Στυτική υσλειτουργία και Καλοήθης Υπερπλασία Προστάτη ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΡΗΓΑΣ MD, FEBU, PHD ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΕΥΡΩΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΘΗΝΩΝ
3ο Π.Χ ΑΙΩΝΑ Ο ΗΡΟΦΙΛΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝ ΡΕΙΑΣ ΑΝΑΚΑΛΥΨΕ ΕΝΑ ΜΙΚΡΟ ΟΡΓΑΝΟ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΒΑΛΕ ΤΗΝ ΟΥΡΗΘΡΑ ΑΚΡΙΒΩΣ ΜΠΡΟΣΤΑ ΑΠΌ ΤΗΝ ΟΥΡΟ ΟΧΟ ΚΥΣΤΗ ΚΑΙ ΤΟ ΟΝΟΜΑΣΕ ΠΡΟΣΤΑΤΗ
Ανατομία προστάτη αδένα Ουροδ. κύστη Προστατική ουρήθρα ρ Προστάτης Στόμια εκσπερματιστικών πόρων Εξωτ. Σφιγκτήρας ουρήθρας Kirby R et al (Eds) Adapted from Textbook of BPH 1996
Καλοήθης Υπερπλασία Προστάτου
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΑ ΕΡΕΘΙΣΤΙΚΑ Αίσθημα ατελούς Συχνουρία κένωσης ουρ. Επιτακτικότητα κύστεως Νυκτουρία ιακοπτόμενη ούρηση Ελάττωση ακτίνας και δέσμης ούρησης ης ισταγμός έναρξης ούρησης
Καλοήθης υπερπλασίατουπροστάτη προστάτη (ΚΥΠ) Ιστολογική διάγνωση Η ιστολογική επιβεβαίωση της ΚΥΠ και το μέγεθος του προστάτη δε σχετίζονται απαραίτητα με την παρουσία συμπτωμάτων (LUTS)
Συχνότητα ΚΥΠ σε σχέση με την ηλικία Men (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Age (years) Guess HA et al. Prostate 1990; 17: 241 6
Η Σ εμφανίζεται και αυξάνεται με την ηλικία: Cologne Male Survey 40 45 Ήπια Μέτρια Πλήρης Ηλικία (έτη) 50 55 60 65 70 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Επιπολασμός (%)
LUTS-ΚΥΠ: Συνυπάρχουσες παθήσεις Ασθενείς με LUTS/ΚΥΠ (%) Υπέρταση Υψηλή χοληστερόλη 45 ΣΔ ή άλλη σεξουαλική διαταραχή 36 Διαταραχή του πεπτικού συστήματος 21 Αρθρίτιδα 20 Καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλο 18 Διαβήτης 17 Κατάθλιψη/Άγχος/Διαταραχές ύπνου 16 Αλλεργίες 15 Πόνος/Φλεγμονή 11 53 N=6909 Roehrborn CG et al. BJU Int 2007, 100:813-819
MSAM-7: Τα LUTS αποτελούν τον κυριότερο προγνωστικό παράγοντα ΣΔ ratio 10 8 12815 άντρες ηλικίας 50-80 ετών * 6,9 ** 7,7 Multivari iate odds 6 4 2 1,2 1,6 1,8 2,2 3 0 Κάπνισμα Υπερλιπιδαιμία Υπέρταση Καρδιακό νόσημα Διαβήτης Ηλικία LUTS *70-80 έναντι 50-59 ετών **σοβαρού βαθμού έναντι απουσίας LUTS Rosen R et al. Eur Urol 2003, 44:637-649
ΣΔ και βαρύτητα των LUTS (Multinational Survey of the Aging Male-7) μπορούν ση που δεν μ χουν στύσ νείς (%) π να επιτύχ Ασθεν 50 40 30 20 10 0 Απουσία LUTS Ήπια Μέτρια Σοβαρά 44 31 17 19 20 16 12 7 5 2 2 6 50-59 έτη 60-69 έτη 70-79 έτη Rosen et al. Eur Urol 2003, 44:637-649 649
Στυτική υσλειτουργία (Σ ) και Καλοήθης Υπερπλασία Προστάτη (ΚΥΠ)/(ΣΚΟ) Οι δύο αυτές καταστάσεις συνδέονται επιδημιολογικά. Πιθανώς Πθ υπάρχει ένας κοινός παθοφυσιολογικός μηχανισμός [1,2]. Αμφισβητείται η κοινή πεποίθηση ότι πρόκειται για δύο ανεξάρτητες παθολογικές καταστάσεις που απλώς είναι συχνές στις μεγαλύτερες ηλικίες. 1.McVary KT. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH. Eur Urol 2005;47:838-45. 45. 2.Rosen RC, Giuliano F, Carson CC. Sexual dysfunction and lower urinary tract symptoms (LUTS) associated with benign prostatic hyperplasia (BPH). Eur Urol 2005;47:824-37.
