ΓΡΗΓΟΡΙΟΣ Δ. ΜΠΙΘΕΛΗΣ ΙΑΤΡΟΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΟΥΡΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Π. ΠΕΡΙΜΕΝΗΣ MΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΣΥΝΘΗΚΩΝ ΠΟΥ ΔΙΕΠΟΥΝ ΤΗΝ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΚΡΥΣΤΑΛΛΩΝ ΣΕ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΕΙΣ: ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗΣ ΣΕ ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΜΕ ΥΠΕΡΚΟΡΕΣΜΕΝΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ. ΓΡΗΓΟΡΙΟΣ Δ. ΜΠΙΘΕΛΗΣ ΙΑΤΡΟΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΟΥΡΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2006 1

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Π. ΠΕΡΙΜΕΝΗΣ MΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΣΥΝΘΗΚΩΝ ΠΟΥ ΔΙΕΠΟΥΝ ΤΗΝ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΚΡΥΣΤΑΛΛΩΝ ΣΕ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΕΙΣ: ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗΣ ΣΕ ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΜΕ ΥΠΕΡΚΟΡΕΣΜΕΝΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ. ΓΡΗΓΟΡΙΟΣ Δ. ΜΠΙΘΕΛΗΣ ΙΑΤΡΟΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΟΥΡΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2006 2

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΠΕΤΡΟΣ ΠΕΡΙΜΕΝΗΣ: Αναπληρωτής Καθηγητής Ουρολογίας Πανεπιστήμιου Πατρών, Επιβλέπων Καθηγητής. ΜΕΛΗ: ΓΕΩΡΓΙΟΣ Α. ΜΠΑΡΜΠΑΛΙΑΣ: Καθηγητής Ουρολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθήνας (τέως Επιβλέπων Καθηγητής). ΠΕΤΡΟΣ ΚΟΥΤΣΟΥΚΟΣ: Καθηγητής Αναλυτικής Χημείας Τμήματος Χημικών Μηχανικών Πανεπιστημίου Πατρών. Μετά από την υπ αριθμό 488. 9/10/06 συνεδρίαση της ΓΣΕΣ του Τμήματος Ιατρικής και λόγω αφυπηρέτησης του κ ου Γ.Α.Μπαρμπαλιά η θέση του επιβλέποντος Καθηγητή ανατέθηκε στον κ ο Π.Περιμένη. 3

ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΠΡΟΕΔΡΟΣ: 1. ΠΕΤΡΟΣ ΠΕΡΙΜΕΝΗΣ: Αναπληρωτής Καθηγητής Ουρολογίας Πανεπιστήμιου Πατρών, Επιβλέπων Καθηγητής. ΜΕΛΗ: 2. ΠΕΤΡΟΣ ΚΟΥΤΣΟΥΚΟΣ: Καθηγητής Αναλυτικής Χημείας Τμήματος Χημικών Μηχανικών Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Τριμελούς Εξεταστικής Επιτροπής. 3. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΣΙΑΜΠΛΗΣ, Καθηγητής Ακτινολογίας Ιατρικού Τμήματος Σχολής Επιστημών Υγείας Παν/μίου Πατρών. 4. ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΝΙΚΗΦΟΡΙΔΗΣ, Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής Ιατρικού Τμήματος Σχολής Επιστημών Υγείας Παν/μίου Πατρών. 5. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΟΥΜΕΝΟΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικού Τμήματος Σχολής Επιστημών Υγείας Παν/μίου Πατρών, με γνωστικό αντικείμενο την Νεφρολογία. 6. ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΛΙΑΤΣΙΚΟΣ, Λέκτορας Ουρολογίας Ιατρικού Τμήματος Σχολής Επιστημών Υγείας Παν/μίου Πατρών. 7. ΜΠΟΥΡΟΠΟΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, Λέκτορας Τμήματος Επιστήμης των Υλικών της Σχολής Θετικών Επιστημών του Παν/μίου Πατρών. 4

Η παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε και περατώθηκε στην Ουρολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών και στο εργαστήριο Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας του Τμήματος Χημικών Μηχανικών του Πανεπιστημίου Πατρών το χρονικό διάστημα από 31/01/2001 ως 19/09/2006. Το θέμα της διατριβής μου το ανέθεσε ο Καθηγητής Ουρολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών, κ ος Γεώργιος Μπαρμπαλιάς, τον οποίο θα ήθελα να τον ευχαριστήσω για την άρτια ιατρική εκπαίδευση που μου προσέφερε στην Κλινική του. Η καθοδήγηση του ώστε να ειδικευθώ ως σύγχρονος Ουρολόγος ήταν μοναδική. Τον ευχαριστώ για την ενθάρρυνση, τις καίριες υποδείξεις του στην ερευνητική αλλά και στην κλινική φάση της παρούσας εργασίας καθώς και για την ψυχολογική υποστήριξη και την εμπειρία του που μου προσέφερε αφειδώς προκειμένου να ολοκληρωθεί η παρούσα εργασία. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Αναπληρωτή Καθηγητή Ουρολογίας κ ο Πέτρο Περιμένη για την ακούραστη στήριξή του, την εποικοδομητική συνεργασία που είχαμε όλο αυτό το παραπάνω χρονικό διάστημα καθώς και για τις εύστοχες παρατηρήσεις του. Επίσης να ευχαριστήσω τον Καθηγητή του Τμήματος Χημικών Μηχανικών κ ο Πέτρο Κουτσούκο για την προσφορά της υλικοτεχνικής υποστήριξης, τις τεχνικές διευκολύνσεις, το ενδιαφέρον, την πολύτιμη καθοδήγηση και την αμέριστη συμπαράσταση κατά την διάρκεια της πραγματοποίησης της διατριβής στο εργαστήριο της Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας αλλά και εκτός αυτού. Η παραπάνω συμβολή και εμπειρία του κ ου Κουτσούκου πάνω στα θέματα Βιολογικής Ασβεστοποίησης που επεξεργάστηκε η παρούσα εργασία ήταν καθοριστική. Ευχαριστώ τα μέλη της Επταμελούς Επιτροπής κ ο Σιαμπλή, Καθηγητή Ακτινολογίας, κ ο Νικηφορίδη, Καθηγητή Ιατρικής Φυσικής, κ ο Γούμενο, Αναπληρωτή Καθηγητή Νεφρολογίας και κ ο Λιάτσικο, Λέκτορα Ουρολογίας Πανεπιστημίου Πατρών για τις χρήσιμες παρατηρήσεις και υποδείξεις τους. Θα επιθυμούσα να κάνω ιδιαίτερη μνεία και να ευχαριστήσω τον Λέκτορα του Τμήματος Επιστήμης των Υλικών του Πανεπιστημίου Πατρών κ ο Νικόλαο Μπουρόπουλο που με την βαθιά γνώση του θέματος, την συνεχή βοήθεια, τις υποδείξεις αλλά και την προσωπική του ενασχόληση έκανε δυνατή την ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή Τμήματος Φαρμακευτικής κ ο Παύλο Κλεπετσάνη για την αρωγή του σε θέματα τεχνικής και υλικής υποστήριξης 5

και από το εργαστήριο της Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας την υποψήφιο διδάκτορα κ α Δήμητρα Κανελλοπούλου για το ενδιαφέρον και την μύηση μου στις πειραματικές διαδικασίες. 6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδα Περιεχόμενα 7 Πρόλογος στόχοι παρούσας διατριβής 10 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΒΙΟΫΛΙΚΑ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 1.1 Στοιχεία αδρής ανατομικής του ουροποιητικού συστήματος 13 1.2 Ενδοπροθέσεις που χρησιμοποιούνται στο ουροποιητικό σύστημα 14 1.3 Ταξινόμηση των βιοϋλικών ανάλογα με το υλικό κατασκευής τους 17 1.3.1 Πολυμερή 17 1.3.2 Μέταλλα 26 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ ΣΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ 2.1 Εισαγωγή 32 2.2.1 Λοίμωξη 33 2.2.2 Εναπόθεση αλάτων 34 2.2.4 Απόκριση του ιστού 37 2.3 Αντιμετώπιση των προβλημάτων μέσω της επεξεργασίας της επιφάνειας των βιοϋλικών 38 2.3.1 Επεξεργασία της επιφάνειας με ενώσεις που εμφανίζουν αντιμικροβιακές ιδιότητες 39 2.3.2 Επεξεργασία της επιφάνειας με ενώσεις που αναστέλλουν τις εναποθέσεις 42 2.3.5 Επεξεργασία της επιφάνειας με αντιμιτωτικές ενώσεις 44 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΠΡΟΤΥΠΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΕΝΑΠΟΘΕΣΕΩΝ ΣΕ ΒΙΟΫΛΙΚΑ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Δυναμικά μοντέλα- 45 3.1 Πρότυπο Grases 3.2 Πρότυπο Hildebrandt 47 3.3 Πρότυπο του σταθερού υπερκορεσμού 51 3.4 Πρότυπο Gorman 53 Στατικά μοντέλα- 57 3.5 Πρότυπο Tunney ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΔΥΣΔΙΑΛΥΤΩΝ ΑΛΑΤΩΝ ΣΤΑ ΒΙΟΫΛΙΚΑ 4.1 Επίτευξη του υπερκορεσμού 63 4.2 Πυρηνογένεση 68 4.2.1 Ομογενής πυρηνογένεση 69 4.2.2 Ετερογενής πυρηνογένεση 74 4.2.3 Δευτερογενής πυρηνογένεση 76 4.3 Ανάπτυξη των κρυστάλλων-μηχανισμοί κρυσταλλικής ανάπτυξης 76 4.3 Επιταξιακή κρυσταλλική ανάπτυξη 84 4.4 Δευτερογενείς διεργασίες 87 4.5 Αναστολή του σχηματισμού και της ανάπτυξης των κρυστάλλων 89 7

Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ- ΑΡΧΕΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΩΝ ΤΕΧΝΙΚΩΝ 5.1 Πειραματική διάταξη 93 5.2 Παρασκευή διαλύματος συνθετικών ούρων 95 5.3 Καθετήρες 99 5.4 Παρασκευή προτύπων διαλυμάτων για την ανάλυση ασβεστίου με την μέθοδο της 101 φασματομετρίας ατομικής απορρόφησης (πειράματα 37-41) 5.5 Παρασκευή προτύπων διαλυμάτων για την ανάλυση ασβεστίου με την μέθοδο της ιοντικής 102 χρωματογραφίας (πειράματα 43-61) 5.6 Πειραματική διαδικασία 103 5.7 Αρχές πειραματικών τεχνικών 104 Ι. Ανάλυση υγρών δειγμάτων 104 α) Ιοντική Χρωματογραφία β) Μέτρηση ασβεστίου με τη μέθοδο της ιοντικής χρωματογραφίας 104 γ) Φασµατοµετρία Ατοµικής Απορρόφησης 106 ΙΙ. Ανάλυση στερεών δειγμάτων α) Υπέρυθρη Φασματοσκοπία 107 108 β) Ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης 110 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ 125 6.1 Υπολογισμός θερμοδυναμικών παραμέτρων των διαλυμάτων 115 6.2. Σχηματισμός εναποθέσεων οξαλικού ασβεστίου σε συνθήκες μεταβαλλόμενου 116 υπερκορεσμού 6.2.1 Προσδιορισμός φάσεων οξαλικού ασβεστίου 117 6.2.2 Χρόνος επαγωγής και αρχική ταχύτητα εναπόθεσης 121 6.3. Υπολογισμοί με βάση το γινόμενο των ιοντικών ενεργοτήτων (Ca 2+ ) και (C 2 O 2-4 ) 122 6.3.1 Επίδραση του υποστρώματος στην ταχύτητα εναπόθεσης 122 6.3.2 Η εξάρτηση της ταχύτητας κρυστάλλωσης από το γινόμενο των ιοντικών ενεργοτήτων (Ca 2+ ) και (C 2 O 2 4 ) - 6.3.2.1 Σύγκριση με βιβλιογραφικά δεδομένα 126 6.4 Υπολογισμοί με βάση τον υπερκορεσμό του διαλύματος συνθετικών ούρων 130 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ 7.1 Επιδημιολογικά στοιχεία - συλλογή δειγμάτων 143 7.2 Προσδιορισμός υγρών δειγμάτων 145 7.2.1 Προσδιορισμός αμμωνίας (NH3 - ) ούρων με την μέθοδο της φαινόλης 145 7.2.2 Προσδιορισμός μεταβολικών παραμέτρων ούρων 24ώρου 150 7.3 Προσδιορισμός στερεών δειγμάτων 150 7.3.α. Είδη επικαθίσεων και χαρακτηρισμός με την υπέρυθρη φασματοσκοπία 150 7.3.β. Χαρακτηρισμός μέσω Hλεκτρονικής Μικροσκοπίας Σάρωσης (SEM) 161 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 8

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΑΝΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΕΡΕΩΝ ΚΑΙ ΥΓΡΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ 8.1 Παρουσίαση των δειγμάτων 163 8.2. Ποιοτικός προσδιορισμός επικαθίσεων που απαντώνται στα δείγματα 163 8.2.1. Προετοιμασία του δείγματος για μελέτη με Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης (SEM) 163 8.2.2 Προετοιμασία δείγματος για μελέτη με Φασματοσκοπία Υπερύθρου (IR) 164 8.2.3. Αποτελέσματα 166 8.3 Προσδιορισμός υπερκορεσμού των ούρων με το λογισμικό Phreeqc Interactive 2.6. 195 Συμπεράσματα 199 Περίληψη-Summary Παράρτημα 203 207 Βιβλιογραφία 219 9

Πρόλογος- Στόχοι της διατριβής Η εξέλιξη των βιοϋλικών ή των βιοπολυμερών και η καθημερινή τους χρήση στην Ιατρική και ειδικότερα όσον αφορά στην ειδικότητα της Ουρολογίας τα τελευταία χρόνια είναι τουλάχιστον επιβεβλημένη. Η εμφάνιση και ανάπτυξη νέων τομέων στην Ουρολογία και ιδιαίτερα της Ενδοουρολογίας ευνόησε την βελτίωση και την περαιτέρω επεξεργασία των παραπάνω βιοϋλικών αλλά και των προθέσεωνεμφυτευμάτων που κατασκευάζονται από αυτά. Η χρήση τους όμως δεν είναι άμοιρη προβλημάτων και επιπλοκών όπως φλεγμονή, ιστικός ερεθισμός, μετανάστευση, λοίμωξη και εναπόθεση δυσδιάλυτων αλάτων πάνω στην επιφάνεια τους πράγμα που τις καθιστά δυσλειτουργικές αλλά και επικίνδυνες για τη υγεία του ασθενή που τις φέρει. Όσον αφορά στο πρόβλημα των κρυσταλλικών εναποθέσεων (επικαθίσεων) αλάτων στην επιφάνεια των ενδοπροθέσεων αν και έχουν προταθεί διάφορες λύσεις καμία από αυτές δεν είναι απόλυτα επιτυχής και το πρόβλημα εξακολουθεί να υφίσταται. Η διεθνής βιβλιογραφία ασχολείται κυρίως με τις μικροβιακές επικαθίσεις και τα συνεπαγόμενα από αυτές και κατά συνέπεια δεν έχουν έρθει εξ ολοκλήρου στο φως τα στάδια των μηχανισμών που διέπουν την δημιουργία κρυσταλλικών εναποθέσεων ακόμα και σε στείρο περιβάλλον των ούρων. Επίσης δεν έχουν ορισθεί «πρότυπα» για την μελέτη του φαινομένου στο εργαστήριο με προσομοίωση του ανθρώπινου ουροποιητικού συστήματος. Ανάλογη απουσία κατευθυντήριων οδηγιών και πρωτοκόλλων πειραματικών διαδικασιών (ορολογία, συνταγή διαλυμάτων, πειραματικές συνθήκες) σημειώνεται και στην αξιολόγηση τόσο των υπαρχόντων αλλά και των νέων βιοϋλικών τα οποία μελετούνται, σε περιβάλλον συνθετικών ούρων. Η γνώση των ιδιοτήτων και των παραμέτρων του διαλύματος των ούρων αλλά και οι ιδιότητες των υλικών που επεξεργάζονται για την κατασκευή των ουρολογικών ενδοπροθέσεων είναι βασική αλλά και ουσιαστική για την κατανόηση του φαινομένου των κρυσταλλικών επικαθίσεων όσο και για την στοχοθετημένη αναζήτηση νέων υλικών με ιδιότητες αποτρεπτικές για την εκδήλωση του φαινομένου. Η μελέτη του φαινομένου στην φύση αλλά και η αναπαραγωγή του και μελέτη στο εργαστήριο και η συσχέτιση του με τις ιδιότητες του διαλύματος των ούρων, το οποίο είναι υπέρκορο ως προς ένα αριθμό αλάτων είναι το βασικό θέμα της παρούσας διατριβής. 10

Βασικοί στόχοι της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι: Η ανάπτυξη ενός συστήματος που αφορά στην κινητική μελέτη σχηματισμού εναποθέσεων σε βιοϋλικά του ουροποιητικού. Με εξαίρεση το σύστημα σταθερού υπερκορεσμού στο οποίο γίνεται μέτρηση των ταχυτήτων κρυστάλλωσης δεν διαπιστώθηκε καμία κινητική μελέτη του φαινομένου. Προσομοίωση του φαινομένου του σχηματισμού κρυσταλλικών εναποθέσεων σε καθετήρα στο εργαστήριο από ασταθή υπερκορεσμένα ως προς το οξαλικό ασβέστιο διαλύματα συνθετικών ούρων. Μελέτη της κινητικής και των θερμοδυναμικών παραμέτρων του φαινομένου και ταυτοποίηση των σχηματιζόμενων κρυσταλλικών εναποθέσεων. Ταυτοποίηση των κρυσταλλικών επικαθίσεων σε ουρολογικά βιοϋλικά ασθενών. Θερμοδυναμική μελέτη των συστατικών των ούρων των ασθενών όσον αφορά στον υπερκορεσμό τους ως προς λιθογενετικά άλατα. 11

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 12

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΒΙΟΫΛΙΚΑ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 1.1 Στοιχεία αδρής ανατομικής του ουροποιητικού συστήματος Το ουροποιητικό σύστημα είναι υπεύθυνο για την παραγωγή, αποθήκευση και τελικά, την αποβολή των ούρων στο εξωτερικό περιβάλλον. Οι λειτουργίες αυτές γίνονται από τους νεφρούς, τους ουρητήρες, την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα (Σχήμα 1.1). Νεφροί Ουρητήρες Ουροδόχος κύστη Σφικτήρας Ουρήθρα Σχήμα 1.1 : Αδρή σχηματική αναπαράσταση του ουροποιητικού συστήματος [A]. Οι νεφροί είναι όργανα, σχήματος φασολιού που ο άξονας τους αντιστοιχεί περίπου στον επιμήκη άξονα του σώματος μας ενώ συγκλίνουν προς τα άνω και πίσω. Κάθε νεφρός, έχει μήκος 10-12 cm, πλάτος 5-6 cm, πάχος περίπου 4 cm και βάρος 120-300 gr. Οι δύο νεφροί στον ενήλικα, βρίσκονται δεξιά και αριστερά, αντίστοιχα, από την οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλη. Ο άνω πόλος κάθε νεφρού φτάνει μέχρι το χείλος της 12 ης πλευράς και ο κάτω πόλος τους μέχρι τον 3 ο οσφυϊκό σπόνδυλο. Ο δεξιός νεφρός λόγω της πίεσης του ήπατος βρίσκεται κατά μισό σπόνδυλο πιο κάτω από τον αριστερό σε ποσοστό 65%. Ο κάθε νεφρός εμφανίζει 2 επιφάνειες, την πρόσθια και την οπίσθια, δυο χείλη, το έσω και το έξω και δυο πόλους τον άνω και τον κάτω. Στο έσω χείλος υπάρχει μια είσοδος, η νεφρική 13

