ΕΛΕΝΑΣ ΑΡΙΣΤΟ ΗΜΟΥ Ο ΟΝΤΙΑΤΡΟΥ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ Ο ΟΝΤΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗΣ Ο ΟΝΤΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΕΡΙΟ ΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΕΜΦΥΤΕΥΜΑΤΩΝ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙ ΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2001-2002 Αριθµ.187 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΤΟΠΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΤΡΟΝΙ ΑΖΟΛΗΣ ΣΕ ΕΠΙΘΕΤΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΠΕΡΙΟ ΟΝΤΙΤΙ ΑΣ ΣΕ ΟΜΑ Α ΝΕΩΝ ΑΤΟΜΩΝ. ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΜΕΘΟ ΩΝ ΓΙΑ ΧΡΟΝΙΚΗ ΙΑΡΚΕΙΑ 12 ΜΗΝΩΝ. ΕΛΕΝΑΣ ΑΡΙΣΤΟ ΗΜΟΥ Ο ΟΝΤΙΑΤΡΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ Ο ΟΝΤΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2002 1

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝ ΡΟΣ ΚΟΛΟΚΟΤΡΩΝΗΣ, ΕΠΙΚ.ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΑΓΚΑΛΗΣ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΟΛΟΚΥΘΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΛΑΖΑΡΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΩΤΗΡIOΣ ΚΑΛΦΑΣ, ΑΝΑΠΛ.ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝ ΡΟΣ ΚΟΛΟΚΟΤΡΩΝΗΣ, ΕΠΙΚ.ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΑΓΚΑΛΗΣ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΗΜΗΤΡΑ ΣΑΚΕΛΛΑΡΗ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Οδοντιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως» (Νόµος 5343/32, άρθρ. 202 2 και ν.1268/82, άρθρ.50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ Ο ΟΝΤΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΟΛΟΚΥΘΑΣ 3

Στην οικογένεια µου Στους δασκάλους µου ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 4

ΠΡΟΛΟΓΟΣ...8 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ- ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ...12 Ιστορικά στοιχεία.....12 Πλεονεκτήµατα - Μειονεκτήµατα...13 Βασικές αρχές που διέπουν τη συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών 13 Αίτια αποτυχίας της συστηµατικής χορήγησης αντιβιοτικών 14 Φιλοσοφία της συστηµατικής χορήγησης αντιβιοτικών.16 Αποτελεσµατικότητα-δραστικότητα της συστηµατικής χορήγησης αντιβιοτικών..22 ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ.25 ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΟ ΣΧΟΛΙΟ...26 ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ..27 Ιδιότητες.28 Ανεπιθύµητες ενέργειες.. 30 Τετρακυκλίνες και νόσοι του περιοδοντίου.31 Η χορήγησή τους στη θεραπεία της χρόνιας περιοδοντίτιδας ενηλίκων..31 Η χορήγησή τους στη θεραπεία της εντοπισµένης εφηβικής περιοδοντίτιδας 33 Η χορήγησή τους στη θεραπεία της ταχέως εξελισσόµενης περιοδοντίτιδας..36 Η χορήγησή τους στη θεραπεία της εµµένουσας περιοδοντίτιδας 37 ΚΛΙΝ ΑΜΥΚΙΝΗ.40 Ιδιότητες.40 Ανεπιθύµητες ενέργειες.. 41 Η χορήγησή της στη θεραπεία της περιοδοντικής νόσου.41 ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ...44 Ιδιότητες των ηµισυνθετικών πενικιλλινών. 44 Ανεπιθύµητες ενέργειες.. 45 Η χορήγησή τους στη θεραπεία της περιοδοντικής νόσου...46 Αµοξυκυλλίνη και κλαβουλανικό (Augmentin).......47 ΜΑΚΡΟΛΙ ΙΑ..49 Ερυθροµυκίνη....49 Σπιραµυκίνη.50 Αζαλίδες.51 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ....52 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ 53 Κιπροφλοξασίνη.....53 ΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ.54 Μετρονιδαζόλη και αµοξυκιλλίνη. Μετρονιδαζόλη και Augmentin..55 Μετρονιδαζόλη και κιπροφλοξασίνη ή Κεφιξίµη ή Σπιραµυκίνη 57 5

Μετρονιδαζόλη και Τετρακυκλίνη / οξυκυκλίνη και Μετρονιδαζόλη ή Augmentin...58 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ..59 ΤΟΠΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ...62 Εισαγωγικά..62 Βασικές απαιτήσεις προϋποθέσεις του ιδανικού συστήµατος µεταφοράς.62 Πλεονεκτήµατα.64 Μειονεκτήµατα.65 ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΟ ΣΧΟΛΙΟ... 66 ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ......67 Υδατικά διαλύµατα υδροχλωρικής τετρακυκλίνης..67 Πάστα τετρακυκλίνης 40%.68 (1) Συσκευή Minabe (2)Ταινία τετρακυκλίνης 25% (3) Ζελέ τετρακυκλίνης 35%. 68 Ίνες υδροχλωρικής τετρακυκλίνης EVA...69 Επίδραση στους περιοδοντικούς ιστούς...70 Επίδραση στα οδοντινοσωληνάρια...72 Ίνες τετρακυκλίνης στην περιοδοντική θεραπεία...72 Φάση διατήρησης αποτελέσµατος..76 ΜΙΝΟΚΥΚΛΙΝΗ...78 Πάστα µινοκυκλίνης 2%.79 Βιοδιασπώµενο πολυµερές µινοκυκλίνης 25%.....80 Βιοδιασπώµενο πολυµερές µινοκυκλίνης 10%.81 ΟΞΥΚΥΚΛΙΝΗ......82 Απορροφήσιµες µεµβράνες δοξυκυκλίνης 40% 82 Βιοδιασπώµενο πολυµερές δοξυκυκλίνης 8,5%. 82 ΚΛΙΝ ΑΜΥΚΙΝΗ....83 ΟΦΛΟΞΑΣΙΝΗ- PT-01...84 ΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ....84 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ..85 ΜΕΤΡΟΝΙ ΑΖΟΛΗ 88 Εισαγωγικά...88 Φαρµακολογία..88 Φάσµα δράσης. 90 Ανεπιθύµητες ενέργειες....91 Φυσικές ανεπιθύµητες ενέργειες...91 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα...91 Ογκογένεση.92 Τερατογένεση.92 Καρκινογένεση...93 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΕ ΠΕΡΙΟ ΟΝΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΥΣ..93 Στη θεραπεία της χρόνιας περιοδοντίτιδας ενηλίκων...93 6

Στη θεραπεία της εντοπισµένης εφηβικής περιοδοντίτιδας..96 Στη θεραπεία της ταχέως εξελισσόµενης και υποτροπιάζουσας περιοδοντίτιδας...98 ΤΟΠΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΤΡΟΝΙ ΑΖΟΛΗΣ..99 Ακρυλικές ταινίες 40%, Σωληνίσκοι µετρονιδαζόλης 5%..99 (1) ιακλυσµοί, (2)Πάστα οξειδίου ψευδαργύρου κι ευγενόλης, (3)Ταινία εθυλκελλουλόζης, (4)Υδατοδιαλυτά δισκία 80%, (5) 5% σε κολλαγόνο..101 Ζελέ µετρονιδαζόλης 25% (Elyzol).102 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ..106 ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΣ...107 Εισαγωγή 107 Επιλογή δείγµατος.107 Πειραµατικό πρωτόκολλο.108 Κλινικές παράµετροι.....112 Επαναληψιµότητα.....113 Ακτινογραφικές παράµετροι....114 Μικροβιολογικός έλεγχος.114 Περιγραφή απορροφήσιµων σπόγγων µετρονιδαζόλης.118 Στατιστική ανάλυση... 120 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ....122 ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ... 122 Υποκατηγορία βάθους θυλάκου 0-3mm... 122 Υποκατηγορία βάθους θυλάκου 4-6mm... 125 Υποκατηγορία βάθους θυλάκου 7mm...128 ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ.... 131 Υποκατηγορία βάθους θυλάκου 0-3mm... 131 Υποκατηγορία βάθους θυλάκου 4-6mm... 137 Υποκατηγορία βάθους θυλάκου 7mm...144 ΠΙΝΑΚΕΣ- ΣΧΗΜΑΤΑ..... 151 ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ... 151 ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ....174 ΣΥΖΗΤΗΣΗ...211 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 241 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 249 SUMMARY....253 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ. 257 ΠΡΟΛΟΓΟΣ 7