Σ και ΚΥΠ/ΣΚΟ Η ΚΥΠ/ΣΚΟ και η Σ είναι συχνές καταστάσεις ιδίως σε ηλικιωμένους άντρες ρς και έχουν σημαντικές αρνητικές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής των ασθενών. εν είναι ξεκάθαρο αν -Η Η ΚΥΠ/ΣΚΟ οδηγούν σε Σ, -αν η Σ οδηγεί σε ΚΥΠ/ΣΚΟ, -ή ή αν οι δύο αυτές καταστάσεις αναπτύσσονται ταυτόχρονα Επομένως, οι άντρες που εμφανίζονται με ΚΥΠ/ΣΚΟ πρέπει να ελέγχονται και για Σ καθώς και οι άντρες που εμφανίζονται με Σ να ελέγχονται και για ΚΥΠ/ΣΚΟ;
Σ και ΚΥΠ/ΣΚΟ Η διόγκωση του προστάτη (εκτίμηση με διορθικό υπερηχογράφημα) σχετίζεται με τη σοβαρού βαθμού Σ [1,2] ΟΜΩΣ H σχέση αυτή δεν είναι στατιστικά σημαντική σε μοντέλα πολλαπλής λογαριθμικής εξάρτησης (multiple logistic regression models) 1.Blanker MH, Bohnen AM, Groeneveld FP, Bernsen RM, Prins A, Thomas S et al. Correlates for erectile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men: a community-based study. J Am Geriatr Soc 2001;49:436-42. 42. 2.Blanker MH, Bosch JL, Groeneveld FP, Bohnen AM, Prins A, Thomas S et al. Erectile and ejaculatory dysfunction in a community-based sample of men 50 to 78 years old: prevalence, concern, and relation to sexual activity. Urology 2001;57:763-8.
ΣΔ και ΚΥΠ/ΣΚΟ/ Οι περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες (8) είναι συγχρονικές μελέτες επιπολασμού (cross- sectional). Ο σχεδιασμός αυτός επιτρέπει τη διαπίστωση προσωρινής μόνο σχέσης μεταξύ ΚΥΠ/ΣΚΟ και ΣΔ. Επομένως, είναι δυνατόν να τεκμηριωθεί μια αδιαμφισβήτητη αιτιολογική σχέση μεταξύ ΚΥΠ/ΣΚΟ και ΣΔ;
Tampere stydy (1) Μελέτες προοπτικής Health Professionals Follow-Up Study (HPFS) (2) Boston Area Community Health (BACH BACH) (3) ΣΔ ΚΥΠ/ΣΚΟ 1.Shiri R, Hakkinen JT, Hakama M, Huhtala H, Auvinen A, Tammela TL et al. Effect of lower urinary tract symptoms on the incidence of erectile dysfunction. J Urol 2005;174:205-9; ; discussion 9. 2.Mondul AM, Rimm EB, Giovannucci E, Glasser DB, Platz EA. A prospective study of lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. J Urol 2008;179:2321-6. 3.Brookes ST, Link CL, Donovan JL, McKinlay JB. Relationship between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: results from the Boston Area Community Health Survey. J Urol 2008;179:250-5; 5; discussion 5.
Θεωρίες για τους κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς ΣΔ ΚΥΠ/ΣΚΟ/ Αγγειακοί παράγοντες κινδύνου increased Μεταβολικό σύνδρομο Αθηροσκλήρωση NO Αγγειακοί παράγοντες κινδύνου Μείωση NO/NOS (κύστη, προστάτης, ουρήθρα) Αυξημένος τόνος του συμπαθητικού Αυξημένη ενεργοποίηση της Rho-κινάσης Χρόνια ισχαιμία της κύστης/ υποξία ΣΚΟ/ΚΥΠ Σ
Θεωρία 1: ΝOS/NO διαταραχή της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (NOS) στο ενδοθήλιο των οργάνων της πυέλου (προστάτης, ουροδόχος κύστη, πέος) [1]. Υπάρχει περιορισμένος αριθμός μελετών. 1.McVary KT, McKenna KE. The relationship between erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms: epidemiological, clinical, and basic science evidence. Curr Urol Rep 2004;5:251-7.