πύλη από την οποία εισέρχονται οι κλάδοι της νεφρικής αρτηρίας και νεύρα, ενώ εξέρχονται κλάδοι της νεφρικής φλέβας και η νεφρική πύελος. Η αποχετευτική μοίρα του νεφρού περιλαμβάνει τους ελάσσονες και μείζονες κάλυκες και την νεφρική πύελο [Kahle W.,Leonardt H.,Platzer W,1985]. Οι νεφροί: α) Δημιουργούν τα ούρα με τα οποία αποβάλλονται από τον οργανισμό τα απόβλητα του μεταβολισμού και το περιττό νερό το οποίο δεν χρειάζεται. β) Βοηθούν στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης στον οργανισμό. Επίσης ρυθμίζουν τα επίπεδα ορισμένων ηλεκτρολυτών όπως το νάτριο το κάλιο και το ασβέστιο. γ) Εκκρίνουν ορμόνες, όπως η ερυθροποιητίνη η οποία ρυθμίζει την παραγωγή αιμοσφαιρίνης στα ερυθρά αιμοσφαίρια του μυελού των οστών. Οι ουρητήρες αποτελούν ινομυώδεις σωλήνες μήκους περίπου 28-30 cm και διαμέτρου 4-7 mm που καταλήγουν στην ουροδόχο κύστη. Χρησιμεύουν για την μεταφορά των ούρων από τους νεφρούς στην ουροδόχο κύστη. Η ουροδόχος κύστη είναι ένα κοίλο, μυώδες όργανο απιοειδούς σχήματος που αφ' ενός δέχεται και αποθηκεύει τα ούρα που κατέρχονται με τους ουρητήρες, αφ' ετέρου χρησιμεύει για την εξώθησή τους από την ουρήθρα κατά την ούρηση. Η «φυσιολογική» χωρητικότητά της ποικίλλει από 0,5-1 λίτρα, όμως 200-300 cc ούρων προκαλούν την έπειξη (επιθυμία) προς ούρηση. Διακρίνεται σε 3 μέρη: α) την κορυφή ή θόλο β) το σώμα, που αποτελεί και το μεγαλύτερο τμήμα αυτής και μέσα στο οποίο συλλέγονται τα ούρα και γ) τον αυχένα, ο οποίος αποτελεί χωνοειδή προέκταση του σώματος και φέρεται με κατεύθυνση κάτω και μπροστά από το κυστεοουρητηρικό τρίγωνο, συνδεόμενος τελικά με την ουρήθρα. Η ουρήθρα είναι ένας στενός ελαστικός σωλήνας μέσω του οποίου περνούν τα ούρα όταν επιτελείται η κένωση της ουροδόχου κύστης και τελικά η απομάκρυνση των ούρων από τον οργανισμό. Η λειτουργία των σφιγκτήρων της ουρήθρας (έσω και έξω ή εκούσιος), είναι να μην επιτρέπουν την έξοδο των ούρων από την κύστη έως ότου η πίεση μέσα στο σώμα της κύστης ξεπεράσει μία ορισμένη τιμή. Η εξώθηση των ούρων γίνεται με την δημιουργία της συστολής της κύστης ενώ ταυτόχρονα οι δυο σφιγκτηριακοί μηχανισμοί αναστέλλουν την ενέργεια τους [Μπαρμπαλιάς 1998]. 1.2 Ενδοπροθέσεις που χρησιμοποιούνται στο ουροποιητικό σύστημα Η παροχέτευση των ούρων είναι πολλές φορές αναγκαία και επιτακτική ιατρική πράξη σε περιπτώσεις ασθενών με απόφραξη στο ουροποιητικό τους 14

σύστημα όπως π.χ. στην λιθίαση του ουρητήρα, στην καλοήθη υπερπλασία προστάτη με οξεία η χρόνια επίσχεση ούρων, στα στενώματα ουρήθρας, νευροπαθή κύστη κ.λ.π.. Οι καθετήρες που χρησιμοποιούνται συνήθως στο ουροποιητικό στις περιπτώσεις αυτές είναι: α) Kυστικοί καθετήρες Η χρήση των πρώτων κυστικών καθετήρων χάνεται στα βάθη των ιστορικών χρόνων. Η εξέλιξη των σύγχρονων καθετήρων αρχίζει από το 1860 με την εμφάνιση από τον Austo Nelaton ενός τύπου καθετήρα κατασκευασμένο από θειωμένο ελαστικό (vulcanize) [Δαβίλλας 2004]. Υπάρχουν δύο βασικά είδη κυστικών καθετήρων : 1) Οι ευθείς καθετήρες που συνήθως χρησιμοποιούνται εφ άπαξ (εκκενωτικοί καθετηριασμοί κύστης) ή για απομάκρυνση αιμοπηγμάτων από την κύστη όπως οι καθετήρες Robinson, Coudè, Tiemman, Νelaton. 2) Οι αυτοσυγκρατούμενοι καθετήρες, με διάφορους μηχανισμούς συγκράτησης τους όπως οι καθετήρες Malecot, Pezzer ή οι πιο γνωστοί τύπου Foley -Bard 1933- (Σχήμα 1.3) οι οποίοι χρησιμοποιούνται για μεγάλα χρονικά διαστήματα παροχέτευσης [ Carter 2002]. Σχήμα 1.2 : Καθετήρας κύστεως Foley με μπαλόνι αυτοσυγκράτησης [Δ]. β) Aυτοσυγκρατούμενοι ουρητηρικοί καθετήρες (pigtail ή double J stents). Χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της απόφραξης του ανωτέρου ουροποιητικού και την παροχέτευση των ούρων από τους νεφρούς στην κύστη. Λόγω του σχήματός τους καθηλώνονται στη νεφρική πύελο και την ουροδόχο κύστη χωρίς εξωτερική στήριξη. Η χρήση τους ήταν γνωστή, αλλά ιστορικά ο Zimskind και 15

οι συνεργάτες του σχεδίασαν, κατασκεύασαν και τοποθέτησαν κυστεοσκοπικά τον πρώτο αυτοσυγκρατούμενο ουρητηρικό καθετήρα το 1967. Η τελική διαμόρφωση του double J stent δόθηκε από τον Finney το 1978 [Vallejo H.J., 1999]. Σχήμα 1.3 : Διάφοροι τύποι αυτοσυγκρατούμενων ουρητηρικών καθετήρων τύπου pigtail [Γ]. γ) Ενδοαυλικές αυτοδιατεινόμενες ενδοπροθέσεις ή νάρθηκες (stents). Η ενδοπρόθεση αυτή είναι ένα αυτοδιατεινόμενο μεταλλικό ή μη- πλέγμα το οποίο όταν ανοίγει έχει σχήμα κυλινδρικό. Τοποθετείται σε απoφραγμένους ή στενωμένους ουρητήρες ή και στην ουρήθρα. Παράδειγμα εφαρμογής φαίνεται στο σχήμα 1.4. (α) (β) (γ) (δ) Σχήμα 1.4 : Στάδια τοποθέτησης μεταλλικής ενδοπρόθεσης : α) Εισαγωγή στο σημείο της στένωσης του πλέγματος με τον οδηγό-καθετήρα, β) Διάταση του μπαλονιού, γ) Διάνοιξη του πλέγματος, δ) Ο οδηγός-καθετήρας αποβάλλεται και το μεταλλικό πλέγμα συγκρατείται στο τοίχωμα της ουρήθρας ή του ουρητήρα. [Ε]. 16

δ) Καθετήρες νεφροστομίας. Καθετήρες από πολυμερή που τοποθετούνται διαδερμικά στην νεφρική πύελο αφού προηγηθεί παρακέντησή της μέσω απεικονιστικού ελέγχου και διαστολή της οδού με ειδικούς διαστολείς και σύρματα-οδηγούς (εικόνα 1.1). Παρακάμπτεται έτσι η φυσιολογική οδός αποχέτευσης των ούρων από τον ουρητήρα σε περιπτώσεις περιφερικότερης απόφραξης. 1 2 3 Σχήμα 1.5: Στάδια εισαγωγής καθετήρα νεφροστομίας αριστερά (1-2-3) και σετ νεφροστομίας δεξιά [ΣΤ]. 1.3 Ταξινόμηση των βιοϋλικών ανάλογα με το υλικό κατασκευής τους 1.3.1 Πολυμερή Εισαγωγή Σε όλη την ιστορία της Ουρολογίας χρησιμοποιήθηκαν καθετήρες και ενδοπροθέσεις που κατασκευάστηκαν από μία ποικιλία υλικών. Στη σημερινή εποχή, πολυάριθμες ενδοουρολογικές συσκευές έχουν κατασκευασθεί από πολυμερικά υλικά. 17

