεν έχει επιβεβαιωθεί 5,26. Οι λοιμώξεις μπορεί να οδηγούν στην παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως ο TNF-α και η IL- 1. Οι κυτταροκίνες αυτές διεγείρουν τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα για να εκφράσουν ANCA, τα οποία υπάρχουν φυσιολογικά στην επιφάνεια των κυτταροπλασματικών κοκκίων. Αυξάνουν επίσης την έκφραση των μορίων προσκόλλησης, επιτρέποντας στα ενεργοποιημένα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα να προσκολληθούν στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα κυκλοφορούντα ANCA συνδέονται με τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα οδηγώντας σε ενεργοποίηση και αποκοκκίωση με παραγωγή ριζών οξυγόνου, οι οποίες προκαλούν βλάβη του ενδοθηλίου. Υπέρ του μηχανισμού αυτού συνηγορεί το γεγονός ότι οι υποτροπές της Wegener πυροδοτούνται συνήθως από αναπνευστικές λοιμώξεις και ότι η προληπτική χορήγηση αντιβιοτικών, τα οποία περιορίζουν τις υποτροπές από το αναπνευστικό, μπορεί επίσης να μειώσει τις συστηματικές υποτροπές 27,28. Οι περισσότεροι ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener εμφανίζουν canca ειδικά για την πρωτεάση-3 (PR3) και το 25% των ασθενών εμφανίζουν panca ειδικά για μυελοπεροξειδάση. Οι μετρήσεις αυτών των αυτοαντισωμάτων σε συνδυασμό με το αποτέλεσμα της βιοψίας ιστού, συνεπικουρούν στη διαφοροδιάγνωση της κοκκιωμάτωσης Wegener από τη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα 27,28. Η κοκκιωμάτωση Wegener πρέπει ακόμα να διαφοροδιαγνωστεί από το κακόηθες κοκκίωμα, φυματίωση, σύφιλη, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα, λευχαιμία, μη-hodgkin λέμφωμα, συστηματικές μυκητιάσεις, νεκρωτική σιαλαδενομεταπλασία, σαρκοείδωση, νόσο του Crohn 15,29. Η είσοδος των βιολογικών παραγόντων στη θεραπευτική οδήγησε σε ανανέωση του ενδιαφέροντος της επιστημονικής κοινότητας για τα ρευματικά νοσήματα και, ιδιαίτερα, για αυτά που είναι αυτοάνοσης αιτιολογίας. Του ενδιαφέροντος αυτού δεν εξαιρέθηκε και η νόσος Wegener, στην οποία έχουν δοκιμασθεί βιολογικοί παράγοντες με καλά αποτελέσματα 30. Η διάγνωση της κοκκιωμάτωσης Wegener είναι μια πρόκληση για τον κλινικό γιατρό. Η παρουσίαση του περιστατικού έγινε με σκοπό να επαυξηθεί η επίγνωση του οδοντιάτρου, με τις στοματικές εκδηλώσεις, που σχετίζονται με την πάθηση αυτή. Οι οδοντίατροι διαδραματίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην περίπτωση εκείνη, που οι στοματικές εκδηλώσεις προηγούνται της πνευμονικής και νεφρικής συμμετοχής. Βιβλιογραφία Πέτρου-Αμερικάνου και συν 1. Wegener F. Ueber generalisierte, septische Gefaesserkrankungen. Verh Dtsch Pathol Ges 1936; 29:202-10. 2. Wegener F. Ueber eine eigenatige rhinogene Granulomatose mit besonderer Beteiligung des Arteriensystems und der Nieren. Beitr Pathol Anat 1939; 102:36-68. 3. Godman GC, Churg J. Wegenerʼs granulomatosis: pathology and review of the literature. AMA Arch Pathol 1954; 58(6):533-53. 4.Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, Hoffman G, Jayne D, Jennette JC, et al. Granulomatosis with polyagiitis

Κοκκιωμάτωση Wegener με ενδοστοματικές αλλοιώσεις. Παρουσίαση περίπτωσης. 191 (Wegenerʼs): an alternative name for Wegenerʼs granulomatosis. Ann Rheum Dis 2011; 70:704. 5. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116:488-98. 6. Duna GF, Galperin C, Hoffman GS. Wegenerʼs Granulomatosis. Rheum Dis Clin North Am 1995; 21:949-86. 7. Rojo-Leyva F, Ratliff NB, Cosgrove DM, Hoffman GS. Study of 52 patients with idiopathic aortitis from acohort of 1204 surgical cases. Arth Rheum 2000; 43:901-7. 8. da Silva LC, de Almeida Freitas R, de Andrade MP Jr, Piva MR, Martins-Filho PR, de Santana Santos T. Oral lesions in renal transplant. J Craniofac Surg 2012 May; 23(3):e214-8. 9. Walton EW. Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegenerʼs granulomatosis). Br Med J 1958; 2 :265-70. 