Διαταραχή της NOS μείωση της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου (NO) στην ΚΥΠ (μεταβατική ζώνη) που οδηγεί σε αύξηση του προστατικού τόνου και στην κλινική εμφάνιση των ΣΚΟ ελάττωση αρτηριακής παροχής που οδηγεί σε ΣΔ η μείωση της NOS στον προστάτη, στην ουροδόχο κύστη και στο πέος αποδίδεται σε αγγειακούς παράγοντες κινδύνου (διαβήτης, υπέρταση, υπερλιπιδαιμία κ.α.)- μεταβολικό σύνδρομο (1,2,3) 1.Bloch W, Klotz T, Loch C, Schmidt G, Engelmann U, Addicks K. Distribution of nitric oxide synthase implies a regulation of circulation, smooth muscle tone, and secretory function in the human prostate by nitric oxide. Prostate 1997;33:1-8. 2.Takeda M, Tang R, Shapiro E, Burnett AL, Lepor H. Effects of nitric oxide on human and canine prostates. Urology 1995;45:440-6. 3.Guh JH, Hwang TL, Ko FN, Chueh SC, Lai MK, Teng CM. Antiproliferative effect in human prostatic smooth muscle cells by nitric oxide donor. Mol Pharmacol 1998;53:467-7474
Διαταραχή της NOS Η αναγνώριση ισοενζύμων της φωσφοδιεστεράσης (PDE PDE) στον προστάτη ενισχύει περαιτέρω τη θεωρία αυτή (1). Τα πιο συχνά ισοένζυμα ζμ της φωσφοδιεστεράσης φ είναι οι τύποι 4 και 5 αλλά έχει διαπιστωθεί και έκφραση του γονιδίου της PDE11A στους όρχεις, στους σκελετικούς μύες και στον προστάτη (2). 1.Uckert S, Kuthe A, Jonas U, Stief CG. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate. J Urol 2001;166:2484-90. 2F 2.Fawcett L, Baxendale R, Stacey P, MG McGrouther C, Harrow I, Soderling S et al. Molecular l cloning and characterization i of a distinct i human phosphodiesterase h gene family: PDE11A. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:3702-7. 7.
Εντοπισμός PDE στον προστατικό ιστό PDE5 prostatic smooth muscle Loughney K et al. Int J Impot Res. 2005;17(4):320-5. PDE11 glandular epithelium
Διαταραχή της NOS Η θεωρία αυτή ίσως ερμηνεύει και την κλινική βελτίωση των ΣΚΟ μετά από τη χορήγηση των PDE5i για την αντιμετώπιση της ΣΔ.
Θεωρία 2: τόνου συμπαθητικού υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος οφειλόμενη στο μεταβολικό σύνδρομο οδηγεί σε διόγκωση του προστάτη και στην εμφάνιση των ΣΚΟ, εμφάνιση ΣΔ [1,2]. Δεν είναι ξεκάθαρο αν η εμφάνιση των ΣΚΟ και της ΣΔ είναι: - αποτέλεσμα κεντρικής αύξησης της δραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος ή είναι -συνέπεια αλλαγής της λειτουργίας της κύστης και του πέους που οδηγεί σε αυξημένη η κεντρική ενεργοποίηση. η 1.McVary KT, Razzaq A, Lee C, Venegas MF, Rademaker A, McKenna KE. Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system. Biol Reprod 1994;51:99-107. 107. 2.Heidler S, Temml C, Broessner C, Mock K, Rauchenwald M, Madersbacher S et al. Is the metabolic syndrome an independent risk factor for erectile dysfunction? J Urol 2007;177:651-4.
Υπερδραστηριότητα ρ η του αυτόνομου νευρικού συστήματος Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η αυξημένη δραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος οδηγεί σε ΚΥΠ και ΣΔ ενώ η αντιμετώπιση της υπέρτασης οδηγεί σε ανάκαμψη της στυτικής δραστηριότητας (1,2,3). 1.McVary KT, Razzaq A, Lee C, Venegas MF, Rademaker A, McKenna KE. Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system. Biol Reprod 1994;51:99-107 107. 2.Golomb E, Rosenzweig N, Eilam R, Abramovici A. Spontaneous hyperplasia of the ventral lobe of the prostate in aging genetically hypertensive rats. J Androl 2000;21:58-64. 3.Hale TM, Okabe H, Bushfield TL, Heaton JP, Adams MA. Recovery of erectile function after brief aggressive antihypertensive therapy. J Urol 2002;168:348-54.
Υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος και ούρηση Τα Υπερτασικά ποντίκια παράγουν αυξημένο NGF (nerve growth factor). Υψηλός NGF προκαλεί νοραδρενεργική υπερ-νεύρωση της ουροδόχου κύστης. Τα υπερτασικά ποντίκια ουρούσαν 3 φορές συχνότερα από τα φυσιολογικά. Ουροδυναμικά παρατηρηθήκαν συσπάσεις του εξωστήρα και χαμηλοί όγκοι ούρησης. (1) 1.Steers WD et all. The spontaneously hypertensive rat: Insight into the pathogenesis of irritative symptoms in bhp and young anxious males. Exp Physiol 1999;84:137-147 147
Υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος Σε μελέτη σε 3047 άντρες με ΚΥΠ/ΣΚΟ, φάνηκε ότι η υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος σχετίζεται σημαντικά με την εμφάνιση των ΣΚΟ (1). Διέγερση του αυτόνομου νευρικού συστήματος προκαλεί σύσπαση του εξωστήρα μύ (2). 1.McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, Gann P. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174:1327-433. 433. 2.Wein AJ. Overactive bladder: Defining the disease. Am J. Manag Care 2000; 6:S559-564564
Υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος και μεταβολικό σύνδρομο Η αντίσταση στην ινσουλίνη (βασικό συστατικό του μεταβολικού συνδρόμου) οδηγεί σε υπερινσουλιναιμία και συνδυάζεται με ΚΥΠ. Η υπερινσουλιναιμία αυξάνει το κυτοσολικό ελεύθερο ασβέστιο στους λείους μύες και στο νευρικό ιστό με αποτέλεσμα αύξηση της δραστηριότητας η του συμπαθητικού που σημαίνει αύξηση ηη του τόνου των μυϊκών ινών του προστάτη με αποτέλεσμα ΣΚΟ ανεξαρτήτως της αύξησης του μεγέθους του προστάτη. Η υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος φαίνεται ότι αυξάνει τα ΣΚΟ αλλά δεν τα προκαλεί. λί 1.Briganti A et al. Benign prostatic hyperplasia and its aetiologies. Eur Urol. 2009;suppl 8:865-871871 2.Sarma AV et al. Diabetres and bph/luts-what do we know? J Urol 2009; 182 (6 Suppl) S32-S37 S37 3. Kasturi et al. Metabolic syndrome and LUTS secondary to BPH. Curr Urol Rep 2006;7:288-292292
Υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος Το μεταβολικό σύνδρομο ως πυροδοτητής της υπερδραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος, αποτελεί έναν αληθοφανή μηχανισμό λόγω της τεκμηριωμένης επίπτωσης του στη στυτική λειτουργία και του πιθανού ρόλου του στη γένεση της ΚΥΠ/ΣΚΟ (1,2). 1.Medina JJ, Parra RO, Moore RG. Benign prostatic hyperplasia (the aging prostate). Med Clin North Am 1999;83:1213-29. 29. 2.Heidler S, Temml C, Broessner C, Mock K, Rauchenwald M, Madersbacher S et al. Is the metabolic syndrome an independent risk factor for erectile dysfunction? J Urol 2007;177:651-4.
Θεωρία 3: Rho κινάσης η αυξημένη ενεργοποίηση της Rho-κινάσης με αποτέλεσμα μείωση της χάλασης των λί λείων μυϊκών ϊώ ινών ΣΚΟ αυξημένες αντιστάσεις στην έξοδο των ούρων και ελάττωση αιμάτωσης σηραγγωδών και ΣΔ [1]. 1.Bing W, Chang S, Hypolite JA, DiSanto ME, Zderic SA, Rolf L et al. Obstruction-induced induced changes in urinary bladder smooth muscle contractility: a role for Rho kinase. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285:F990-7.
Αυξημένη ενεργοποίηση της Rho- κινάσης Οι Chang και συν, ανέφεραν ότι οι λείες μυικές ίνες των σηραγγωδών σωμάτων σε κουνέλια με μερική απόφραξη της κύστης συνοδεύονται από ένα ευρύ φάσμα μοριακών και λειτουργικών διαφορών (1). 1.Chang S, Hypolite JA, Zderic SA, Wein AJ, Chacko S, DiSanto ME. Enhanced force generation by corpus cavernosum smooth muscle in rabbits with partial bladder outlet obstruction. J Urol 2002;167:2636-44.
Αυξημένη ενεργοποίηση της Rho- κινάσης Η μεταβολή στη νεύρωση των λείων μυικών ινών των σηραγγωδών σωμάτων ως αποτέλεσμα νευρικής συμπίεσης είναι πιθανό να προκαλεί τροφικές μεταβολές βλέ που οδηγούν σε υπερέκφραση της SM-B ισομορφής της μυοσίνης, αυξημένη σύσπαση και μειωμένη χάλαση των λείων μυϊκών ινών.
Θεωρία 4: Αθηροσκλήρυνση Η τέταρτη υπόθεση δείχνει την αθηροσκλήρυνση ως τον κοινό μηχανισμό για την ΚΥΠ/ΣΚΟ και τη ΣΔ [1,2]. 1.Tarcan T, Azadzoi KM, Siroky MB, Goldstein I, Krane RJ. Age-related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency. Br J Urol 1998;82 Suppl 1:26-33. 2.Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, Marszalek M, Madersbacher S. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50:581-6
Αθηροσκλήρυνση Διάφοροι γνωστοί αγγειακοί παράγοντες κινδύνου (διαβήτης, η υπέρταση, υπερλιπιδαιμία και κάπνισμα), στοιχεία του μεταβολικού συνδρόμου, οδηγούν σε αθηροσκλήρωση και χρόνια ισχαιμία του πέους, της ουροδόχου κύστης και του προστάτη (1). 1.Tarcan T, Azadzoi KM, Siroky MB, Goldstein I, Krane RJ. Age-related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency. Br J Urol 1998;82 Suppl 1:26-33.