Η περιοδοντική νόσος προκαλείται από µια ποικιλία βακτηρίων η συµβολή και η σοβαρότητα των οποίων στην έναρξη και εξέλιξη της νόσου διευκρινίστηκε έντονα στη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, εξαιτίας της βελτίωσης των µικροβιολογικών µεθόδων καλλιέργειας. Πολλές µελέτες ενοχοποίησαν µια οµάδα που περιλαµβάνει κατά Gram - αναερόβια βακτήρια όπως τα Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus, Campylobacter rectus, Eikenella corrodens, Actinobacillus actinomycetemcomitans ως αιτιολογικούς παράγοντες της περιοδοντικής νόσου. Από βιολογική άποψη ένας κεντρικός στόχος της περιοδοντικής θεραπείας είναι η καταστολή αυτών των µικροβιακών αιτιολογικών παραγόντων που ευθύνονται για την καταστροφή της στηρικτικής συσκευής του δοντιού. Είναι γνωστό πως η αντιµετώπιση της νόσου περιλαµβάνει τον έλεγχο της υπερουλικής µικροβιακής πλάκας µε τα µέσα στοµατικής υγιεινής, την απόξεση και λείανση των ριζικών επιφανειών και σε µερικές περιπτώσεις τη χειρουργική προσέγγιση των υπολειµµατικών περιοδοντικών θυλάκων. Το θεραπευτικό αυτό σχέδιο επιτυγχάνει συνήθως την καταστολή ή ακόµα και την εξάλειψη των αναεροβίων -και όχι µόνο- βακτηρίων. Παρόλα αυτά όµως είναι δυνατόν η ριζική απόξεση να µην πετύχει την εξάλειψη των περιοπαθογόνων, πιθανότατα εξαιτίας της ικανότητας εισόδου τους στους ουλικούς ιστούς ή ακόµα και σε θέσεις που δεν αντιµετωπίζονται επαρκώς, λόγω µειωµένης πρόσβασης από τα εργαλεία (βαθείς θύλακοι, διχασµοί-τριχασµοί πολύριζων δοντιών). Κι ενώ η παραµονή µικρών αριθµών περιοπαθογόνων βακτηρίων µπορεί να είναι ανεκτή από τον οργανισµό και τους περισσότερους ιστούς σε πολλές περιπτώσεις, η ανεπαρκής αυτή εξάλειψή τους µπορεί να θεωρηθεί το αίτιο για τα -πιθανά- µη ικανοποιητικά αποτελέσµατα της θεραπείας ή ακόµα και για την υποτροπή και εξέλιξη της νόσου. Στην προσπάθεια λοιπόν ελέγχου της περιοδοντικής νόσου, είναι δυνατό να συµπεριληφθεί στο θεραπευτικό σχήµα κι ένας αντιµικροβιακός παράγοντας ο οποίος στοχεύει στη µείωση του συνολικού υποουλικού µικροβιακού φορτίου, στην αλλαγή της σύστασης του και στη µείωση του αριθµού των περιοδοντικών θέσεων µε ενεργότητα σε πολλούς ασθενείς. Αρχικά, χρησιµοποιήθηκε ως συµπλήρωµα της συντηρητικής περιοδοντικής θεραπείας η συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσµατος -µε τις τετρακυκλίνες να κατέχουν τον πρωταγωνιστικό ρόλο- η οποία παρείχε θετικά αλλά παροδικά αποτελέσµατα όσον αφορά την επίδρασή της στη µικροβιακή χλωρίδα. Ακολούθως θεωρήθηκε λογικό να χορηγηθεί αντί κάποιου αντιβιοτικού ευρέος φάσµατος, ένας παράγοντας ενεργός, ιδιαίτερα έναντι των αναεροβίων βακτηρίων µειώνοντας ταυτόχρονα τα γαστρεντερικά προβλήµατα και τον κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών. Ο παράγοντας που πληρεί τις προϋποθέσεις αυτές, µε ιδιαίτερη δράση έναντι των σπειροχαιτών και µελανινογόνων βακτηριοειδών είναι η µετρονιδαζόλη η οποία αξιολογήθηκε σε πολυάριθµες κλινικές µελέτες ως προς την ικανότητά της να βελτιώνει την περιοδοντική κατάσταση. Τα αποτελέσµατα τους έδειξαν πως όταν χορηγείται συστηµατικά ως συµπλήρωµα της ριζικής απόξεσης µε 8

δοσολογία 600-800mg ηµερησίως για µια περίοδο 1-2 εβδοµάδων, προκαλεί βελτίωση των κλινικών παραµέτρων και µείωση του αριθµού των περιοπαθογόνων βακτηρίων, γεγονός που υποδεικνύει τη δυνατότητα αντιµετώπισης της αναερόβιας λοίµωξης. Φαίνεται ακόµα πως δεν αναπτύσσονται βακτηριακά στελέχη µε αντοχή στο φάρµακο και δεν επηρεάζεται η συµβιωτική µικροβιακή χλωρίδα η οποία µπορεί να εµφανίζει προστατευτικό χαρακτήρα. Τα τελευταία χρόνια γίνεται προσπάθεια τοποθέτησης των αντιµικροβιακών χηµειοθεραπευτικών παραγόντων στον περιοδοντικό θύλακο, µε τη χρησιµοποίηση συσκευών τοπικής απελευθέρωσης του φαρµάκου, στόχος των οποίων είναι η «σταθερή εγκατάσταση» µιας αποθήκης φαρµάκου στον περιοδοντικό θύλακο που να διατηρεί θεραπευτικές συγκεντρώσεις αυτού στην περιοχή της λοίµωξης και για µεγάλο χρονικό διάστηµα παρόλο τον έντονο ρυθµό ανανέωσης του ουλικού υγρού. Ο σκοπός είναι η επίτευξη του µεγίστου αποτελέσµατος µε την ελάχιστη δόση. Η τοπική χορήγηση µετρονιδαζόλης στους περιοδοντικούς θυλάκους γίνεται µε ποικίλους τρόπους (διακλυσµοί, σωληνίσκοι, ακρυλικές ταινίες, ζελέ κολλαγόνου) σε ποικίλες συγκεντρώσεις (5%, 25%, 40%) και για διαφορετικά χρονικά διαστήµατα και θεωρείται αποτελεσµατική ως συµπλήρωµα της ριζικής απόξεσης, όσον αφορά τα κλινικά και τα µικροβιολογικά ευρήµατα. Η επιλογή του κολλαγόνου ως µέσου µεταφοράς του φαρµάκου παρουσιάζει αρκετά πλεονεκτήµατα, που σχετίζονται µε την ικανότητά του να γίνεται εύκολα ανεκτό από τους ιστούς χωρίς να τραυµατίζει ή να προκαλεί φλεγµονώδη αντίδραση ενώ ταυτόχρονα απορροφάται οπότε δε χρειάζεται πρόσθετη επίσκεψη για την αφαίρεσή του. Είναι λογικό πως αν τα ευρήµατα των κλινικών µελετών επιδεικνύουν εφάµιλλα αποτελέσµατα µεταξύ της συστηµατικής χορήγησης και της υποουλικής απελευθέρωσης του φαρµάκου, θα πρέπει να προτιµηθεί - στην αντιµετώπιση της νόσου- ο τρόπος εκείνος που επιτυγχάνει υψηλότερες θεραπευτικές συγκεντρώσεις στις υποουλικές θέσεις µε ταυτόχρονη µείωση της συστηµατικής απορρόφησής του από τον οργανισµό και παράλληλη µείωση των ανεπιθύµητων ενεργειών που είναι δυνατό να προκύψουν από τη χορήγησή του. εν είναι τυχαίο λοιπόν που η ερευνητική προσπάθεια συνεχίζεται στον τοµέα της ελεγχόµενης απελευθέρωσης αντιµικροβιακών παραγόντων στο περιβάλλον του περιοδοντικού θυλάκου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει -όσον αφορά την αντιµετώπισή τους- η οµάδα των πρώιµων µορφών περιοδοντίτιδας η οποία περιλαµβάνει ανόµοιες αλλά καταστρεπτικές µορφές περιοδοντικής νόσου µε κοινό χαρακτηριστικό τους την προσβολή νέων ατόµων (προεφηβική, εφηβική και ταχέως εξελισσόµενη περιοδοντίτιδα). Είχε υποτεθεί -ακριβώς επειδή η προσβολή αφορούσε νέα άτοµα- ότι η νόσος είχε πρώιµη έναρξη, στοιχείο όµως που προϋποθέτει τη γνώση αυτή της χρονικής στιγµής εµφάνισης της νόσου πράγµα σπάνιο ή ακόµα και απίθανο στην κλινική πράξη. Η κλινική έναρξη είναι δύσκολο να καθοριστεί χωρίς καταγραφή της περιοδοντικής κατάστασης του ασθενή τα προηγούµενα χρόνια όπως επίσης και η πιθανή γενετική κατανοµή της νόσου (άτοµα της ίδιας οικογενείας) 9