Ο όρος πολυμερές αναφέρεται σε μια χημική οντότητα μεγάλου μοριακού βάρους η οποία δομείται από πολλές επαναλαμβανόμενες μονάδες μικρού μοριακού βάρους. Καθένα από τα μεμονωμένα μόρια που σχηματίζουν το πολυμερές ονομάζεται μονομερές. Κατά την διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, διάφορα πολυμερικά υλικά έχουν χρησιμοποιηθεί για την κατασκευή καθετήρων και ενδοπροθέσεων για εφαρμογές στην Ουρολογία. Για την κατασκευή των ουρολογικών ενδοπροθέσεων έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο φυσικά όσο και συνθετικά πολυμερή. Τα πολυμερικά υλικά παρουσιάζουν αρκετά πλεονεκτήματα, τα οποία εστιάζονται κυρίως στην εύκολη μορφοποίησή τους και στην εξαιρετική τους βιοσυμβατότητα. Παρόλα αυτά, από την ολοένα και αυξανόμενη κλινική εμπειρία που υπάρχει για τα ουρολογικά εμφυτεύματα προκύπτουν σημαντικοί περιορισμοί σχετικά με τη βιοσυμβατότητα ορισμένων υλικών. Αρχικά, για την κατασκευή ουρολογικών εμφυτευμάτων χρησιμοποιήθηκαν φυσικά πολυμερή, όπως το φυσικό καουτσούκ (latex). Στο παρελθόν, το latex ήταν εύκολα διαθέσιμο ως ένα αρχικό πολυμερικό υλικό και παρουσίαζε τα εξής πλεονεκτήματα: την ευκολία μορφοποίησης, την ελαστικότητα της συσκευής και την αποδοχή της από τον ασθενή. Ενώ το latex χρησιμοποιείται ακόμη σήμερα για ειδικές εφαρμογές με μειωμένη διαθεσιμότητα και περιορισμούς που αφορούν την βιοσυμβατότητα, παρατηρείται αυξημένη χρήση των συνθετικών πολυμερών. Σε γενικές γραμμές, πολυμερή που χρησιμοποιούνται ευρέως σήμερα ως ουρολογικά εμφυτεύματα στις διάφορες συσκευές είναι το φυσικό ή συνθετικό καουτσούκ, το πολυαιθυλένιο, το πολυτετραφθοροαιθυλένιο, η πολυουρεθάνη, το πολυβινυλοχλωρίδιο, το θερμοπλαστικό πολυμερές του στυρολίου και η σιλικόνη [Slepian 2004]. Πολυαιθυλένιο ( PE ) Το πολυαιθυλένιο είναι πολυμερές πολυολεφίνης με πολυάριθμες ιατρικές και μη ιατρικές εφαρμογές. Παράγεται μέσω ελεύθερου και πλήρους πολυμερισμού του αιθυλενίου και των επιλεγμένων α ολεφινών χρησιμοποιώντας ένα σύστημα μετάβασης με μεταλλικούς καταλύτες και μπορεί να παραχθεί μέσω διαδικασιών υψηλών και χαμηλών πιέσεων. Τα PEs έχουν μοριακά βάρη που κυμαίνονται από 18

10000 έως και >50000 και είναι θερμοπλαστικές ρητίνες που ανήκουν στις ακόλουθες κατηγορίες : Υπερ χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (ULDPE), Χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LDPE), Γραμμικής χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LLDPE) Υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE). Συνήθως, είναι ελαφριά συνθετικά υλικά, τα οποία είναι ελαστικά και εμφανίζουν μεγάλη αντοχή σε υδατικά διαλύματα, και καλή αντοχή σε διάφορους διαλύτες και χημικές ουσίες. Τα πολυμερή από πολυαιθυλένιο είναι θερμοπλαστικά, εύκολα μορφοποιήσιμα μέσω θερμικών κατεργασιών. Παρουσιάζουν μεγάλη αντοχή σε χημικά και χρησιμοποιούνται στο εμπόριο για την κατασκευή λεπτών υμενίων, μπουκαλιών και δοχείων. Οι ιδιότητες των PEs ως υλικά ποικίλουν ανάλογα με την πυκνότητα του PE. Πιο συγκεκριμένα, το LDPE είναι εξαιρετικά ελαστικό (συντελεστής κάμψης 36000 53000 psi) με εφελκυστικές αντοχές 2 3000 psi, ενώ τα HDPEs είναι δύσκαμπτα (συντελεστής κάμψης 120000 225000 psi), σκληρότερα υλικά με εφελκυστικές αντοχές των 6500 psi. Το PE απορροφά περιορισμένη ποσότητα νερού (< 0,1 % σε 24 ώρες). Το πολυαιθυλένιο έχει χρησιμοποιηθεί στην κατασκευή μεγάλου αριθμού καθετήρων και ουρολογικών ενδοπροθέσεων. Ενώ είναι προσφιλές για χρήση, παρουσιάζει αρκετούς περιορισμούς όταν χρησιμοποιείται σε ενδοουρολογικές εφαρμογές. Πιο συγκεκριμένα, μολύνεται εύκολα από την υπερχείλιση των βιολογικών υγρών (fouled by overflowing biological fluids), οδηγώντας έτσι στην απόθεση των πρωτεϊνών. Η επιφάνεια του PE που έχει μολυνθεί ευνοεί την προσκόλληση των κρυστάλλων και τον σχηματισμό των εναποθέσεων, οδηγώντας έτσι σε μία αυξημένη πιθανότητα μόλυνσης του ουροποιητικού συστήματος. Τέλος, με το πέρασμα του χρόνου, τα εμφυτεύματα PE είναι λιγότερο ελαστικά και συνεπώς περισσότερο εύθραυστα [Slepian 1998]. Πολυτετραφθοροαιθυλένιο ( PTFE ) Το πολυτετραφθοροαιθυλένιο είναι ένα πλήρως φθοριωμένο πολυμερές που συντίθεται μέσω πολυμερισμού ελευθέρων ριζών από το αέριο μονομερές τετραφθοροαιθυλένιο. Το PTFE είναι ένα σκληρό, ανθεκτικό θερμοπλαστικό. Είναι το μοναδικό πολυμερές που επιδεικνύει μεγάλη αντοχή στα χημικά, κυρίως λόγω των δεσμών C F. Έχει μεγάλη θερμική σταθερότητα (σημείο τήξης : 620 ο C). Οι τεχνικές 19

επεξεργασίας που χρησιμοποιούνται για αυτό το υλικό είναι συναφείς με εκείνες των μετάλλων και των κεραμικών, παρά με εκείνες για τυπικά θερμοπλαστικά λόγω του υψηλού ιξώδους του. Οι μηχανικές ιδιότητες του PTFE είναι παρόμοιες με εκείνες του PE μέσης πυκνότητας, με μέτρια ελαστικότητα (συντελεστής κάμψης 60000 psi ) και μικρή εφελκυστική αντοχή (3000 psi). Απορροφά περιορισμένη ποσότητα νερού (< 0,05 % σε 24 ώρες). Ένα είδος PTFE είναι το Teflon που είναι ευρέως γνωστό στο εμπόριο. Το PTFE χρησιμοποιείται σε ιατρικές και μη ιατρικές εφαρμογές και έχει μοναδικές ιδιότητες στην επιφάνειά του, όπως χαμηλή επιφανειακή τάση και χαμηλό συντελεστή τριβής. Παρά την εξαιρετική αντοχή του στα χημικά, η χρήση του σε ενδοουρολογικές εφαρμογές είναι περιορισμένη κυρίως, λόγω της δυσκαμψίας των καθετήρων από PTFE. Μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο χρησιμοποιώντας ανθρώπινα ούρα με το πρότυπο Strinivasan απέδειξε ότι οι 7 από τους 13 στο σύνολο επιστρωμένους με PTFE καθετήρες εμφάνισαν εναπόθεση αλάτων, συγκρινόμενοι με 20 καθετήρες από σιλικόνη ή PVC,από τους οποίους μόνο στους 3 παρατηρήθηκε εναπόθεση αλάτων. Τέλος, το PTFE χρησιμοποιήθηκε σε εξωτερικούς καθετήρες για την παροχέτευση των ούρων 5 και 6 Fr (1 French = 1/3 mm) δίνοντας καλά αποτελέσματα για μακροπρόθεσμη χρήση [Hawkins 1984]. Πολυουρεθάνη ( PU ) Οι πολυουρεθάνες, αποτελούν μία κύρια ομάδα υλικών που σχηματίζονται με πολυμερισμό συμπύκνωσης. Λόγω του μεγάλου αριθμού μονομερών που είναι διαθέσιμα, υπάρχουν διάφοροι τύποι ουρεθανών που χρησιμοποιούνται κατάλληλα σε ποικίλες εφαρμογές. Έτσι λοιπόν, οι ουρεθάνες συνήθως είναι είτε θερμοπλαστικές είτε θερμοσκληρυνόμενες. Επιπλέον, έχουν παραχθεί και ελαστομερικές πολυουρεθάνες. Οι πολυουρεθάνες μπορεί να υπάρχουν ως αφρώδη ελαστικά (αφρολέξ), κολλητικές ταινίες ή ως στεγανοποιητικά υλικά (sealants). Όπως προαναφέρθηκε οι πολυουρεθάνες είναι είτε ελαστομερή (μέτρο ελαστικότητας 10 6 10 7 dynes/cm), είτε πλαστικά (μέτρο ελαστικότητας 10 8 10 9 dynes/cm), ή ινώδη πολυμερικά υλικά (μέτρο ελαστικότητας 10 10 10 11 dynes/cm). Οι θερμοπλαστικές πολυουρεθάνες είναι μέτρια ελαστικές (συντελεστής κάμψης 10000 100000 psi) με μικρή έως και μέτρια αντοχή σε εφελκυσμό (1500 11000 psi). Οι θερμoσκληρυνόμενες PUs έχουν παρόμοια ελαστικότητα με μεγαλύτερη αντοχή σε εφελκυσμό (10000 15000 psi). 20