Αθηροσκλήρυνση η Η μειωμένη αρτηριακή παροχή στην πύελο οδηγεί σε μείωση των μυικών ινών του εξωστήρα της ουροδόχου κύστης και ίνωση του προστάτη με αποτέλεσμα μείωση της συσταλτικότητας της κύστης και αυξημένες ουρηθρικές αντιστάσεις, αντίστοιχα. Η μειωμένη αρτηριακή παροχή στην πύελο ύλ οδηγεί σε μείωση των λείων μυικών ινών των σηραγγωδών σωμάτων του πέους. Αυτές οι δομικές μεταβολές οδηγούν στην κλινική εμφάνιση της ΚΥΠ/ΣΚΟ και της ΣΔ 1.Heidler S, Temml C, Broessner C, Mock K, Rauchenwald M, Madersbacher S et al. Is the metabolic syndrome an independent risk factor for erectile dysfunction? J Urol 2007;177:651-4.
Αθηροσκλήρυνση Η βαθμολογία του IPSS αυξήθηκε σημαντικά (24,2%) σε μελέτη 1724 άνδρών με δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου σε σύγκριση με άντρες με κανέναν ή ένα αγγειακό παράγοντα κινδύνου (1). 1.Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, Marszalek M, Madersbacher S. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50:581-6. 6.
Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Οι θεωρίες αυτές είναι συμβατές μεταξύ τους και μπορεί να επικαλύπτονται σημαντικά (1). Οι θεωρίες :- διαταραχής ρχή της NOS/NO - αυξημένης δραστηριότητας ΑΝΣ -η η αυξημένη ενεργοποίηση της Rho-κινάσης - η αθηροσκλήρυνση και η πυελική ισχαιμία Συνδέονται από κοινούς αγγειακούς παράγοντες κινδύνου και αποτελούν στοιχεία του μεταβολικού συνδρόμου. 1.Kohler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55:38-48.
Παράγοντες κινδύνου για LUTS ή/και Στ.. Παράγοντες κινδύνου/ συνυπάρχουσες νόσοι Ηλικία ιαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο, παχυσαρκία, καθιστικός τρόπος ζωής Αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσος, Υπέρταση Μηχανισμός Αγγειακή δυσλειτουργία Μειωμένα επίπεδα εδα enos Αυξημένα επίπεδα RhoA/RhoK Υπερδραστηριότητα του ΑΝΣ*, Αυξημένο IGF** Αγγειακή δυσλειτουργία Αγγειακή δυσλειτουργία Μειωμένα επίπεδα enos Υπερδραστηριότητα του ΑΝΣ Φλεγμονές Επιθηλιακή έκκριση κυτοκινών. *ANS: αυτόνομο νευρικό σύστημα **IGF: ινσουλινοτρόπος αυξητικός παράγων Andersson et al. Neurourol Urodyn 2011;30(3):292-301.
LUTS/ΚΥΠ και ΣΔ Κοινοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί Μείωση ΝΟ-cGMP Αύξηση RhoA-ROCK Υπερδραστηριότητα του αυτόνομου Αθηροσκλήρωση της πυέλου Λειτουργικές επιπτώσεις Μειωμένη δραστηριότητα νεύρων και ενδοθηλίου στους ιστούς Μεταβολήστησύσπαση σύσπαση ή (σηραγγώδη σώματα, προστάτης, στη χάλαση των λείων μυικών ινών ουρήθρα, κύστη) Αρτηριακή ανεπάρκεια, μείωση αιματικής ροής και βλάβη ιστών λόγω υποξίας LUTS/ΚΥΠ ΣΔ Χρόνια φλεγμονή Διαταραχή στεροειδών ορμονών Συνυπάρχουσες παθήσεις (υπέρταση, μεταβολικό σύνδρομο, διαβήτης κλπ) Gacci M et al. Eur Urol 2011, 60:809-825
Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Οι αναστολείς της PDE5 μπορούν να βελτιώσουν τόσο την ΚΥΠ/ΣΚΟ όσο και τη ΣΔ στοχεύοντας σε διαφορετικούς μηχανισμούς (αυξάνοντας το ΝΟ, αυξάνοντας το cgmp ή ανταγωνιζόμενοι τις δράσεις της νορεπινεφρίνης και άλλων αγγελιοφόρων δεύτερης γραμμής) (1). 1.Kohler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55:38-48.