χωρίς εξέταση των υπόλοιπων µελών. Επίσης το ανώτερο ηλικιακό όριο της οµάδας αυτής είναι δύσκολο να καθοριστεί χωρίς αλληλεπικαλύψεις µεταξύ των διαφορετικών κλινικών οντοτήτων, ενώ το ίδιο δύσκολο είναι να εξακριβωθεί ο ρυθµός εξέλιξης της περιοδοντίτιδας. Εξαιτίας των προβληµάτων αυτών η πρόσφατη ταξινόµηση των περιοδοντικών νόσων (Armitage 1999) απορρίπτει οποιοδήποτε σύστηµα απαιτεί ή εξαρτάται από τη γνώση της ηλικίας εµφάνισης ή του ρυθµού εξέλιξης της νόσου και δίνει περισσότερη βαρύτητα στη διάγνωση που στηρίζεται σε κλινικά, ακτινογραφικά κι εργαστηριακά ευρήµατα ενώ δεν απαιτεί την παρουσία όλων των χαρακτηριστικών σηµείων της νόσου. Έτσι, οι πρώιµες µορφές περιοδοντίτιδας συµπεριλαµβάνονται σε µια οµάδα µε το όνοµα «Επιθετικές µορφές περιοδοντίτιδας» στις οποίες αναγνωρίζεται εντοπισµένη και γενικευµένη µορφή, ενώ ασθενείς που εµφανίζουν γρήγορη εξέλιξη νόσου εξακολουθούν να υπάρχουν χωρίς να συνιστούν όµως ένα οµοιογενές σύνολο. Η αντιµετώπιση των µορφών αυτών περιλαµβάνει τη ριζική απόξεση και λείανση και τη συνδυασµένη χορήγηση αντιβιοτικών, µέθοδοι που φαίνεται να αναστέλλουν την εξέλιξή τους. Η τοπική απελευθέρωση αντιµικροβιακών παραγόντων έχει ερευνηθεί σε περιορισµένο φάσµα, παρόλο που θα µπορούσε να θεωρηθεί θεραπεία εκλογής, εξαιτίας των υψηλών θεραπευτικών συγκεντρώσεων που επιτυγχάνονται στο θύλακο χωρίς την αντίστοιχη επιβάρυνση του οργανισµού από τη συστηµατική χορήγηση για µεγάλες χρονικές περιόδους. Οι ασθενείς στη δική µας µελέτη είναι άτοµα νέα σε ηλικία (µεταξύ 20-35 ετών) µε σοβαρή γενικευµένη περιοδοντίτιδα για την οποία -βάση του ιατρικού τους ιστορικού- δεν ευθύνεται συστηµατική νόσος. Η νόσος χαρακτηρίζεται από την εµπλοκή πολλών δοντιών ενώ κλινικά, ακτινογραφικά και µικροβιολογικά ευρήµατα όπως επίσης και η παρατήρηση µιας οικογενούς κατανοµή της, συνηγορούν στην κατάταξη των ασθενών στην κατηγορία των «επιθετικών µορφών». Καλύπτονται από το δείγµα µας σηµαντικές παράµετροι όπως το ότι -εκτός από την περιοδοντίτιδα- οι ασθενείς είναι υγιείς, παρατηρούνται βαθείς θύλακοι, µεγάλη απώλεια πρόσφυσης η οποία είναι δυνατό να αναχαιτίζεται µόνη της κατά περιόδους, αιµορραγία, πυόρροια, κινητικότητα, σηµαντική οστική καταστροφή µε γωνιώδη φατνιολυσία. Οι µικροβιακές εναποθέσεις είναι αντιστρόφως ανάλογες της σοβαρότητας της νόσου ενώ τα µικροβιολογικά ευρήµατα δείχνουν αυξηµένα ποσοστά ανίχνευσης των P.gingivalis και B.forsythus. Σκοπός της παρούσης µελέτης είναι: (1) η αξιολόγηση των κλινικών και µικροβιολογικών παραµέτρων µετά τη συστηµατική χορήγηση µετρονιδαζόλης ή την υποουλική τοποθέτηση απορροφήσιµων σπόγγων µετρονιδαζόλης ως συµπληρωµατικό µέσο των ριζικών αποξέσεων στην αντιµετώπιση νέων ασθενών µε επιθετικής µορφής περιοδοντίτιδα, για περίοδο 12 µηνών (52 εβδοµάδες) µετά την ολοκλήρωση των αποξέσεων και (2) η σύγκριση των κλινικών και µικροβιολογικών αποτελεσµάτων που επιτυγχάνονται µετά τη συστηµατική χορήγηση ή την τοπική απελευθέρωση µετρονιδαζόλης πάντα ως επιπρόσθετα 10

θεραπευτικά µέτρα της συντηρητικής περιοδοντικής αγωγής. Αξιολογείται επίσης ο ρόλος της στοµατικής υγιεινής και της συντηρητικής περιοδοντικής θεραπείας στους κλινικούς και µικροβιολογικούς δείκτες. Οι 22 περιοδοντικοί ασθενείς που συµµετείχαν στην πειραµατική µελέτη επιλέχθηκαν από τους ασθενείς που προσήλθαν στο Εργαστήριο Προληπτικής Οδοντιατρικής, Περιοδοντολογίας και Βιολογίας Εµφυτευµάτων του Οδοντιατρικού τµήµατος του Α.Π.Θ. κατά το χρονικό διάστηµα 1997-1999. Η κλινική αξιολόγηση, η περιοδοντική θεραπεία και η παρακολούθηση των ασθενών πραγµατοποιήθηκε στην κλινική του παραπάνω Εργαστηρίου. Ο µικροβιολογικός έλεγχος έγινε στο µικροβιολογικό τµήµα του ίδιου εργαστηρίου ενώ η στατιστική ανάλυση πραγµατοποιήθηκε στο Παιδαγωγικό Τµήµα ηµοτικής Εκπαίδευσης Α.Π.Θ. Θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες µου σε όλους όσους συνέβαλαν στην υλοποίηση αυτής της µελέτης. Ευχαριστώ τον καθηγητή µου και διευθυντή του Εργαστηρίου Προληπτικής Οδοντιατρικής, Περιοδοντολογίας και Βιολογίας Εµφυτευµάτων του Οδοντιατρικού τµήµατος του Α.Π.Θ. Καθηγητή κ.αντώνη Κωνσταντινίδη µέσω των µαθηµάτων του οποίου αγάπησα το γνωστικό αντικείµενο της περιοδοντολογίας. Επίσης τον ευχαριστώ για την ανάθεση της διδακτορικής διατριβής και για την εµπιστοσύνη που µου έδειξε σε όλη τη διάρκεια της µελέτης. Ευχαριστώ τον κ.αλέξανδρο Κολοκοτρώνη, Επίκουρο Καθηγητή του Εργαστηρίου Στοµατολογίας του Οδοντιατρικού τµήµατος του Α.Π.Θ. για την τιµή να συµµετέχει στην τριµελή επιτροπή και για τις εποικοδοµητικές συµβουλές του. Ευχαριστώ επίσης τον κ.παναγιώτη άγκαλη, Λέκτορα του Εργαστηρίου Προληπτικής Οδοντιατρικής, Περιοδοντολογίας και Βιολογίας Εµφυτευµάτων για τη συνεχή ενθάρρυνση και τη σηµαντική προσφορά του στην ολοκλήρωση του πειραµατικού πρωτοκόλλου. Θερµότατα ευχαριστώ την κ. ήµητρα Σακελλάρη-Τόλη, Λέκτορα του Εργαστηρίου Προληπτικής Οδοντιατρικής, Περιοδοντολογίας και Βιολογίας Εµφυτευµάτων, για τη συνεχή και πολύτιµη επιστηµονική βοήθεια σε όλα τα στάδια της διατριβής αυτής όπως επίσης και για την καθοριστικής σηµασίας συµβολής της στην ολοκλήρωση της µελέτης. Ακόµα ευχαριστώ τον κ.θεόδωρο Χατζηπαντελή, καθηγητή του Εργαστηρίου Εφαρµοσµένης Στατιστικής, του Τµήµατος Πολιτικών Επιστηµών του Α.Π.Θ. για το ενδιαφέρον και την καθοδήγηση της στατιστικής ανάλυσης, όπως επίσης την κ.ελένη Τσακιρίδου, διδάκτορα Επιχειρησιακής Έρευνας για τη δύσκολη και χρονοβόρα στατιστική επεξεργασία των δεδοµένων. Τέλος ευχαριστώ την οικογένειά µου για την υποστήριξη και την υποµονή της κατά τη διάρκεια όλων των χρόνων που χρειάστηκαν για την ολοκλήρωση της διατριβής. 11

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Από την αλλαγή του αιώνα κάποιες µικροσκοπικές έρευνες απεκάλυψαν µεγάλο αριθµό σπειροχαιτών και αµοιβάδων στην υποουλική µικροβιακή πλάκα, µε αποτέλεσµα τα βακτήρια αυτά να θεωρηθούν το αίτιο της περιοδοντικής νόσου και να αντιµετωπιστούν ακολούθως µε ανόργανα σκευάσµατα αρσενικού (neo-salvarsan ή ementin) (Prinz 1915, Kritchevsky & Séguin 1924).Τα σκευάσµατα αυτά σχετίστηκαν όµως µε σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες, επιβεβαιώνοντας το ρητό ότι πολλές φορές, η θεραπεία είναι χειρότερη από την ασθένεια.ο 12