10. Carter LM, Brizman E. Lingual infraction in Wegenerʼ s Granulomatosis: A case report and review of the literature. Head Face Med 2008; 4:19. 11. Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolff SM. Wegenerʼs granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Inrern Med 1983; 98:76-85. 12. Aasarod K, Iverson BM, Hammerstrom J, Bostad L, Vatten L, Jorstad S. Wegenerʼs Granulomatosis: clinical course in 108 patients with renal involvement. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:611-8. 13. Gubbels SP, Barkhuizen A, Hwang PH. Head and neck manifestations of Wegenerʼs granulomatosis. Otolaryngol Clin North Am 2003; 36:685-705. 14. Patten SF, Tomeki KJ. Wegenerʼs Granulomatosis : Cutaneous and oral mucosal disease. J Am Acad Dermatol 1993; 28:710-18. 15. Λάσκαρης ΓΧ. Στοματολογία Έγχρωμος Άτλας 2η Έκδοση, Ιατρικές Εκδόσεις Λίτσας, 1998; 286-7. 16. Siar CH, Yeo KB, Nakano K, Nagatsuka H, Tsujigiwa H, Tomida M, Ng KH, Kawakami T. Strawberry gingivitis as the first presenting sign of Wegener's granulomatosis: report of a case. Eur J Med Res 2011; 16(7):331-4. 17. Beyer C, Klaus H, Vieth M, Manger B, Schett G, Zwerina J. Strawberry gingivitis. Joint Bone Spine. 2012 May; 79(3):322. 18. Ruokonen H, Helve T, Arola J, Hietanen J, Lindqvist C, Hagstrom J. "Strawberry like" gingivitis being the first sign of Wegener's granulomatosis. Eur J Intern Med 2009; 20(6):651-3. 19. Lilly J, Juhlin T, Vincent S, Lilly G. Wegenerʼs granulomatosis presenting as oral lesions. A case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 85:153-7. 20. Eufinger H, Machtens E, Akuamoa-Boateng E. Oral manifestations of Wegenerʼs granulomatosis. Review of the literature and report of a case. Int J Oral Maxillofac Surg 1992; 21:50-3. 21. Napier SS, Allen JA, Irwin CR McCluskey DR. Strawberry gums: a clinicopathological manifestation diagnostic of Wegenerʼs granulomatosis? J Clin Pathol 1993; 46:709-2. 22. Bachmeyer C, Petitjean B, Testart F, Richecoeur J, Ammouri W, Blum L. Lingual necrosis as the presenting sign of Wegenerʼs granulomatosis. Clin Exp Dermatol 2006; 31:321-2. 23. Berge S, Niederhagen B, von Lindern JJ, Appel T, Reich RH: Salivary involvement as an initial presentation of Wegenerʼs disease. A case report. Int J Oral Maxillofac Surg 2002; 29:450-2. 24. Crean SJ, Adams R, Bennett J.: Sublingual gland involvement in systemic Wegenerʼs granulomatosis : a case report. Int J Oral Maxillofac Surg 2002; 31:104-6. 25. Falk RJ, Hogan S, Carey TS, Jennett JC. Clinical course of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodyassociated glomerunephritis and systemic vasculitis. Ann Intern Med 1990; 113:656-63. 26. Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufen GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegenerʼs granulomatosis. Estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population. Arth Rheum 1996; 39:87-92. 27. Shiboski CH, Regezi JA, Sanchez HC, Silverman SJ. Oral lesions as the first clinical sign of microscopic polangiitis: a case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod (2002) 94:707-11. 28. Reboll-Ferrer RM, Zapater-Latorre E, Calabuig-Crespo C, Basterra-Alegria J. Wegenerʼs granulomatosis: Description of a case with oral manifestation. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2010; 15:e601-4. 29. Stewart C, Cohen D, Bhattacharyya I, Scheitler L, Riley S, Calamia K, et al. Oral manifestations of Wegenerʼs granulomatosis. A report of three cases and a literature review. JADA 2007; 138:338-48. 30. Staines KS, Higgins B. Recurrence of Wegener's granulomatosis with de novo intraoral presentation treated successfully with rituximab. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009;108(1):76-80.