Πως μπορεί η ταδαλαφίλη να βελτιώσει τα συμπτώματα; Ρύθμιση της υπερδραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος Μείωση της δραστηριότητας της Rho-κινάσης Ταδαλαφίλη Αύξηση της δραστηριότητας του NO/cGMP Αύξηση της αιματικής ροής και μείωση τηςισχαιμίας Μείωση φλεγμονής Andersson et al. Neurourol Urodyn 2011, 30:292-301
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΥΠ/ΣΚΟ ΣτΔ a- blockers αναστολείς 5-α ρεδουκτασης συνδυασμός PDE-5 αναστολείς
Ποια είναι σήμερα η βέλτιστη αντιμετώπιση ασθενών που παρουσιάζουν ΚΥΠ/ΣΚΟ με σύγχρονη προστασία ή/και αποκατάσταση της ΣΔ;
Οι μελέτες της ταδαλαφίλης
Ταδαλαφίλη σε ασθενείς με LUTS Διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη σε άντρες 45 ετών, με IPSS 13, Qmax 4-15ml/sec και PVR < 200ml (n=281). Χορήγηση 5mg ταδαλαφίλης καθημερινά Δυνατότητα τιτλοποίησης της δόσης (μέχρι έ 20mg) μετά από 6 εβδομάδες. Υποομάδα ασθενών με ΣΔ και LUTS (n=156). McVary KT et al. J Urol 2007, 177: 1401-1407
Η ταδαλαφίλη βελτιώνει τα συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό Μέση μεταβολ λή IPSS απ πό την αρχικ κή τιμή 0-2 -4-6 Αποφρακτικά Ερεθιστικά IPSS συμπτώματα συμπτώματα -1,7-3,8 p<0,001 Placebo -1-2,2 p=0,003-0,7 Ταδαλαφίλη -1,7 p=0,002 από την Μέση μετ ταβολή α αρχ χική τιμή Ασθενείς με ΣΔ και LUTS IPSS IIEF 10 7,7 8 6 4 2 0-2 -4-6 p=0,001-1,8 Placebo -4,4 1,4 p<0,001 Ταδαλαφίλη McVary KT et al. J Urol 2007, 177: 1401-1407
Η ταδαλαφίλη βελτιώνει την ποιότητα ζωής αλλά όχι την ουροροομετρία και το υπολειπόμενο μετά ούρηση αρχική τιμή Μέση μεταβο ολή από την 0-1 -2 ΒPH Impact Index -0,6 * -1,3 IPSS QoL -0,3-0,7 * *p=0,008 Placebo Ταδαλαφίλη Μέση μεταβολή 2 1,5 1 0,5 0-0 5-1 -1,5-2 -2,5-3 Placebo 0,9 05 0,5 0,5 Qmax (ml/sec) Ταδαλαφίλη 1,4 PVR (ml) -2,6 McVary KT et al. J Urol 2007, 177: 1401-1407
Ποια δόση ταδαλαφίλης είναι η καταλληλότερη; Screening Placebo Περίοδος αντιμετώπισης N=1058 Άντρες 45 ετών IPSS 13 Qmax 4-15ml/sec Placebo QD, N = 211 Ταδαλαφίλη 2,5 mg gq QD, N = 208 Ταδαλαφίλη 5 mg QD, N = 212 PVR < 300ml Ταδαλαφίλη 10 mg QD, N = 216 Ταδαλαφίλη 20 mg QD, N = 209 Τυχαιοποίηση Εβδομάδα-8-4 0 4 8 12 Επίσκεψη11 2 3 4 5 6 Roehrborn CG et al. J Urol 2008, 180:1228-1234
Όλα τα δοσολογικά σχήματα είναι αποτελεσματικά Όλοι οι ασθενείς Μέσης-Μέτριας βαρύτητας LUTS Σοβαρού βαθμού LUTS PSS από ή ολή του IP ρχική τιμή ση μεταβο την αρ Μέσ 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 -8-9 Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg -1,4-2,27-2,7-3,9-3,88-3,7-4,3-4,4-4,87-5,17-5,21-6,2-6,5-7,3 73-8,4 p<0,001 (Όλοι οι ασθενείς) p, ( ς) p<0,001 (Μέσης-Μέτριας βαρύτητας LUTS) p<0,05 (σοβαρού βαθμού LUTS Roehrborn CG et al. J Urol 2008, 180:1228-1234
Όλα τα δοσολογικά σχήματα είναι αποτελεσματικά τόσο στα αποφρακτικά όσο και στα ερεθιστικά συμπτώματα από 0 Ερεθιστικά συμπτώματα Αποφρακτικά συμπτώματα Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg Μέση μεταβολή του IPSS την αρχικ κή τιμή -1-2 -3-0,99-1,26-1,58-2,23-1,89-1,96-2,94-2,07-3,13-3,12-4 p<0,01 (ερεθιστικά συμπτώματα) p<0,001 (αποφρακτικά συμπτώματα) Roehrborn CG et al. J Urol 2008, 180:1228-1234