επόµενος χηµειοθεραπευτικός παράγοντας (prontosil) που χρησιµοποιήθηκε, µετατρεπόταν στον ανθρώπινο οργανισµό σε σουλφοναµίδη (τόσο η σουλφοναµίδη όσο και οι χηµικές ενώσεις που σχετίζονται µε αυτή χορηγούνται ακόµα και σήµερα). Η µεγαλύτερη ανακάλυψη στην ιστορία των αντιβιοτικών όµως ήταν το εύρηµα του Flemming, ο µύκητας Penicillium notatum ο οποίος παρήγαγε σειρά ουσιών -τις πενικιλλίνες- που ανέστειλαν την ανάπτυξη του Staphylococcus aureus. ραστικότερη και περισσότερο χρησιµοποιούµενη µεταξύ των πενικιλλινών θεωρήθηκε η πενικιλλίνη G. Από τότε πολλά αντιβιοτικά έχουν χρησιµοποιηθεί στην ιατρική και οδοντιατρική, επιστήµες που επωφελήθηκαν µεν τροµερά από τη σπουδαία ανακάλυψη αλλά ταυτόχρονα αντιµετώπισαν το πρόβληµα των ανεπιθύµητων ενεργειών οι οποίες αφορούν την ανάπτυξη στελεχών µε αντοχή στα αντιβιοτικά, την εµφάνιση τοξικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας και τις περιπτώσεις αλληλεπίδρασης µε άλλα φάρµακα. Αρχικά η χορήγηση των φαρµάκων στην αντιµετώπιση των περιοδοντικών νόσων ήταν εµπειρική και αφορούσε κυρίως τις πενικιλλίνες. Η υδροχλωρική τετρακυκλίνη έγινε γνωστή το 1970 και προτιµήθηκε εξαιτίας του ευρέος φάσµατος δράσης της και της χαµηλής τοξικότητάς της. Από τα τέλη του 1970, όταν έγινε ο αρχικός µικροβιολογικός χαρακτηρισµός της καταστρεπτικής περιοδοντικής νόσου κι εµφανίστηκαν οι πρώτες καλά σχεδιασµένες µελέτες που ερευνούσαν τα αποτελέσµατα της χορήγησης των αντιβιοτικών, η χρήση και η αξία των αντιβιοτικών στη θεραπεία της νόσου είτε παρεξηγήθηκε, είτε απλοποιήθηκε, είτε υπερεκτιµήθηκε. Την τελευταία δεκαετία η αυξανόµενη γνώση της σύνθεσης της υποουλικής µικροβιακής χλωρίδας οδήγησε στην εµφάνιση συγκεκριµένων οδηγιών για την επιλογή του κατάλληλου αντιβιοτικού (Slots & van Winkelhoff 1993, Socransky & Haffajee 1994). Παρόλες όµως τις έντονες ερευνητικές προσπάθειες υπάρχει ακόµα ασάφεια σχετικά µε τη σωστή χορήγηση των περισσοτέρων αντιβιοτικών µια και οι απόψεις που σχετίζονται µε τα θεραπευτικά σχήµατα διαφέρουν, όχι µόνο µεταξύ των οδοντιάτρων διαφορετικών χωρών αλλά ακόµα και της ίδιας γεωγραφικής περιοχής( van Winkelhoff και συν. 1996). ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ - ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ της συστηµατικής χορήγησης αντιβιοτικών Η συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών στηρίζεται στο συλλογισµό-προϋπόθεση πως ειδικά βακτήρια ευθύνονται για την περιοδοντική καταστροφή και πως το φάρµακο µπορεί να επιτύχει την συγκέντρωση που απαιτείται για να τα εξαλείψει από τον περιοδοντικό θύλακο (van Winkelhoff και συν.1996). Συγκριτικά µε τη ριζική απόξεση και την τοπική χορήγηση αντισηπτικών, η συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών έχει τα παρακάτω πλεονεκτήµατα: Μέσω του ορού, το αντιβιοτικό µπορεί να φτάσει σε όλο το βάθος των µεγάλων θυλάκων και των περιοχών διχασµού-τριχασµού όπου και εξασκεί την αντιµικροβιακή του δράση 13

επηρεάζοντας επίσης τα βακτήρια που έχουν διεισδύσει στο ουλικό επιθήλιο και στον συνδετικό ιστό (Christersson και συν.1987,1987). Μπορεί ακόµα να εξαλείψει περιοπαθογόνα στελέχη που αποικίζουν τον στοµατικό βλεννογόνο, τα οδοντινοσωληνάρια ή άλλες µη οδοντικές θέσεις (γλώσσα, αµυγδαλές, παρειές) µειώνοντας µε τον τρόπο αυτό τον κίνδυνο της υποουλικής επαναποίκισης και της µελλοντικής ενεργοποίησης της νόσου (Gordon & Gibbons 1966, Zambon και συν.1981,saglie και συν.1983, van Winkelhoff και συν.1986, van Winkelhoff και συν.1988, Adriaens και συν.1988, Asikainen και συν.1991, Müller και συν.1995). Τα µειονεκτήµατα της συστηµατικής χορήγησης των αντιβιοτικών είναι: Η εκδήλωση πιθανών ανεπιθύµητων ενεργειών (γαστρεντερικές διαταραχές, ψευδοµεµβρανώδης κολίτιδα, εµφάνιση καντιτίασης, τοξικές ή αλλεργικές αντιδράσεις, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αλληλεπίδραση µε άλλα φάρµακα, κ.λ.π.). Η εµφάνιση βακτηριακών στελεχών που παρουσιάζουν αντοχή στα αντιβιοτικά. Η έλλειψη συνεργασίας από τον ασθενή (Slots & Rams 1990). ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ που διέπουν τη συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών (Pallasch 1996) 1) Χορήγηση υψηλών δόσεων φαρµάκου για µικρό χρονικό διάστηµα. Η επιτυχία της συστηµατικής χορήγησης των αντιβιοτικών στηρίζεται στη διατήρηση της συγκέντρωσης του φαρµάκου στον ορό και στους ιστούς, σε επίπεδα ίσα ή υψηλότερα της ελάχιστης συγκέντρωσης φαρµάκου που απαιτείται για την αναστολή της δράσης των βακτηρίων (MIC). Υψηλές συγκεντρώσεις είναι απαραίτητες για την αποτελεσµατική δράση των αµινογλυκοσίδων (π.χ. στρεπτοµυκίνη, γενταµυκίνη), της µετρονιδαζόλης και των κινολονών (π.χ. κιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη), ενώ η για µεγάλη χρονική διάρκεια έκθεση των βακτηρίων στο αντιβιοτικό είναι βασική για την οµάδα της β-λακτάµης (κεφαλοσπορίνες, π.χ κεφαλεξίνη, κεφατριζίνη). οσολογία πέραν του απαραίτητου χρονικού διαστήµατος αυξάνει την πιθανότητα εµφάνισης αλλεργικών ή τοξικών αντιδράσεων όπως επίσης και βακτηριακών στελεχών που παρουσιάζουν αντοχή στα αντιβιοτικά. 2) Χορήγηση δόσης εφόδου. Οι περισσότερες οξείες λοµώξεις της στοµατοπροσωπικής περιοχής έχουν αιφνίδια έναρξη και σπάνια επιτρέπουν χρονική καθυστέρηση για τον εργαστηριακό καθορισµό της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (Minimal Inhibitory Concentration-MIC) που απαιτείται για την εξουδετέρωση των βακτηρίων. Πολλές φορές θεωρείται συνετό να αρχίζει η χορήγηση του αντιβιοτικού µε δόση εφόδου µεγαλύτερη από τη δόση διατήρησης του φαρµάκου. όση εφόδου θα πρέπει να χορηγείται όταν ο χρόνος ηµίσειας ζωής του φαρµάκου είναι µεγαλύτερος των 3 ωρών ή όπου µια καθυστέρηση µεγαλύτερη των 6-12 ωρών για την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων δεν είναι αποδεκτή. Με αυτήν επιτυγχάνονται θεραπευτικά επίπεδα φαρµάκου στον ορό και στους ιστούς σε πολύ µικρότερο χρονικό διάστηµα. 14

3) Τα επίπεδα του φαρµάκου στο αίµα πρέπει να είναι 2-8 φορές µεγαλύτερα από την MIC που απαιτείται. Αυτά τα επίπεδα θεωρούνται απαραίτητα για να εξουδετερωθούν οι ιστικοί φραγµοί που εµποδίζουν τη διείσδυση του αντιβιοτικού και τη δράση του στην πηγή της λοίµωξης. Τονίζεται ακόµα ότι αυτή η συγκέντρωση φαρµάκου -όπως προσδιορίζεται στο εργαστήριοαναφέρεται σε δράση των αντιβιοτικών στους ιστούς και όχι στα βιοϋµένια που σχηµατίζονται από τη συνάθροιση των βακτηρίων και όπου οι συγκεντρώσεις φαρµάκου που απαιτούνται για την αναστολή της δράσης τους είναι πολλαπλάσιες (Costerton & Lewandowski 1997, Gilbert & Allison 1999). 4) Εφαρµογή συχνών δόσεων για πολλά φάρµακα είναι απαραίτητη για να διατηρηθούν σταθερά τα επίπεδα του φαρµάκου στο αίµα. Αυτό είναι σηµαντικό για τις πενικιλλίνες G, V και κάποιες κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς όπως οι κεφαλεξίνη και κεφραδίνη. 5) Καθορισµός της διάρκειας της θεραπείας από την ύφεση της νόσου. Η διακοπή του φαρµάκου γίνεται όταν το αµυντικό σύστηµα έχει αναλάβει πλέον τον έλεγχο της νόσου κι έχει επέλθει λύση της φλεγµονής. ΑΙΤΙΑ ΑΠΟΤΥΧΙΑΣ της συστηµατικής χορήγησης αντιβιοτικών (Κολοκοτρώνης 1990, Pallasch 1996) 1. Ψευδείς αποτυχίες (φαινοµενική και όχι πραγµατική αποτυχία της αντιµικροβιακής χηµειοθεραπείας). -Λανθασµένη διάγνωση. -Συνύπαρξη άλλης νόσου της οποίας η κλινική πορεία δεν επηρεάζεται από τη λήψη του αντιβιοτικού που χορηγείται. -Η αδικαιολόγητη ανυποµονησία του ασθενή και του οδοντιάτρου να παρατηρήσουν υποχώρηση των κλινικών συµπτωµάτων. -Η εκδήλωση ανεπιθύµητης ενέργειας από τη λήψη του αντιβιοτικού (ενανθήµατα, πυρετός, κ.λ.π.). -Χρησιµοποίηση µη δραστικών σκευασµάτων (µε παλιά ηµεροµηνία λήξης). 2. Αποτυχίες που οφείλονται στον ασθενή. -Όταν ο ασθενής παραµελεί τη λήψη του φαρµάκου (έλλειψη συνεργασίας από τον ασθενή από αµέλεια ή µε την υποχώρηση των οξέων συµπτωµάτων της νόσου). -Όταν ο ασθενής εκδηλώνει εµετούς και διάρροιες (η per os χορήγηση του αντιβιοτικού σε αυτούς τους ασθενείς µπορεί να οδηγήσει στην απώλεια µιας ποσότητας φαρµάκου που κατ επέκταση σηµαίνει µειωµένη δοσολογία). -Ασθενείς µε ανοσοκαταστολή (σε περιπτώσεις ασθενών µε µειωµένη αντίδραση του ανοσολογικού συστήµατος είναι δύσκολη η αντιµετώπιση των λοιµώξεων). 15