Δυστυχώς, οι πολυουρεθάνες «μολύνονται» σχετικά εύκολα στο ουροποιητικό σύστημα. Πιο συγκεκριμένα, μελέτες απέδειξαν ότι η απόθεση των πρωτεϊνών και των κρυστάλλων, η προσκόλληση των βακτηρίων και ο σχηματισμός του βιολογικού υμενίου είναι χαρακτηριστικά της μόλυνσης που παρατηρείται στις πολυουρεθάνες [Slepian 1998]. Έχει διαπιστωθεί επίσης ότι τα ουρηρητικά stents από PU προκαλούν εξέλκωση και διάβρωση στο επιθήλιο, κυρίως λόγω της υψηλής τραχύτητας της επιφάνειάς τους [Marx 1988]. Επιπλέον, η τραχύτητα της επιφάνειας παίζει σημαντικό ρόλο στην προσκόλληση των βακτηρίων καθώς και στον σχηματισμό του βιολογικού υμενίου και των εναποθέσεων αλάτων [Axelsson 1977]. Στο ανώτερο ουροποιητικό σύστημα, η βατότητα των ενδοπροθέσεων από πολυουρεθάνη εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την απόθεση ινικής, την παραγωγή φλεγμονωδών συγκριμάτων και τον σχηματισμό θρόμβων στην νεφρική πύελο. Οι ενδοπροθέσεις από πολυουρεθάνες συνήθως αντενδεικνύονται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωσωματική λιθοτριψία και τις φέρουν για περισσότερο από 6 μήνες, λόγω του δευτερογενούς σχηματισμού λίθων, εναποθέσεων αλάτων, της λοίμωξης και εξέλκωσης του επιθηλίου [Mardis 1993]. Επιπλέον, οι πολυουρεθάνες είναι λιγότερο ανθεκτικές στη χρήση και στο χρόνο σε σύγκριση με άλλα πολυμερή. Πιο συγκεκριμένα, εμφυτεύματα από πολυουρεθάνες είναι λιγότερο ελαστικά με το πέρασμα του χρόνου και συνεπώς το υλικό βιοαποδομείται αργά στον οργανισμό. Τα υποβαθμισμένα προϊόντα που προκύπτουν μπορεί να είναι τοξικά για τα κύτταρα, ιδιαίτερα αν το σκληρό τμήμα της πολυμερικής ομάδας αποτελείται από αρωματικές ενώσεις. Συμπερασματικά, οι καθετήρες και οι ενδοπροθέσεις από πολυουρεθάνες χρησιμοποιούνται κυρίως για μικρό χρονικό διάστημα ως εμφυτεύματα. Πολυβινυλοχλωρίδιο ( PVC ) Το PVC είναι ένα πολυμερές το οποίο χρησιμοποιείται ευρύτατα για την παρασκευή εμπορικών υλικών. Η παραγωγή του γίνεται μέσω πολυμερισμού ελευθέρων ριζών από το αέριο μονομερές βινυλοχλωρίδιο. Το PVC είναι ένα θερμοπλαστικό πολυμερές, οι ιδιότητες του οποίου ποικίλουν ανάλογα με τη φύση του πλαστικοποιητή και του σταθεροποιητή που αναμειγνύονται μαζί. Στην απλή (μη πλαστικοποιημένη) μορφή του, το PVC είναι ελαστικό σε μέτριο βαθμό (10000 16000 psi ) με μεγάλη αντοχή σε εφελκυσμό (6000 7500 psi). Το πλαστικοποιημένο PVC είναι εξαιρετικά ελαστικό με μικρή αντοχή σε εφελκυσμό ( 800 3000 psi ). 21

Παρά την βιοσυμβατότητα του PVC στο ουροποιητικό σύστημα, το υλικό αυτό δεν χρησιμοποιείται συχνά σε ουρολογικούς καθετήρες και ενδοπροθέσεις. Μελέτες που αφορούσαν την «μόλυνση» της επιφάνειας και τον σχηματισμό εναποθέσεων αλάτων, χρησιμοποιώντας ένα σύστημα προσομοίωσης για την ουρολιθίαση, απέδειξαν ότι στον καθετήρα από PVC παρατηρείται εναπόθεση αλάτων σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με το ελαστομερές σιλικόνης και το Teflon [Weissbach 1979]. Θερμοπλαστικό πολυμερές του στυρολίου (STE ) Το θερμοπλαστικό πολυμερές του στυρολίου είναι η χαρακτηριστική ονομασία για μία κατηγορία πολυμερών με χημικό τύπο (S E) n X, όπου το S αντιπροσωπεύει ένα τμήμα πολυστυρενίου, το E αντιπροσωπεύει τμήμα ελαστομερούς (π.χ. πολυισοπρένιο, αιθυλενο βουτύλιο ή αιθυλενο προπυλένιο), και το X αντιπροσωπεύει ένα τμήμα σύνδεσης. Ένα χαρακτηριστικό πολυμερές της κατηγορίας αυτής είναι το C flex. Τα STEs παρουσιάζουν μεγάλη αντοχή (παρόμοια με τα βουλκανισμένα ελαστικά), υδρολυτική σταθερότητα, θερμική σταθερότητα, είναι συνήθως μη τοξικά και έχουν χρησιμοποιηθεί ως κόλλες, επιστρώσεις, καθώς και στην κατασκευή ορισμένων προϊόντων, όπως οι θηλές στα μπουκάλια για μωρά και σόλες υποδημάτων. Τα στυρολικά συμπολυμερή συνδυάζουν θερμοπλαστικές και ελαστομερικές ιδιότητες σε ένα υλικό. Τα STEs που αποτελούνται από πολυ (αιθυλένιο βουτυλένιο) είναι συνήθως ανθεκτικά καουτσουκικά υλικά, τα οποία είναι ελαστικά (συντελεστής κάμψης 1000 4000 psi ) και έχουν μικρή εφελκυστική αντοχή (1500 2500 psi). Το C Flex είναι μία συστάδα συμπολυμερών του στυρολίου αιθυλενίου βουτυλενίου και χρησιμοποιείται ευρέως σε ενδοουρολογικούς καθετήρες και stents [Mardis 1993]. Οι καθετήρες από C Flex χαρακτηρίζονται από ικανοποιητικούς ρυθμούς ροής των ούρων διαμέσου του αυλού τους και από την αντοχή που επιδεικνύουν στην διατήρηση του σχήματος τους. Η βατότητα των εσωτερικών ουρηρητικών ενδοπροθέσεων, τύπου double J από C Flex που μελετήθηκε σε 35 ασθενείς σε χρονικό διάστημα 5 μηνών, βρέθηκε ότι προσεγγίζει περίπου το 80 % [Cardella 1986]. Διάφορες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε 266 ασθενείς για χρονικό διάστημα 3 μηνών, απέδειξαν ότι οι ρυθμοί αποίκισης των βακτηρίων σε ενδοπροθέσεις από C Flex, σιλικόνη και ουρεθάνη είναι 55,5 %, 62,6 % και 100 % 22

αντίστοιχα [Farsi 1995]. Έχει διαπιστωθεί ότι η χρήση υδροπηκτωμάτων (hydrogels) ως επιστρώσεις σε ενδοπροθέσεις από C Flex δεν αυξάνουν την βιοσυμβατότητα του υλικού αυτού στο ουροποιητικό σύστημα και ότι η εναπόθεση σε αυτήν την περίπτωση είναι μεγαλύτερη σε σύγκριση με τις ενδοπροθέσεις που δεν είναι επιστρωμένες [Desgrandchamps 1997]. Τέλος, το C Flex παρουσιάζει την μικρότερη ιστική αντίδραση στον ουρητήρα σκύλου σε σχέση με την πολυουρεθάνη και την σιλικόνη [Marx 1988]. Σιλικόνη Οι σιλικόνες ανήκουν σε μία κατηγορία συνθετικών πολυμερών, τις πολυσιλοξάνες. Είναι μερικώς οργανικές ενώσεις έχοντας ένα ανόργανο τμήμα από SiO με προσαρτημένες οργανικές πλευρικές ομάδες. Μπορεί να είναι ρευστά, υδροπηκτώματα, ελαστομερή ή στερεά. Γενικά, οι σιλικόνες εμφανίζουν χαμηλή επιφανειακή τάση, υψηλή λιπαντική ικανότητα, μέγιστη υδροφοβικότητα και άριστη βιολογική, χημική καθώς και ηλεκτρική αδράνεια. Οι ρευστές σιλικόνες χρησιμοποιούνται συνήθως ως λιπαντικά, στεγανοποιητικά (sealants) και οι στερεές ρητίνες ως προϊόντα νοικοκυριού και προσωπικής φροντίδας. Οι θερμοσκληρυνόμενες ρητίνες σιλικόνης είναι συνήθως ελαστικές (συντελεστής κάμψης 200 2000 psi) με μικρή εφελκυστική αντοχή (350 1000 psi). Ένα άλλο πολυμερές που χρησιμοποιείται σε ενδοουρολογικές εφαρμογές, εκτός από την απλή πολυσιλοξάνη, είναι to Silitek [Mardis 1988]. Οι σιλικόνες επιδεικνύουν υψηλή βιοσυμβατότητα στο ουροποιητικό σύστημα και συνήθως ανθίστανται στην εναπόθεση αλάτων. Διάφορες μελέτες που αφορούσαν τον σχηματισμό εναποθέσεων σε διάφορα υλικά απέδειξαν ότι η σιλικόνη εμφανίζει την καλύτερη συμβατότητα καθώς και περιορισμένο βαθμό εναπόθεσης. Τα ίδια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς στους οποίους τοποθετήθηκαν μόνιμοι καθετήρες [Slepian 1998, Kunin 1987]. Μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο, χρησιμοποιώντας μία συσκευή Robbins, η οποία επιτρέπει τη συνεχή ροή των ούρων, είχε ως αντικείμενο την βιοσυμβατότητα μεταξύ της σιλικόνης και της πολυουρεθάνης [Tunney 1996a]. Παρά τα παρόμοια επίπεδα απόθεσης του υδροξυαπατίτη και στα δύο παραπάνω υλικά, η ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης και η φασματοσκοπία ατομικής απορρόφησης απέδειξαν ότι η σιλικόνη εμφάνισε μικρότερη εναπόθεση αλάτων σε σχέση με τις πολυουρεθάνες. 23