Η δόση των 5mg συνοδεύεται από το καλύτερο προφίλ οφέλους/κινδύνου του BII Μέση μεταβολή Μόνο η δόση των 2,5mg δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά με το placebo 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 -1,2-1,4-1,6 16-1,8 Placebo Ταδαλαφίλη 2,5mg 25 Ταδαλαφίλη 5mg Ταδαλαφίλη 10mg Ταδαλαφίλη 20mg * * * * * * * * * Αρχική τιμή 4η εβδομάδα 8η εβδομάδα 12η εβδομάδα *p<0.05 Roehrborn CG et al. J Urol 2008, 180:1228-1234
Το PVR και η Qmax δε μεταβλήθηκαν σημαντικά Μέση μεταβολή από την αρχική τι ιμή 15 10 5 0-5 PVR (ml) Qmax (ml/sec) 12,13 10,55 6,63 4,81 1,24 1,41 1,64 1,58 196 1,96-3,95 Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg Roehrborn CG et al. J Urol 2008, 180:1228-1234
Καθημερινή χορήγηση ταδαλαφίλης σε ασθενείς με ΣΔ και LUTS: Το IPSS βελτιώθηκε σημαντικά 0 Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg Μέση μεταβολ λή του IPS SS από την αρχ χική τιμή -2-4 -6-2,1 p<0,001-3,6-4,2-4,7-4,7 Porst H et al. Eur Urol 2009, 56:727-736
Οι επιπτώσεις της ταδαλαφίλης στα LUTS είναι παρόμοιες στους ασθενείς με ή χωρίς ΣΔ από 0 Με στυτική δυσλειτουργία Χωρίς στυτική δυσλειτουργία Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg Μέση μεταβολή του IPSS την αρχικ κή τιμή -2-4 -6-8 -2,4-2,4-4,3-3,2-4,8-5,3-5,3-5,1-5,6-4,5 Broderick G et al. Urology 2010, 75:1452-1459
Μεταβάλλονται οι ουροδυναμικές παράμετροι από την καθημερινή χορήγηση ταδαλαφίλης; N=200 Άντρες 40 ετών IPSS 13 PVR < 350ml Screening Ουροδυναμική εξέταση αναφοράς Περίοδος αντιμετώπισης Ταδαλαφίλη 20 mg QD, N = 99 Placebo QD, N = 101 Τυχαιοποίηση Εβδομάδα -5-1 0 6 12 Επίσκεψη 1 2 3 4 5 Dmochowki R et al. J Urol 2010, 183:1092-1097
Οι μεταβολές στις ουροδυναμικές παραμέτρους δεν ήταν στατιστικά σημαντικές n Placebo Μέση αρχική τιμή (SD) Μέση μεταβολή (SD) n Ταδαλαφίλη Μέση αρχική τιμή (SD) Μέση μεταβολή (SD) Q max (ml/sec) 76 9.5 (4.9) 0.5 (2.9) 67 10.3 (4.5) 0.4 (2.9) Q ave (ml/sec) 85 4.6 (2.4) 0.5 (1.6) 80 5.5 (2.7) 0.6 (1.9) Παράμετροι V comp (ml) 75 294.5 (148.1) 4.1 (141.9) 67 297.9 (143.7) 13.6 (100.2) πίεσης-ροής Max p det (cm H 2 O) 81 67.3 (31.9) - 34(206) 3.4 (20.6) 77 71.6 (38.6) - 32(220) 3.2 (22.0) Μη επεμβατικές παράμετροι BCI 89 102.2 (33.0) 2.8 (17.8) 83 107.7 (31.8) - 0.2 (19.0) BOOI 89 36.0 (31.2) - 0.9 (18.2) 83 35.6 (32.7) - 2.8 (15.6) Q max (ml/s) 76 13.33 (7.5) 0.5(8.0) 67 15.55 (11.1) 1) - 0.1(9.3) Q ave (ml/s) 67 7.1 (4.5) - 0.1 (4.1) 55 7.4 (4.3) 0.9 (3.0) V comp (ml) 75 262.6 (138.0) - 15.6 (147.4) 67 270.8 (154.8) - 1.4 (153.6) PVR cath (ml) 68 62.1 (68.0) - 1.8 (86.6) 64 52.6 (68.9) - 10.4 (78.1) Χωρητικότητα κύστης (ml) 67 333.1 (169.0) - 29.0 (180.7) 63 323.1 (195.1) - 12.3 (196.4) Αποδοτικότητα ούρησης (%) 67 83.5 (14.8) - 0.6 (17.2) 63 85.1(13.7) 1.9 (17.6) Dmochowki R et al. J Urol 2010, 183:1092-1097