-Λοιµώξεις σε ασθενείς που φέρουν προσθέσεις (όχι οδοντικές) 3. Αποτυχίες που οφείλονται στην φαρµακοκινητική του αντιβιοτικού. -Χορήγηση ανεπαρκούς δοσολογίας (χαµηλή συγκέντρωση αντιβιοτικού στο αίµα). -Μειωµένη διείσδυση του αντιβιοτικού στους ιστούς και ειδικότερα στη λοιµογόνο εστία (επηρεάζεται από τοπικά φαινόµενα όπως η ισχαιµία της περιοχής, η εναπόθεση ινώδους συνδετικού ιστού στο σηµείο της λοίµωξης, η ύπαρξη κυστικών σάκκων ή πυογόνων συλλογών. Παρατηρείται επίσης εξαιτίας της παρουσίας εξωκυττάριων πολυσακχαριτών που παράγονται τόσο από τα βακτηριακά κύτταρα όσο και από τον ξενιστή ή πυκνών βακτηριακών πληθυσµών)(costerton & Lewandowski 1997, Gilbert & Allison 1999). -Η in situ απενεργοποίηση του αντιβιοτικού εξαιτίας µη ευνοϊκών τοπικών παραγόντων (π.χ.η παρουσία αιµοσφαιρίνης στην περίπτωση αιµατωµάτων αδρανοποιεί τις πενικιλλίνες και τετρακυκλίνες, η χαµηλή συγκέντρωση ή έλλειψη Ο 2 σε αποστήµατα απενεργοποιεί τις αµινογλυκοσίδες, το ph των ιστών επηρεάζει ανάλογα µε το αν είναι όξινο ή αλκαλικό τη δράση των αντιβιοτικών (Marsh & Bradshaw 1997,1999). -Όταν παρακωλύεται η φυσιολογική λειτουργία ενός οργάνου ή ακόµα όταν παρατηρείται µειωµένη αιµατική ροή εξαιτίας της παρουσίας ξένων σωµάτων, εµφυτευµάτων ή ακόµα και συστηµατικών νόσων όπως η οστεοµυελίτιδα. 4. Αποτυχίες που οφείλονται στα βακτήρια. -Λάθος εκτίµηση των βακτηρίων (κατ επέκταση λανθασµένη επιλογή αντιβιοτικού). -Ανάπτυξη αντοχής των παθογόνων βακτηρίων έναντι του αντιβιοτικού (υποτροπή της νόσου, δευτερογενείς λοιµώξεις). -Χορήγηση αντιβιοτικών µε ανταγωνιστική δράση (σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης πολλών φαρµάκων). -Όταν τα βακτήρια στη λοιµογόνο εστία, δεν βρίσκονται στη φάση ανάπτυξής τους κατά την οποία ο µεταβολισµός τους είναι έντονος (π.χ. τα αντιβιοτικά της β-λακτάµης εξασκούν τη δράση τους σε βακτήρια που βρίσκονται σε φάση κυτταρικής διαίρεσης. Επίσης σε αποστήµατα εµφανίζεται µειωµένος ο ρυθµός ανάπτυξης των βακτηρίων όπως επίσης και στις βαθύτερες στιβάδες των βιοϋµενίων)(brown και συν.1988, Gilbert και συν.1990, Socransky και συν.1999). -Όταν στη λοιµογόνο εστία υπάρχουν άτυπες µορφές βακτηρίων (πρωτοπλάστες, σφαιροπλάστες και L-µορφές). - Βακτηριακή εµµονή (η επιβίωση ορισµένων βακτηρίων σε πολύ µεγάλες συγκεντρώσεις αντιβιοτικού στο οποίο είναι ευαίσθητοι). -Ο αριθµός των βακτηρίων (όταν ο αριθµός των βακτηρίων στη λοιµογόνο εστία είναι µεγαλύτερος από αυτόν που χρησιµοποιείται κατά τον in vitro έλεγχο της ευαισθησίας τους στα αντιβιοτικά, τότε η ευαισθησία αυτή µεταβάλλεται και παρατηρείται in vivo αντοχή). 16

ΦΙΛΟΣΟΦΙΑ ΠΟΥ ΑΚΟΛΟΥΘΕΙΤΑΙ στη συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών. Η συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών στην περιοδοντολογία στοχεύει στην εξάλειψη ή την έντονη καταστολή των βακτηρίων που εµφανίζουν την ικανότητα να προάγουν την καταστροφή της περιοδοντικής πρόσφυσης σε ευαίσθητα άτοµα (van Winkelhoff και συν. 1996). Για το λόγο αυτό οι υποψήφιοι πρώτης επιλογής για τη λήψη συστηµατικώς χορηγούµενων αντιβιοτικών, είναι οι ασθενείς που εµφανίζουν συνεχή καταστροφή των περιοδοντικών ιστών παρόλη τη σχολαστική -και πολλές φορές επαναλαµβανόµενη- συντηρητική περιοδοντική θεραπεία και τους τακτικούς επανελέγχους. Αντίθετα σε ασθενείς µε σταθερές περιοδοντικές βλάβες η χορήγηση αντιβιοτικών συµβάλλει -µακροπρόθεσµα- ελάχιστα ή καθόλου στη θεραπευτική αντιµετώπιση της νόσου. Ασθενείς µε εντοπισµένη εφηβική περιοδοντίτιδα ή κάποια άλλη µορφή νόσου που υπάγεται στην κατηγορία των πρώιµων µορφών περιοδοντίτιδας (προεφηβική περιοδοντίτιδα -εντοπισµένη ή γενικευµένη-, γενικευµένη εφηβική περιοδοντίτιδα, ταχέως εξελισσόµενη) ή ακόµα και ασθενείς µε συστηµατικές νόσους που προδιαθέτουν σε περιοδοντίτιδα -ίσως εξαιτίας της µειωµένης απάντησης του ανοσοποιητικού συστήµατος- πρέπει να εξετάζονται για την πιθανή αναγκαία χορήγηση αντιβιοτικών. Επίσης ασθενείς µε οξείες ή υποτροπιάζουσες περιοδοντικές λοιµώξεις -περιοδοντικό απόστηµα (Hafström και συν.1994, Herrera και συν.2000), οξεία ελκονεκρωτική ουλίτιδα (Fisch και συν.1963, Duckworth και συν.1966, Emslie 1967, Johnson & Engel 1986, Loesche και συν.1982, Mitchell 1984) ή ακόµα και περιεµφυτευµατίτιδα (Mombelli & Lang 1992, 1998)- είναι δυνατόν να ωφεληθούν από τη συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών. Ο χαρακτηρισµός της µορφής της περιοδοντικής νόσου είναι σηµαντικός στην επιλογή του θεραπευτικού σχεδίου το οποίο περιλαµβάνει τη χορήγηση αντιβιοτικών, επειδή οι διαφορές µεταξύ των περιοπαθογόνων βακτηρίων που εµφανίζονται στις διάφορες κατηγορίες περιοδοντίτιδας (περιοδοντίτιδα ενηλίκων, πρώιµες µορφές περιοδοντίτιδας, περιοδοντίτιδες σχετιζόµενες µε γενική νόσο, ελκονεκρωτική και εµµένουσα περιοδοντίτιδα) οδηγούν στη χρήση διαφορετικών επίσης µορφών αντιµετώπισης µε αντιβιοτικά. Η περιοδοντική κατάσταση µπορεί να καθοριστεί µε κλινικές παραµέτρους που περιλαµβάνουν τις επαναλαµβανόµενες µετρήσεις του επιπέδου πρόσφυσης (Haffajee και συν.1983),την αξιολόγηση της αιµορραγίας κατά την ανίχνευση (Lang και συν.1986,1990), τη µέτρηση της θερµοκρασίας του θυλάκου (Haffajee και συν.1992,1992) ή µε παραµέτρους που αφορούν τον ακτινογραφικό έλεγχο (Rams και συν. 1994). Στο σηµείο αυτό θεωρείται απαραίτητο να γίνει αναφορά στη νέα ταξινόµηση που αφορά τις περιοδοντικές νόσους και έχει ως εξής (Armitage 1999): είναι γνωστό πως για τις πρώιµες µορφές περιοδοντίτιδας έγινε αρχικά η υπόθεση µιας πρώιµης έναρξης της περιοδοντικής 17