Εκτός από τα πλεονεκτήματα που παρουσιάζουν οι σιλικόνες, όπως η υψηλή τους βιοσυμβατότητα, έχουν και ορισμένους περιορισμούς. Η μικρή εφελκυστική αντοχή από τις σιλικόνες περιορίζει την εσωτερική διάμετρο και το άνοιγμα των οπών στα τοιχώματα των καθετήρων, προκαλώντας έτσι αργούς ρυθμούς παροχέτευσης των ούρων. Επίσης έχει αναφερθεί δυσκαμψία του καθετήρα και μια τάση μετανάστευσης του ουρητηρικού stent [Mardis 1993]. Κάποιες αναφορές έχουν ενοχοποιήσει τις σιλικόνες για αυτοάνοσου τύπου αντιδράσεις στον ανθρώπινο οργανισμό [ Holmes 1993]. Φυσικό καουτσούκ Το φυσικό καουτσούκ ανήκει σε μία κατηγορία φυσικών πολυισοπρενίων που παράγονται από διάφορα φυτά, κυρίως όμως από τον γαλακτώδη χυμό (λατέξ) των δένδρων Hevea Brasiliensis. Μετά τη συλλογή του το λατέξ κροκιδώνεται με την προσθήκη οξικού οξέος. Συνθετικά το καουτσούκ παράγεται στο εργαστήριο με θέρμανση ισοπρενίου παρουσία καταλύτη. Το φυσικό καουτσούκ έχει κατά κύριο λόγο τη χημική σύσταση του cis 1,4 πολυισοπρενίου και το μοριακό του βάρος είναι εξαιρετικά μεγάλο, περίπου 1.000.000. Με τη διαδικασία βουλκανισμού άτομα θείου προστίθενται στο cis 1,4 πολυισοπρένιο και έτσι σχηματίζεται ένα πολυμερικό δίκτυο, το οποίο έχει ελαστομερικές ιδιότητες, δηλαδή με άλλα λόγια μπορεί να παραμορφωθεί πολλές φορές το μήκος του και να επανέλθει στο αρχικό του σχήμα όταν πάψει να εφαρμόζεται η τάση. Το φυσικό καουτσούκ είναι ελαστικό υλικό. Χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή ενδοπροθέσεων του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος και καθετήρων τύπου Foley για το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα. Μελέτες που αφορούσαν την εναπόθεση αλάτων σε καθετήρες από φυσικό καουτσούκ, PTFE και σιλικόνη πραγματοποιήθηκαν στο εργαστήριο, χρησιμοποιώντας ένα στατικό πρότυπο με ανθρώπινα ούρα. Συγκρινόμενο με άλλα πολυμερικά υλικά, το φυσικό καουτσούκ εμφανίζει μικρότερη βιοσυμβατότητα, ενώ συγχρόνως εμφανίζει τον μεγαλύτερο βαθμό εναπόθεσης αλάτων [Srinivasan 1972]. Βιοδιασπώμενα πολυμερή Ο όρος βιοδιάσπαση χρησιμοποιείται κυρίως για την περιγραφή φαινομένων υδρολυτικής, ενζυμικής ή βακτηριακής διάσπασης του πολυμερούς in vivo. Ο βασικός λόγος για τη χρήση ενός βιοδιασπώμενου πολυμερούς ως βιοϋλικό 24

εστιάζεται στο γεγονός ότι δεν απαιτείται δεύτερη επέμβαση για την αφαίρεση ενός προσθετικού υλικού όταν αυτό επιτελέσει το σκοπό του. Παρόλο που τα βιοδιασπώμενα πολυμερή αναπτύχθηκαν από τη δεκαετία του 1960 με τη χρήση των ιατρικών ραμμάτων (Dexon), η έρευνα για τη χρήση τους στην Oυρολογία έγινε αρκετά πρόσφατα σε ουρηθρικά stents [Tammela 2003]. Στηρίζονται κυρίως στο πολυγλυκολικό οξύ (Polyglycolide, PGA), πολυγαλακτικό οξύ (Polylactide, PLA) και στα συμπολυμερή του πολύ(γαλακτικού-γλυκολικού) οξέος (PLGA) (σχήματα 1.6 και 1.7). Σχήμα 1.6: Χημικοί τύποι του PLA και του PGA. Η βιοαποδόμηση των υλικών αυτών γίνεται κυρίως με υδρόλυση, είτε ιστική αρχικά είτε τελικά από φαγοκύτταρα και γιγαντοκύτταρα αφού τα διασπασμένα τμήματα φαγοκυτταρωθούν. Τα τελικά προϊόντα- L,D γαλακτικό και γλυκολικό οξύ μέσω μεταβολικών οδών του κυττάρου μετατρέπονται σε νερό και διοξείδιο του άνθρακα. Σχήμα 1.7: Προστατική ενδοπρόθεση από συμπολυμερές πολύ(γαλακτικούγλυκολικού) οξέος [Tammela 2003]. 25

1.3.2 Μέταλλα Εισαγωγή Τα μέταλλα είναι τα παλαιότερα υλικά που χρησιμοποιούνται σε χειρουργικές εφαρμογές. Η χρησιμοποίηση των μεταλλικών εμφυτευμάτων στην Χειρουργική κορυφώθηκε τον 16ο αιώνα και κυρίως η χρησιμοποίηση ενός χημικά αδρανούς μετάλλου για να επιδιορθώσει μία δομική ατέλεια του σώματος. Για παράδειγμα, ο Ambroise Parè, το 1546 χρησιμοποίησε ελάσματα χρυσού για να αποκαταστήσει τραύματα του κρανίου και σύρμα χρυσού για την αποκατάσταση των κηλών ενώ o Petronious, το 1565, πρότεινε την χρησιμοποίηση ελασμάτων χρυσού για την αποκατάσταση χασμάτων της υπερώας της στοματικής κοιλότητας. Ο Fabricious χρησιμοποίησε σύρματα από χρυσό, ορείχαλκο (μπρούντζο) και σίδηρο σε χειρουργικές επεμβάσεις. Το 1775 πραγματοποιήθηκε η πρώτη στερέωση ενός σπασμένου οστού με σύρμα από σίδηρο. Την ίδια περίοδο διεξάγονταν τα πρώτα πειράματα σε ζώα για να προσδιοριστεί η ανοχή του ιστού σε εμφυτεύματα από διάφορα υλικά. Το 1829, ο Levert εξέτασε σύρματα από άργυρο, χρυσό, μόλυβδο, και λευκόχρυσο σε σκύλους και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο λευκόχρυσος ήταν το λιγότερο ερεθιστικό μέταλλο. Όμως είναι δύσκολο να ερμηνευτούν τα αποτελέσματα από οποιαδήποτε εγχείρηση εμφύτευσης που πραγματοποιήθηκε εκείνη την εποχή λαμβανομένου υπόψη ότι η αντίδραση του ιστού σε ένα εμφύτευμα δεν θα μπορούσε να διακριθεί από τη φλεγμονή που προκαλείται λόγω της μόλυνσης. Αυτό επιτεύχθηκε την δεκαετία του 1880 όταν ο Lister χρησιμοποίησε αντισηπτικές χειρουργικές τεχνικές που μείωσαν σημαντικά την μόλυνση. Τα επόμενα χρόνια υπήρξε μία ραγδαία ανάπτυξη στη χειρουργική εμφύτευσης που συνδυάστηκε με την ανάπτυξη νέων υλικών και κραμάτων για κλινική εφαρμογή. Στην δεκαετία του 1950 χρησιμοποιήθηκαν και άλλα υλικά εκτός από τα μέταλλα ως εμφυτεύματα. Σήμερα, χρησιμοποιείται μία ευρεία ποικιλία υλικών σε ιατρικές εφαρμογές συμπεριλαμβανομένου μετάλλων, κεραμικών και πολυμερών. Για τα μεταλλικά βιοϋλικά που συνήθως χρησιμοποιούνται ως ορθοπεδικά εμφυτεύματα και προσθετικές βαλβίδες καρδιάς, οι λειτουργικές απαιτήσεις είναι υψηλές μηχανικές ιδιότητες, δηλαδή να παρουσιάζουν σκληρότητα, ολκιμότητα και αντοχή σε θραύση δηλαδή «βιολειτουργικότητα». Η βιολειτουργικότητα καθορίζει την ικανότητα της συσκευής να εκτελέσει την απαιτούμενη λειτουργία. Αυτές οι 26

απαιτήσεις δεν είναι συνήθως τόσο αυστηρές όσο εκείνες των εξελιγμένων μηχανικών εφαρμογών όπου χρησιμοποιούνται επιτυχώς εκατοντάδες μέταλλα και κράματα. Την ίδια στιγμή, ο αριθμός των μετάλλων και των κραμάτων που χρησιμοποιούνται σε χειρουργικές εφαρμογές είναι εξαιρετικά περιορισμένος. Αυτό οφείλεται όχι τόσο πολύ στην βιολειτουργικότητα αλλά κυρίως στην βιοσυμβατότητα. Τα φαινόμενα που εξηγούνται με τον όρο βιοσυμβατότητα σχετίζονται με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ ενός εμφυτεύματος και ενός φυσιολογικού περιβάλλοντος. Ένα περιβάλλον το οποίο μπορεί να προκαλέσει την υποβάθμιση του υλικού και ιδιαίτερα στην περίπτωση των μετάλλων, τη διάβρωση. Η σημασία της διάβρωσης στην Χειρουργική δεν έγκειται τόσο πολύ στην επίδραση που έχει στην δομική αρτιότητα του εμφυτεύματος, αλλά στην απελευθέρωση των διαβρωμένων προϊόντων μέσα στον περιβάλλοντα ιστό. Επειδή τα δυσμενή αποτελέσματα των διαβρωμένων προϊόντων μπορεί να οδηγήσουν σε απόρριψη του εμφυτεύματος, υπάρχει μια προσπάθεια ανάπτυξης μεταλλικών εμφυτευμάτων τα οποία ανθίστανται στην διάβρωση. Στις αρχές του αιώνα, ένας μεγάλος αριθμός από μέταλλα και κράματα όπως το αλουμίνιο, ο χαλκός, ο ψευδάργυρος, ο σίδηρος, οι ανθρακούχοι χάλυβες, ο άργυρος, το νικέλιο και το μαγνήσιο δοκιμάστηκαν ως εμφυτεύματα και αποδείχτηκαν χημικά ενεργά για τον οργανισμό και συνεπώς ακατάλληλα για χρήση. Σήμερα, χρησιμοποιούνται συνήθως μεταλλικά βιοϋλικά που ανήκουν στα κράματα εκείνα που είναι ανθεκτικά στη διάβρωση και τα οποία είναι: κράματα του σιδήρου-χρωμίου-νικελίου (ωστενιτικοί ανοξείδωτοι χάλυβες), κράματα του κοβαλτίου-χρωμίου και το τιτάνιο καθώς και τα κράματά του. Άλλα μέταλλα τα οποία βρίσκουν διάφορες εφαρμογές στην Χειρουργική είναι το ταντάλιο και μερικά μεταλλικά κράματα ειδικά για ηλεκτρόδια [Barbalias 1997], [Gotman 1998]. Στην Ενδοουρολογία τα μέταλλα χρησιμοποιούνται ως ουρηθρικά και ουρητηρικά μόνιμα ή και μή stents [Liatsikos 2005] ή και πρόσφατα ως ουρητηρικοί καθετήρες pigtail. Ανοξείδωτος χάλυβας Ο περισσότερο χρησιμοποιούμενος σε ιατρικές εφαρμογές ανοξείδωτος χάλυβας είναι ο 316L (ASTM F138, F139). O συγκεκριμένος τύπος χάλυβα περιέχει λιγότερο από 0,03 % άνθρακα με σκοπό τη μείωση της διάβρωσης όταν έρθει σε επαφή με τα βιολογικά υγρά. Εάν το ποσοστό του άνθρακα ξεπεράσει το 0,03 % τότε 27

υπάρχει κίνδυνος σχηματισμού καρβιδίων Cr 23 C 6 και διάβρωσης του υλικού. Το γράμμα L υποδηλώνει το χαμηλό ποσοστό σε άνθρακα. Το κράμα 316 L αποτελείται κυρίως από σίδηρο (60-65 %) με ποσοστά χρωμίου 17-19 % και νικελίου 12-14 %. Επιπλέον, περιέχει μικρά ποσοστά αζώτου, μαγνησίου, μολυβδαινίου, φωσφόρου, πυριτίου και θείου. Σε θερμοκρασία δωματίου, ο σίδηρος υπάρχει με μία κρυσταλλική μορφή που ονομάζεται φερρίτης και όταν θερμαίνεται σε θερμοκρασία πάνω από 910 ο C μετασχηματίζεται σε μία υψηλής θερμοκρασίας φάση που ονομάζεται ωστενίτης. Το νικέλιο προστίθεται στο κράμα για να σταθεροποιήσει την ωστενιτική φάση σε θερμοκρασία δωματίου. Από αυτό προκύπτει και η ονομασία «ωστενιτικός» ανοξείδωτος χάλυβας. Το σημαντικότερο συστατικό του κράματος στον ανοξείδωτο χάλυβα είναι το χρώμιο, το οποίο θα έπρεπε να έχει μία συγκέντρωση τουλάχιστον 12% για τον χάλυβα έτσι ώστε να αναπτύξει ένα αδρανές υμένιο οξειδίου του χρωμίου απαραίτητο για την αντοχή σε διάβρωση. Είναι επιθυμητή μόνο ελάχιστη ποσότητα άνθρακα καθώς η καθίζηση του άνθρακα στον σχηματισμό των καρβιδίων του χρωμίου, σε μία θερμοκρασιακή μεταβολή από 450 900 ο C, μπορεί να καταστρέψει την ανθεκτικότητα σε διάβρωση. Κράματα βασισμένα σε κοβάλτιο και χρώμιο Τα κράματα Co-Cr είναι εξαιρετικά ανθεκτικά στη διάβρωση και αυτό οφείλεται στην υψηλή συγκέντρωση του χρωμίου (περίπου 30%). Το τιτάνιο και τα κράματά του Οι προσπάθειες για την χρήση του τιτανίου ως πρόσθετο υλικό ξεκίνησαν όταν διαπιστώθηκε ότι είναι βιοσυμβατό. Επιπλέον, η χαμηλή πυκνότητά του (4.5 g/cm 3 σε σύγκριση με 7.9 g/cm 3 του ανοξείδωτου χάλυβα, 7.9 g/cm 3 για το CoCrMo και 9.2 g/cm 3 για τα κράματα CoNiCrMo) σε συνδυασμό και με τις καλές μηχανικές του ιδιότητες το καθιέρωσαν ως ένα από τα πιο σημαντικά υλικά για ιατρικές εφαρμογές. Σήμερα, χρησιμοποιούνται τέσσερις τύποι μεταλλικού τιτανίου και ένας τύπος κράματος τιτανίου για την κατασκευή βιοϋλικών. Τα ποσοστά των επιμολύνσεων που περιέχονται στα παραπάνω υλικά φαίνονται στον πίνακα 1.1. 28

Στοιχείο Ποιότητα Ι Ποιότητα Ποιότητα Ποιότητα Ti6Al4V* ΙΙ ΙΙΙ IV Άζωτο 0,03 0,03 0,05 0,05 0,05 Άνθρακας 0,10 0,10 0,10 0,10 0,08 Υδρογόνο 0,015 0,015 0,015 0,015 0,0125 Σίδηρος 0,20 0,30 0,30 0,50 0,25 Οξυγόνο 0,18 0,25 0,35 0,40 0,13 *Αλουμίνιο 6 % (wt%), Βανάδιο 4 % (wt%), Πίνακας 1.1: Τύποι τιτανίου και κραμάτων του που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή βιοϋλικών. Χρήση μεταλλικών κραμάτων ως ενδοπροθέσεις Μια ιδανική ενδοπρόθεση θα πρέπει να είναι αυτοστηριζόμενη, να εισάγεται σχετικά εύκολα και να επιτρέπει μία λογική ροή των ούρων από τον αυλό της [Saporta 1993]. Ανάλογα με τον σχεδιασμό, απαιτούνται διαφορετικά χαρακτηριστικά από το υλικό έτσι ώστε η ενδοπρόθεση να επιτελέσει την λειτουργία της. Η κύρια απαίτηση για ένα υλικό που χρησιμοποιείται ως ενδοπρόθεση σε ουρολογικές εφαρμογές είναι η μεγάλη ελαστικότητά του, δηλαδή η ικανότητά του να επανέρχεται στο αρχικό του σχήμα αφού παραμορφωθεί. Η ελαστικότητα είναι ευθέως ανάλογη με την μέγιστη ελαστική παραμόρφωση που παρουσιάζει το υλικό πριν υποστεί πλαστική παραμόρφωση : ε max σ y Ε (1.1) όπου σ y είναι η τάση διαρροής και Ε είναι το μέτρο ελαστικότητας ή μέτρο του Young. Συνεπώς, ένα υλικό θα παρουσιάζει υψηλή ελαστικότητα όταν έχει μεγάλη τάση διαρροής σε συνδυασμό με ένα μικρό μέτρο ελαστικότητας. Συνήθως το υλικό που χρησιμοποιείται για τέτοιες ενδοπροθέσεις είναι ο 316 ανοδείξωτος χάλυβας. Για τα κράματα Co-Cr-Mo, και τα δύο χαρακτηριστικά μεγέθη είναι ελαφρώς μεγαλύτερα από τα αντίστοιχα του ανοξείδωτου χάλυβα ( οι τιμές της μέγιστης ελαστικής παραμόρφωσης είναι 0,55 % και 0,62 % για τον ανοξείδωτο χάλυβα και τα κράματα Co-Cr-Mo, αντίστοιχα). Έτσι λοιπόν με βάση την ελαστικότητα, τα κράματα Co-Cr-Mo δεν υπερέχουν σε σχέση με τον ανοξείδωτο χάλυβα. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η μορφοποίηση των περισσότερων κραμάτων Co-Cr με μηχανικές μεθόδους είναι 29