νόσου, θεωρία που στηριζόταν στο νεαρό της ηλικίας των ασθενών της οµάδας αυτής. Το στοιχείο αυτό υποδηλώνει όµως τη δυνατότητα ελέγχου της χρονικής στιγµής εµφάνισης της νόσου. Ακριβώς επειδή στην κλινική πράξη αυτό δεν είναι σχεδόν ποτέ δυνατό, θεωρήθηκε σωστό να απορριφθεί η όποια ταξινόµηση γίνεται βάση της ηλικίας του ασθενή και του ρυθµού εξέλιξης της νόσου ο οποίος είναι το ίδιο δύσκολο να καθοριστεί. Έτσι η κατηγορία των πρώιµων µορφών απορρίπτεται και εµφανίζονται οι επιθετικές µορφές περιοδοντίτιδας µε εντοπισµένη ή γενικευµένη µορφή. Επίσης δεν υφίσταται πια η οµάδα της ταχέως εξελισσόµενης περιοδοντίτιδας, όχι γιατί δεν υπάρχουν ασθενείς µε τέτοια µορφή νόσου αλλά επειδή δε συνιστούν µια οµοιογενή οµάδα.η προεφηβική περιοδοντίτιδα υπάγεται στη χρόνια ή στην επιθετική' περιοδοντίτιδα ή στις µορφές της νόσου που οφείλονται ή παρουσιάζονται ως εκδήλωση συστηµατικού νοσήµατος και οι οποίες αποτελούν τώρα ξεχωριστή κατηγορία. Ακόµα, η κατηγορία της εµµένουσας περιοδοντίτιδας καταργείται επειδή δεν µπορεί να αποτελέσει ουσιαστικά ένα ενιαίο σύνολο, εξαιτίας της ποικιλίας των κλινικών συνθηκών και της θεραπευτικής αντιµετώπισης που ακολουθείται για τις νόσους που εµπίπτουν στην οµάδα αυτή. Θεωρείται ότι ένα µικρό ποσοστό αυτής της µορφής περιοδοντίτιδας µπορεί να υπάρχει σε κάθε µία από τις προαναφερόµενες κατηγορίες. Η ανάλυση των βιβλιογραφικών δεδοµένων που γίνεται στην παρούσα ανασκόπηση, χρησιµοποιεί την προηγούµενη ταξινόµηση των περιοδοντικών νόσων (World Workshop in Clinical Periodontics 1989) επειδή έτσι αξιολογήθηκαν και ταξινοµήθηκαν από τους εκάστοτε ερευνητές τα διάφορα ερευνητικά πρωτόκολλα που αναφέρονται και συζητούνται. Για τους ασθενείς λοιπόν µε τις προαναφερόµενες ιδιαίτερες µορφές περιοδοντικών νόσων, µια πρακτική προσέγγιση όσον αφορά την αντιµετώπισή τους είναι η ακόλουθη (Σχήµα 1): 18

1) Βάση των κλινικών και ακτινολογικών δεδοµένων γίνεται η αρχική κλινική διάγνωση πάνω στην οποία στηρίζεται ένα εκτενές σχέδιο θεραπείας. Η αρχική περιοδοντική θεραπεία Σχήµα 1: Σχηµατική απεικόνιση της ακολουθίας που συναντάται στην περιοδοντική αντιµικροβιακή θεραπεία και αφορά τις πρώιµες και τις ιδιαίτερες µορφές περιοδοντίτιδας (εµµένουσα ή υποτροπιάζουσα) (van Winkelhoff και συν.1996). θα πρέπει να περιλαµβάνει σχολαστική ριζική απόξεση και λείανση συνοδευόµενη ίσως από τη χορήγηση ευρέος φάσµατος αντισηπτικών κυρίως µε υποουλική τοποθέτηση (Rams & Slots 1996). Μετά την πρώτη φάση επούλωσης αξιολογείται το αποτέλεσµα και λαµβάνεται η απόφαση για χειρουργική αντιµετώπιση των υπολειµµατικών θυλάκων όπου ενδείκνυται. Τονίζεται πως αποφεύγεται η χορήγηση αντιβιοτικών πριν την οποιαδήποτε περιοδοντική θεραπεία γιατί αν χορηγηθούν συστηµατικά χωρίς προηγηθείσα ή παράλληλη ριζική απόξεση είναι πιθανή η εµφάνιση περιοδοντικών αποστηµάτων (Topoll και συν.1990). 19

Επίσης η συντηρητική περιοδοντική θεραπεία προκαλεί σηµαντική µείωση του συνολικού βακτηριακού φορτίου, διευκολύνοντας έτσι τη δράση του αντιβιοτικού. 2) Ένα µε τρεις µήνες µετά την ολοκλήρωση της συντηρητικής θεραπείας αξιολογείται η κλινική απάντηση στις θεραπευτικές προσπάθειες. Μια µικροβιολογική εξέταση της υποουλικής µικροβιακής χλωρίδας απαιτείται για να καθοριστεί το επίπεδο των δυνητικά περιοπαθογόνων βακτηρίων που έχουν παραµείνει (Rams & Slots 1990, Slots & van Winkelhoff 1993) ενώ έλεγχοι ευαισθησίας των βακτηρίων αυτών in vitro θα καθορίσουν το ενδεικνυόµενο σχήµα αντιβιοτικών που θα χορηγηθεί (van Winkelhoff και συν. 1996). Τα δείγµατα συλλέγονται από θυλάκους µε πρόσφατη ενεργότητα νόσου ή από αρκετές υποουλικές θέσεις έτσι ώστε να παρέχουν χρήσιµες πληροφορίες για το εύρος των περιοπαθογόνων βακτηρίων στα οποία είναι δραστικό το φάρµακο.τα στοιχεία αυτά µπορεί να τα παρέχει ένας βαθύς θύλακος που αιµορραγεί ή πυορροεί, σε κάθε τεταρτηµόριο του στόµατος. Η λήψη γίνεται µε κώνους χάρτου ή κοχλιάρια απόξεσης και οι εργαστηριακές τεχνικές που χρησιµοποιούνται για την ταυτοποίηση των βακτηρίων από την ουλοδοντική σχισµή ή τον περιοδοντικό θύλακο είναι καλλιεργητικές τεχνικές,τεχνικές µοριακής βιολογίας, ανοσολογικές τεχνικές και τεχνικές ανάλυσης των συστατικών των βακτηρίων. Η λογική για τη χρησιµοποίηση των ελέγχων προσδιορισµού της ευαισθησίας των βακτηρίων στα αντιβιοτικά για τον κάθε ασθενή βασίζεται στα ακόλουθα (van Winkelhoff και συν. 1996): α)υπάρχει θετική συσχέτιση µεταξύ της in vitro ευαισθησίας που επιδεικνύουν τα βακτήρια στα αντιβιοτικά και των κλινικών αποτελεσµάτων που προκύπτουν από τη συστηµατική χορήγησή τους. β)η ευαισθησία στα αντιβιοτικά ποικίλλει πολύ µεταξύ των διαφορετικών περιοπαθογόνων βακτηρίων. γ)αντοχή των βακτηρίων σε φάρµακα εξακολουθεί να εµφανίζεται. δ)υπάρχει -πιθανότατα- ποικιλία στην ευαισθησία των βακτηρίων από περιοχή σε περιοχή. ε)για λόγους ιατρικής ηθικής, ο γιατρός πρέπει να ξέρει το αποτέλεσµα της θεραπείας για τον κάθε ασθενή. 3) Η χορήγηση των αντιβιοτικών στηρίζεται κι εξαρτάται από την κλινική ανάγκη για πρόσθετη θεραπεία, από τα µικροβιολογικά ευρήµατα, τη γενικότερη ιατρική κατάσταση του ασθενή και τη φαρµακευτική αγωγή που τυχόν ακολουθεί (λαµβάνεται υπόψη τυχούσα συνεργική ή ανταγωνιστική δράση µεταξύ των αντιβιοτικών και των φαρµάκων που παίρνει ο ασθενής ή ακόµα και η πιθανή εµφάνιση ανεπιθύµητων ενεργειών από την ταυτόχρονη λήψη). Η σωστή δοσολογία αντιβιοτικού (Council Conference 1969) είναι αυτή που προάγει το µέγιστο αποτέλεσµα µε την ελάχιστη ζηµιά, δηλ. εξαλείφει το υπεύθυνο βακτήριο µε ελάχιστες ή καθόλου ανεπιθύµητες ενέργειες στη φυσιολογία του ξενιστή και στην 20

µικροβιακή οικολογία. Η δόση θα πρέπει να επιτυγχάνει επίπεδα φαρµάκου στους προσβεβληµένους ιστούς ανάλογα ή µεγαλύτερα από την ελάχιστη συγκέντρωση αντιβιοτικού που απαιτείται για αναστολή της δράσης του βακτηρίου. Επίσης η συγκέντρωση στο αίµα θα πρέπει να υπερβαίνει 2-8 φορές την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση έτσι ώστε να περιορίζει τον ιστικό φραγµό που δυσχεραίνει την πρόσβαση του φαρµάκου στη θέση της λοίµωξης (Neu 1981). Η MIC και άλλοι εργαστηριακοί έλεγχοι όµως δεν µπορούν να αποτελέσουν το µόνο οδηγό για τη συστηµατική χορήγηση των αντιβιοτικών, επειδή δεν έχει βρεθεί ακόµα µια ξεκάθαρα θετική συσχέτιση µεταξύ των in vitro ελέγχων και της επιτυχούς αποδροµής της νόσου (Pallasch 1996). Η ιδανική διάρκεια της συστηµατικής χορήγησης των αντιβιοτικών είναι η ελάχιστη που απαιτείται για να αποτρέψει τόσο τις κλινικές όσο και τις µικροβιολογικές υποτροπές (Norrby 1991). Ο µόνος πρακτικός οδηγός για να καθοριστεί η αποτελεσµατικότητα της θεραπείας και κατ επέκταση η διάρκειά της είναι η κλινική βελτίωση του ασθενή όπως αυτή καθορίζεται από την εξασθένηση της λοίµωξης (Leitman 1990). Η τρέχουσα αντίληψη είναι πως τα αντιβιοτικά θα πρέπει να χορηγούνται σε ισχυρές δόσεις για το µικρότερο χρονικό διάστηµα που χρειάζεται για να κατασταλεί η νόσος, γεγονός που µειώνει ταυτόχρονα τον κίνδυνο εµφάνισης τοξικών ή αλλεργικών αντιδράσεων όπως και βακτηρίων µε αντοχή στα αντιβιοτικά (Pallasch 1996). Όσον αφορά την επιλογή του αντιβιοτικού ισχύουν τα εξής (van Winkelhoff και συν.1996): -Για τα αντιβιοτικά των οποίων η δράση εξαρτάται από τη συγκέντρωση που επιτυγχάνουν στους ιστούς(αµινογλυκοσίδες -π.χ στρεπτοµυκίνη, γενταµυκίνη- µετρονιδαζόλη, κινολόνες) µία µόνο δόση η οποία θα δώσει το µέγιστο της συγκέντρωσης του φαρµάκου σε επίπεδα 8-10 φορές υψηλότερα από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση που απαιτείται, είναι πιθανότατα το άριστο θεραπευτικό σχήµα. In vitro, ο διπλασιασµός της δοσολογίας σε αυτή τη κατηγορία των αντιβιοτικών θα εξαλείψει τον ίδιο αριθµό βακτηρίων στο µισό χρόνο. -Τα αντιβιοτικά των οποίων η δράση εξαρτάται όχι από τη συγκέντρωση αλλά από το χρόνο χορήγησής τους (αντιβιοτικά της β-λακτάµης π.χ. κεφαλοσπορίνες), εξαλείφουν τα βακτήρια στη διάρκεια της χρονικής περιόδου κατά την οποία η συγκέντρωση του αδέσµευτου φαρµάκου παραµένει υψηλότερη από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση που απαιτείται. Από τη στιγµή που έχει επιτευχθεί ένα όριο συγκέντρωσης στους ιστούς, τότε είναι δυνατή η εξάλειψη των βακτηρίων χωρίς περαιτέρω αύξηση της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού. Τα φάρµακα αυτά θα πρέπει να λαµβάνονται συχνά για να διατηρηθεί το αποτέλεσµα. 4) Ένα µε τρεις µήνες µετά την συστηµατική χορήγηση των αντιβιοτικών γίνεται µία ακόµα µικροβιολογική εξέταση για να επαληθευτεί η υποουλική εξάλειψη των περιοπαθογόνων στόχων και για να ερευνηθεί η τυχόν παρουσία βακτηρίων ικανών να προκαλέσουν δευτερογενή λοίµωξη ή υποτροπή (Genco και συν.1986, Rams & Slots 1990, Slots & van 21

Winkelhoff 1993, van Winkelhoff και συν.1993). Στον ηµιποσοτικό προσδιορισµό µεγάλη ποσοστιαία αναλογία ακτινοµυκήτων και στρεπτοκόκκων είναι ενδεικτικά περιοδοντικής υγείας ή νόσου σε αποδροµή. 5) Μετά την εξάλειψη της περιοδοντικής φλεγµονής ο ασθενής θα πρέπει να µπαίνει σε ένα πρόγραµµα τακτικών επανελέγχων. Μόνο ο άριστος έλεγχος της µικροβιακής πλάκας από τον ασθενή -µετά τη συστηµατική χορήγηση των αντιβιοτικών- µπορεί να διατηρήσει µακροπρόθεσµα το επιτυχηµένο θεραπευτικό αποτέλεσµα(kornman και συν.1994, Haffajee και συν.1995). Αν παρουσιαστεί υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου, τότε προκύπτει ανάγκη για άλλη µία µικροβιολογική εξέταση η οποία θα καθορίσει τη σωστή θεραπεία, αυτή δηλ. που θα στοχεύει στα ειδικά περιοπαθογόνα βακτήρια που εµπλέκονται στην αναζωπύρωση της νόσου. 6) Θα πρέπει επίσης να λαµβάνεται υπόψη, η ανάγκη ελέγχου οικογενειών για πιθανή εξωγενή µόλυνση από παθογόνα βακτήρια (A.actinomycetemcomitans, P.gingivalis) έτσι ώστε να αποτραπεί η πιθανή υποτροπή της νόσου. Είναι πιθανό ότι τα περιοπαθογόνα A.actinomycetemcomitans και P.gingivalis µπορούν να µεταδοθούν από περιοδοντικούς ασθενείς, στα µέλη της οικογενείας τους (Zambon και συν.1983, Offenbacher και συν.1985, Alaluusua και συν.1991, Preus και συν.1992, Petit και συν.1993, van Steenbergen και συν.1993). Ο µικροβιολογικός έλεγχος των συζύγων και των παιδιών των ατόµων που πάσχουν από µορφές περιοδοντίτιδας στις οποίες ενοχοποιούνται τα συγκεκριµένα βακτήρια, είναι δυνατόν να εντοπίσει µία πιθανή µετάδοσή τους και να θέσει έτσι τις βάσεις για µια έγκαιρη πρόληψη της νόσου στα ευαίσθητα άτοµα. Υπάρχει ακόµα η άποψη, ότι η πιθανότητα αυτή είναι τόσο µεγάλη που µετά τη θεραπεία του ατόµου που εµφανίζει αρχικά τη νόσο, θα πρέπει να ακολουθεί περιοδοντική θεραπεία ή ακόµα και χηµειοπροφύλαξη και των υπολοίπων µελών της οικογενείας µε σκοπό την αποφυγή µιας νέας επιµόλυνσης από τα περιοπαθογόνα βακτήρια (Slots 2000). Ολοκληρώνοντας τονίζεται και πάλι πως, η χρήση των αντιβιοτικών χωρίς επαρκή κλινική διάγνωση, σχολαστική συντηρητική θεραπεία (απόξεση και λείανση των ριζών), µικροβιολογική ανάλυση και δοκιµασίες ευαισθησίας για τα βακτήριαστόχους, θα πρέπει να θεωρείται λανθασµένη µέθοδος θεραπείας των πρώϊµων µορφών περιοδοντίτιδας ή και οποιασδήποτε άλλης µορφής νόσου που δεν ανταποκρίνεται στα συνήθη µέσα ( van Winkelhoff και συν. 1996). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ - ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ του αντιβιοτικού Οι παράγοντες που καθορίζουν την αποτελεσµατικότητα και δραστικότητα των αντιβιοτικών στην περιοδοντική θεραπεία, συνοψίζονται στους ακόλουθους: -Η δέσµευση του φαρµάκου από τους ιστούς. 22

Χαρακτηριστικό παράδειγµα η τετρακυκλίνη που δεσµεύεται από τις οδοντικές επιφάνειες και απελευθερώνεται για µια µεγάλη χρονική περίοδο σε βιολογικά ενεργό µορφή (Baker και συν.1983, Demirel και συν.1991, Stabholz και συν.1993). -Η πιθανή εισβολή των βακτηρίων στους περιοδοντικούς ιστούς και στις ριζικές επιφάνειες µπορεί να µειώσει τη δραστικότητα της συστηµατικής χορήγησης των αντιβιοτικών. Κάποιες µελέτες έδειξαν ότι ο A.actinomycetemcomitans και οι σπειροχαίτες εµφανίζουν την ικανότητα να εισβάλλουν στους περιοδοντικούς ιστούς (Manor και συν.1984, Christersson και συν.1987,1987). Άλλες πάλι έδειξαν ότι ο P.gingivalis µπορεί να εισβάλλει in vitro σε επιθηλιακά κύτταρα ανθρώπινου ουλικού ιστού ενώ έχει ανευρεθεί in vivo σε µεγαλύτερους αριθµούς στα επιθηλιακά κύτταρα που προέρχονται από τον περιοδοντικό θύλακο σε σύγκριση µε την παρουσία του στη µικροβιακή πλάκα της περιοχής (Dzink και συν.1989, Sandros και συν.1993). Ακόµα και ο B.forsythus θεωρήθηκε ένα από τα πιο συνηθισµένα βακτηριακά στελέχη τα οποία µπορούν να ανιχνευθούν στα επιθηλιακά κύτταρα που προέρχονται από τους περιοδοντικούς θυλάκους (Dibart και συν.1994). Πολλά περιοπαθογόνα βακτήρια αποικίζουν τον παρειακό βλεννογόνο, τη γλώσσα, τις αµυγδαλές και τα ούλα µε αποτέλεσµα να µην επηρεάζονται από τη ριζική απόξεση και λείανση ή από τους διάφορους τρόπους καθαρισµού των δοντιών. Ταυτόχρονα χρησιµοποιούν τις στοµατικές αυτές περιοχές ως εστίες βακτηρίων οι οποίες συµβάλλουν στην επαναποίκιση του θυλάκου και αυξάνουν το ρίσκο της υποτροπής της νόσου µεταθεραπευτικά (Zambon και συν. 1981, van Winkelhoff και συν.1986, van Winkelhoff και συν.1988, Müller και συν.1995). Η συστηµατική χορήγηση αντιβιοτικών είναι ίσως µία µέθοδος που µπορεί να βοηθήσει στην εξάλειψη ή ελάττωση των στελεχών αυτών γιατί παρέχει τη δυνατότητα αντιµετώπισης των περιοπαθογόνων βακτηρίων σε όλη τη στοµατική κοιλότητα. -Προστασία των βακτηρίων-στόχων εξαιτίας της δέσµευσής τους και/ή κατανάλωση του φαρµάκου από άλλα βακτήρια που δεν αποτελούν τους αρχικούς στόχους. Είναι γνωστό ότι συγκεκριµένοι στρεπτόκοκκοι (S.sanguis) µπορούν να αναστείλουν in vitro την ανάπτυξη του A.actinomycetemcomitans. Από την άλλη και ο A.actinomycetemcomitans µπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη αυτών των στρεπτοκόκκων µε την παραγωγή βακτηριοσινών (Socransky & Haffajee 1991). Οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι (viridans) µε την παρουσία τους στην µικροβιακή χλωρίδα εξυπηρετούν έναν ωφέλιµο ρόλο µέσω της αναστολής που προκαλούν στην ανάπτυξη των περιοπαθογόνων βακτηρίων (Slots 2000). Η παραγωγή των β-λακταµασών από ένα ποσοστό κατά Gram + και κατά Gram - βακτηρίων, µπορεί να προστατεύσει άλλα βακτήρια που κανονικά θα ήταν ευαίσθητα στην πενικιλλίνη (Walker 1996). Επίσης, διαφορετικά µείγµατα δυνητικών και αναεροβίων βακτηρίων αντιδρούν διαφορετικά όχι µόνο στη χορήγηση ενός αντιβιοτικού αλλά και στους συνδυασµούς τους (Nagy και συν.1991).οι παρατηρήσεις αυτές οδηγούν στη σκέψη ότι η 23