εξαιρετικά δύσκολη, είναι αδύνατο να χρησιμοποιηθούν αυτά τα κράματα ως ουρολογικές ενδοπροθέσεις. Αντίθετα από τα κράματα Co-Cr-Mo, το μέτρο ελαστικότητας του κράματος Ti- 6Al-4V, είναι σχεδόν δύο φορές μικρότερο από ότι στον ανοξείδωτο χάλυβα. Όμως οι τιμές της τάσης διαρροής για αυτά τα δύο υλικά είναι συγκρίσιμες. Το κράμα Ti-6Al- 4V έχει μέγιστη ελαστική παραμόρφωση που προσεγγίζει περίπου το 1%, επομένως είναι περισσότερο ελαστικό από τον ανοξείδωτο χάλυβα και χρησιμοποιείται ευρέως ως ενδοπρόθεση σε διάφορες εφαρμογές. Ένα επιπλέον πλεονέκτημα των κραμάτων Ti είναι η χαμηλή τους πυκνότητα, η οποία επιτρέπει την κατασκευή ουρολογικών ενδοπροθέσεων με ελαφρύ βάρος [Gotman 1998]. Κράματα με μνήμη σχήματος Μία άλλη κατηγορία κραμάτων που χρησιμοποιούνται ευρέως σε βιοϊατρικές εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένου των ουρολογικών ενδοπροθέσεων, είναι τα κράματα Nitinol τιτανίου και νικελίου που βασίζονται στο ισοατομικό ενδομεταλλικό μίγμα NiTi με μία κατ όγκο σύσταση 54-60 % ( w/w) Ni. Εξαιτίας της υψηλής περιεκτικότητας σε τιτάνιο, τα κράματα Nitinol επιδεικνύουν καλή βιοσυμβατότητα και ανθεκτικότητα σε διάβρωση στον οργανισμό. Τα κράματα Nitinol ανήκουν σε μία ειδική κατηγορία με την ονομασία κράματα μνήμης σχήματος, δηλαδή υλικά τα οποία έχουν την ικανότητα να «θυμούνται» το αρχικό τους σχήμα και αφού έχουν παραμορφωθεί πλαστικά [Gotman 1998]. Η «μνήμη» αυτή οφείλεται στην κρυσταλλογραφικά αναστρέψιμη «μαρτενσιστική» παραμόρφωση μια διάχυτη δομική αλλαγή όπου το προκύπτον σχήμα επιτυγχάνεται από μια συγχρονισμένη κίνηση μεγάλων ομάδων ατόμων. Σχήμα 1.8 : Στάδια τοποθέτησης μιας προστατικής ενδοπρόθεσης με μνήμη σχήματος [Eum 2000]. 30

Η χρησιμοποίηση της ενδοπρόθεσης Nitinol βασίζεται σε τριπλή λογική. Πρώτον, το φαινόμενο μνήμης σχήματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί στον σχεδιασμό. Δηλαδή, η συσκευή μπορεί να εμφυτευθεί αρχικά με ένα σχήμα που διευκολύνει την εγχείρηση και στην συνέχεια να αποκτήσει το επιθυμητό λειτουργικό σχήμα με την επίδραση της θερμότητας του σώματος. Μία άλλη διεργασία που λαμβάνεται υπόψη κατά τον σχεδιασμό είναι η ψευδοελαστικότητα ή υπερελαστικότητα. Η ψευδοελαστικότητα είναι η ικανότητα του υλικού να μην παρουσιάζει εμφανώς πλαστική παραμόρφωση όταν πάψει να ασκείται πάνω του κάποιο φορτίο. Αυτή η αντιστρεπτή παραμόρφωση είναι μεγαλύτερη από την κλασσική ελαστική παραμόρφωση. Η ψευδοελαστικότητα καθιστά το υλικό εξαιρετικά ελαστικό (περίπου 8 10 % αντιστρεπτή παραμόρφωση) και συνεπώς το Nitinol χρησιμοποιείται ευρέως ως ενδοπρόθεση σε εφαρμογές. Μία επιπλέον σημαντική ιδιότητα του Nitinol είναι το σχετικά μικρό μέτρο ελαστικότητας του στην «μαρτενσιτική» κατάσταση (περίπου 30 GPa), το οποίο είναι περίπου τρεις φορές μικρότερο απ ότι στο κράμα Ti και περίπου έξι φορές μικρότερο απ ότι στον ανοξείδωτο χάλυβα. Ένα κράμα Nitinol εμφανίζει εξαιρετική ελαστικότητα (ε max > 4,5% ) και είναι περισσότερο ελαστικό τόσο από τον ανοξείδωτο χάλυβα όσο και από τα κράματα Ti. 31

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ ΣΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ 2.1 Εισαγωγή Η συνεχώς αυξανομένη χρήση των βιοϋλικών την τελευταία δεκαετία έχει εγείρει θέματα σχετικά με την ασφαλή χρήση τους. Στην Ουρολογική πρακτική, ένας μεγάλος αριθμός υλικών τα οποία μπορεί να έχουν είτε προσωρινή είτε μόνιμη χρήση, έρχονται σε επαφή με τα ούρα. Τα υλικά αυτά όπως αναφέρθηκε και σε προηγούμενες ενότητες είναι είτε πλαστικά, όπως για παράδειγμα η σιλικόνη και η πολυουρεθάνη είτε μεταλλικά. Παρόλο που η χρήση τους στηρίζεται κυρίως στην χημική τους αδράνεια, πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι η χημική αδράνεια δεν συσχετίζεται με την βιολογική αδράνεια. Η βιοασυμβατότητα, η μετανάστευση (migration) της ενδοπρόθεσης, η μόλυνση και η εναπόθεση αλάτων αποτελούν τις κύριες αιτίες για την αστοχία των ουρολογικών βιοϋλικών. Το πολυαιθυλένιο ήταν το πρώτο συνθετικό πολυμερές που χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή ουρολογικών ενδοπροθέσεων και κατόπιν ακολούθησε η χρήση του Teflon [Tulloch 1952]. Αυτά αστοχούσαν να λειτουργήσουν αποδοτικά όταν χρησιμοποιούνταν με σχήμα σωλήνων ως υποκατάστατα των ουρητήρων, λόγω της αναστομωτικής διαρροής, της μόλυνσης και της εναπόθεσης αλάτων. Η σιλικόνη, αν και είναι επιρρεπής στα ίδια προβλήματα όταν έρχεται σε επαφή με ούρα, θεωρείται το πιο διαθέσιμο βιοσυμβατό υλικό και χρησιμοποιείται για την κατασκευή κυστικών καθετήρων και ενδοπροθέσεων τύπου double J και pigtail [Cox 1988]. Παρόλα αυτά, δεν υπάρχει κανένα υλικό που μπορεί να αντισταθεί τελείως αποτελεσματικά στην μόλυνση και την εναπόθεση αλάτων όταν εκτίθεται για μεγάλο χρονικό διάστημα σε ούρα [Holmes 1992]. Όσον αφορά τις μεταλλικές ενδοπροθέσεις που έρχονται σε επαφή με το ουροθήλιο η ανάπτυξη υπερπλαστικού ιστού είναι σημαντικός περιοριστικός παράγοντας για τη χρήση τους. 32

2.2.1 Λοίμωξη Η προσκόλληση των βακτηρίων με επακόλουθο τη λοίμωξη είναι ένα σύνηθες φαινόμενο σε όλα τα προσθετικά υλικά. Αν υπάρξει προσκόλληση, τότε η επιμόλυνση αντιμετωπίζεται δύσκολα, καθιστώντας τις περισσότερες φορές, αναγκαία την αφαίρεση του προσθετικού υλικού [Αθανασόπουλος 2001]. Στην παρουσία του βιοϋλικού στον οργανισμό οι αμυντικοί μηχανισμοί διαταράσσονται. Υπάρχει ελλιπής διαδικασία οψωνινοποίησης και αποκοκκίωσης των πολυμορφοπύρηνων ουδετερόφιλων. Τα βακτήρια προσκολλούνται στις επιφάνειες των πολυμερών μέσω πρωτεϊνικών προσαρτημάτων, όπως φαίνεται και στο σχήμα 2.1, γνωστών ως fimbriae (κροσσών). Μόλις ένας αριθμός από κροσσούς προσκολλήσουν το μικροβιακό κύτταρο σε μία επιφάνεια τότε η αποκόλληση του είναι πολύ δύσκολη. Στη συνέχεια παράγουν μία μήτρα γλυκοκάλυκα, δηλαδή μια ζώνη διακλαδιζόμενων ολιγοσακχαριτικών αλυσίδων συνδεδεμένων με λιπίδια ή πρωτεΐνες της πλασματικής τους μεμβράνης, ενώ αρχίζουν να παράγουν και ένα δευτερογενές όξινο πολυσακχαρίτη ινώδους φύσεως. Οι ίνες αυτού του πολυσακχαρίτη εκτείνονται στις επιφάνειες δημιουργώντας το βιολογικό υμένιο ή γλυκοκάλυκα (biofilm). Το βιολογικό υμένιο βοηθά τα βακτήρια να προστατεύονται στο εσωτερικό του και επιπροσθέτως προσφέρει προστασία από τα διάφορα αντιβιοτικά (Σχήμα 2.1). Οι παράγοντες που επηρεάζουν την προσκόλληση των βακτηρίων στις συσκευές, περιλαμβάνουν τόσο τα χαρακτηριστικά της επιφάνειας των υλικών, όσο και τα χαρακτηριστικά της επιφάνειας των βακτηρίων. Γενικά, όλες οι προσθετικές συσκευές είναι ευαίσθητες σε αυτό το είδος επιμόλυνσης και για αυτό γίνονται πολυάριθμες προσπάθειες να αναπτυχθούν υλικά με αντιμικροβιακές ιδιότητες. Γλυκοκάλυκας Επιφάνεια βιοϋλικού Προσκόλληση Δημιουργία Δημιουργία αποικιών biofilm Σχήμα 2.1 : Σχηματισμός biofilm στην επιφάνεια ενός βιοϋλικού. 33