σύνθεση του µικροβιακής χλωρίδας σε οποιοδήποτε σηµείο του σώµατος καθορίζει εν µέρει την αποτελεσµατικότητα των αντιβιοτικών. Ακριβώς επειδή και στις περιοδοντικές βλάβες η µικροβιακή χλωρίδα αποτελείται από ένα σύνολο κατά Gram - και κατά Gram + δυνητικών ή και αναεροβίων βακτηρίων, το φαινόµενο αυτό είναι σηµαντικό και στις περιπτώσεις αυτές γιατί εµφανίζονται πιθανότατα, ποικίλοι µηχανισµοί αναστολής, εκφύλισης, απενεργοποίη-σης των αντιβιοτικών και στο περιοδοντικό περιβάλλον (van Winkelhoff και συν.1996, Mombelli & van Winkelhoff 1996). -Η υποουλική µικροβιακή χλωρίδα µπορεί να θεωρηθεί ένα στρώµα βακτηριακών µικροαποικιών που εµφανίζει έντονη συνεργική δράση και αυξηµένη αντοχή στα αντιβιοτικά (βιοϋµένιο-biofilm) (Anwar και συν.1990, Anwar και συν.1992, Gilbert & Allison 1999). Το σύνολο των αποικιών βρίσκεται εµβυθισµένο συνεχώς σ ένα υπόστρωµα εξωκυττάριων πολυσακχαριτών (γλυκοκάλυκες) που παράγεται τόσο από τα βακτήρια όσο και από τον ξενιστή και που ίσως προστατεύουν τα κύτταρα περιβάλλοντας τα, ενώ µπορούν πιθανώς να περιορίσουν τη διάχυση του αντιβιοτικού µέσα στην εξωκυττάρια ουσία µέσω χηµικών αντιδράσεων ή ιονικών αλληλεπιδράσεων. Επίσης τα βακτηριακά κύτταρα στις κοινότητες αυτές εµφανίζουν µεγαλύτερη αντοχή στη δράση των αντιβιοτικών συγκριτικά µε τις ελεύθερες µορφές τους. Θεωρείται ότι στα βιοϋµένια πολλαπλασιάζονται µε χαµηλότερο ρυθµό, στοιχείο που προκαλεί µείωση της ευαισθησίας τους απέναντι στα αντιβιοτικά τα οποία χρειάζονται για τη δράση τους φάση ενεργού κυτταρικής διαίρεσης. Τα βακτήρια επωφελούνται από την παρουσία ενζύµων και άλλων εξουδετεροποιητικών στοιχείων που παράγονται από παρακείµενα βακτήρια και προκαλούν αδρανοποίηση των αντιβιοτικών, ενώ επίσης υπάρχει και η πιθανότητα της µειωµένης πρόσβασης των φαρµάκων εξαιτίας του πυκνού µικροβιακού πληθυσµού. Η ανταλλαγή γονιδίων που µεταφέρουν πληροφορίες αυξηµένης αντοχής είναι ακόµα µια υπόθεση που προσπαθεί να εξηγήσει το φαινόµενο αυτό. Είναι γνωστό ότι το φαινόµενο του βιοϋµενίου µπορεί να περιπλέξει πιθανώς τη σχέση των κλινικών αποτελεσµάτων µε τα αποτελέσµατα των εργαστηριακών δοκιµασιών ευαισθησίας (in vitro) των βακτηρίων. -Ο συνολικός βακτηριακός πληθυσµός του περιοδοντικού θυλάκου σε σχέση µε την µέγιστη συγκέντρωση αντιβιοτικού που επιτυγχάνεται, µπορεί να είναι πολύ µεγάλος, τόσο που να µην επιτρέπει τη δράση του φαρµάκου στα βακτήρια-στόχους. Το φαινόµενο αυτό είναι γνωστό ως inoculum effect (van Winkelhoff και συν.1996, Mombelli & van Winkelhoff 1996). Για τον καθορισµό της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης φαρµάκου (MIC) που απαιτείται, χρησιµοποιείται εργαστηριακά ένα συγκεκριµένο βακτηριακό φορτίο που περιλαµβάνει περίπου 10 5 βακτηριακά κύτταρα/ml. Η MIC της τετρακυκλίνης για τον A.actinomycetemcomitans όπως έχει καθοριστεί, είναι περίπου 6µg/ml και µειώνεται µε την αύξηση του αριθµού των βακτηριακών κυττάρων (Mombelli & van Winkelhoff 1996). Όµως, σε βαθείς περιοδοντικούς θυλάκους που δεν έχουν αντιµετωπιστεί θεραπευτικά, ο αριθµός 24

των κυττάρων του συγκεκριµένου βακτηρίου µπορεί να φτάσει τα 10 8 κύτταρα/ml µε βάση τα 100µl του περιεχοµένου του θυλάκου. Ο αυξηµένος αριθµός βακτηριακών κυττάρων είναι πιθανότατα ιδιαίτερα υψηλός για να αντιµετωπιστεί από έναν αντιµικροβιακό χηµειοθεραπευτικό παράγοντα, γεγονός που πιθανολογεί την περίπτωση η τετρακυκλίνη να µην επιτυγχάνει εξίσου καλά αποτελέσµατα in vivo σε σχέση µε τα in vitro ευρήµατα. Το ίδιο ισχύει και για τη µετρονιδαζόλη και την επίδρασή της στα αναερόβια βακτήρια. Η συγκέντρωσή της στο ουλικό υγρό είναι περίπου 10-12µg/ml ενώ ο συνολικός αριθµός των ευαίσθητων σε αυτή, βακτηριακών κυττάρων µπορεί να είναι ιδιαίτερα αυξηµένος (10 9 βακτηριακά κύτταρα/ml) µε αποτέλεσµα να µην είναι δυνατή η αντιµετώπισή τους in vivo από τη µετρονιδαζόλη (van Winkehoff και συν.1993).το φαινόµενο αυτό δηλώνει ουσιαστικά την απώλεια της αποτελεσµατικότητας του αντιβιοτικού έναντι όχι µόνο πυκνών αλλά και µικτών βακτηριακών πληθυσµών και µπορεί να επηρεάσει σηµαντικά την αντιµικροβιακή δράση και την ικανότητα του φαρµάκου να διεισδύει στην καρδιά της λοίµωξης (Neu 1985). -Η αποτελεσµατικότητα in vivo του φαρµάκου εξαρτάται από τη φαρµακοκινητική του (απορρόφηση και κατανοµή του παράγοντα, ευαισθησία σε µεταβολική αποδόµηση και απέκκριση από τον οργανισµό) όπως επίσης και από τοπικούς παράγοντες(ph,ροή αίµατος). H απορρόφηση είναι η ικανότητα να διαπερνά τις ιστικές µεµβράνες, η κατανοµή είναι η διάχυση µέσω του εξωκυττάριου υγρού, ο µεταβολισµός γίνεται από τα ηπατικά ένζυµα ενώ η αποβολή από τον οργανισµό ολοκληρώνεται από τα νεφρά (Pallasch 1996). Συµπεράσµατα που στηρίζονται στην in vitro ανίχνευση ευαισθησίας των περιοπαθογόνων βακτηρίων σε κάποια αντιβιοτικά θα πρέπει να µεταφέρονται και να ελέγχονται ως προς την αποτελεσµατικότητά τους in vivo µε ιδιαίτερη προσοχή. - Η εµφάνιση του φαινοµένου post-antibiotic. Στο µικτό βακτηριακό πληθυσµό τα βακτήρια εξοντώνονται ή καταστέλλονται µέσω διαφορετικών µηχανισµών. Το post-antibiotic φαινόµενο παρέχει αναστολή της δράσης τους ακόµα κι όταν η συγκέντρωση του φαρµάκου πέσει σε επίπεδα χαµηλότερα της ελάχιστης ανασταλτικής ή βακτηριοκτόνου που απαιτείται (Pallach 1996). Θεωρείται διαφορετικό για τα κατά Gram - και κατά Gram + βακτήρια όπως και για το κάθε αντιβιοτικό. Έτσι, φαίνεται να διαρκεί περισσότερο για αντιβιοτικά που αναστέλλουν τη σύνθεση των πρωτεϊνών (τετρακυκλίνες, µακρολίδια) συγκριτικά µε την οµάδα της β-λακτάµης (κεφαλοσπορίνες). Επίσης ο συνδυασµός αντιβιοτικών φαίνεται να δρα συνεργικά, ουδέτερα ή ανταγωνιστικά σε σχέση µε το παραπάνω φαινόµενο. -Η αποτελεσµατικότητα των βακτηριοστατικών αντιβιοτικών (τετρακυκλίνες, µακρολίδια, κλινδαµυκίνη) εξαρτάται κυρίως από την άµυνα του ξενιστή η οποία όµως στο θύλακο µπορεί να είναι µειωµένη (Slots & Genco 1984). Η βακτηριοστατική δράση κάποιων αντιβιοτικών όπως η τετρακυκλίνη µπορεί να καταστείλει την υποουλική µικροβιακή χλωρίδα ποσοτικά επεµβαίνοντας στην πρωτεϊνοσύνθεση των 25