Αποτελέσματα μακροχρόνιας αντιμετώπισης Screening Placebo Ελεγχόμενη με placebo Επέκταση για 1 έτος περίοδος αντιμετώπισης Placebo QD N = 92 Ταδαλαφίλη 2,5 mg QD N = 96 Ταδαλαφίλη 5 mg QD N = 83 Ταδαλαφίλη 5 mg QD, N = 427 Ταδαλαφίλη 10 mg QD N = 85 Ταδαλαφίλη 20 mg QD N = 71 Τυχαιοποίηση Εβδομάδα -8-4 0 4 8 12 16 24 38 51 64 Επίσκεψη 1 2 3 4 5 6/7* 8 9 10 11 12 Donatucci et al. BJUInt 2011, 107:1110-1116 1116
Η βελτίωση του IPSS διατηρείται και μετά από 1 έτος από 0 Από την έναρξη μέχρι το τέλος της μελέτης Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg Μέση μεταβολή του IPSS την αρχικ κή τιμή -2-4 -6-4,1-5,7-5 -5,7-4,6 Donatucci et al. BJUInt 2011, 107:1110-1116
Ανεπιθύμητες ενέργειες Αγωγή κατά την ελεγχόμενη με placebo περίοδο Όλες οι Placebo (N = 92) 2,5 mg (N = 96) 5mg (N = 83) 10 mg (N = 85) 20 mg (N = 71) ομάδες (N = 427) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Ασθενείς με 1 ΑΕ 50 (54.3) 52 (54.2) 47 (56.6) 49 (57.6) 48 (67.6) 246 (57.6) ΑΕ σε 2% των ασθενών (όλες οι ομάδες) ) Δυσπεψία 4 (4.3) 3 (3.1) 4 (4.8) 3 (3.5) 3 (4.2) 17 (4.0) Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση 2 (2.2) 4 (4.2) 2 (2.4) 5 (5.9) 4 (5.6) 17 (4.0) Back pain 4(43) (4.3) 5(52) (5.2) 2(24) (2.4) 3(35) (3.5) 2(28) (2.8) 16 (3.7) Κεφαλαλγία 3 (3.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.1) 4 (5.6) 13 (3.0) Ρινική συμφόρηση 0 (0.0) 2 (2.1) 2 (2.4) 5 (5.9) 3 (4.2) 12 (2.8) Υπέρταση 0 (0.0) 3 (3.1) 3 (3.6) 3 (3.5) 2 (2.8) 11 (2.6) Βήχας 1 (1.1) 3 (3.1) 1 (1.2) 2 (2.4) 2 (2.8) 9 (2.1) Ασθενείς με 1 σοβαρό επεισόδιο 5 (5.4) 3 (3.1) 6 (7.2) 4 (4.7) 2 (2.8) 20 (4.7) Ασθενείς που διέκοψαν λόγω ΑΕ 6 (6.5) 4 (4.2) 4 (4.8) 5 (5.9) 3 (4.2) 22 (5.2) Donatucci et al. BJUInt 2011, 107:1110-11161116
Σύγκριση μονοθεραπείας με ταδαλαφίλη και ταμσουλοσίνη Screening Placebo Περίοδος αντιμετώπισης Ν = 511 Ηλικία 45 5 έτη ΚΥΠ-LUTS >6 μήνες IPSS 13 Q max :4-15 ml/s Placebo QD, N = 172 Ταδαλαφίλη 5 mg QD, N = 171 Ταμσουλοσίνη 0,4 mg QD, N = 168 Εβδομάδα Επίσκεψη -8-4 1 2 0 3 Τυχαιοποίηση 1 4 4 5 8 12 6 7 Oelke M et al. Eur Urol 2012, 61:917-925
Η βελτίωση των LUTS είναι παρόμοια από την του IPSS ή τιμή Μέση μεταβολή αρχικ Placebo Ταμσουλοσίνη 0.4 mg 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 ** Ταδαλαφίλη 5 mg ** 0 4η εβδομάδα Placebo Ταμσουλοσίνη 0.4 mg Ταδαλαφίλη 5 mg 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 *** -1,2 *** * -1,4 * -1,6 ** ** -1,8 12η εβδομάδα από την ή του BII κή τιμή μεταβολ αρχικ Μέση 0 4η εβδομάδα 12η εβδομάδα *p<0,05, **p 0,001 vs placebo *p<0,05, **p<0,01, ***p 0,001 vs placebo Oelke M et al. Eur Urol 2012, 61:917-925
Η Qmax βελτιώθηκε σημαντικά και παρόμοια τόσο με την ταδαλαφίλη όσο και με την ταμσουλοσίνη *p<0.05, **p<0.01 Oelke M et al. Eur Urol 2012, 61:917-925
Αιμοδυναμικές επιπτώσεις της ταδαλαφίλης σε ασθενείς με LUTS/BPH υπό αγωγή με α-blockers Screening Placebo Περίοδος αντιμετώπισης 318 άντρες Placebo QD (N = 160) Κριτήρια: Ηλικία 45, LUTS/BPH >6 μήνες, Σταθερή χορήγηση α-blocker 4 εβδομάδες πριν το screening Placebo QD Τυχαιοποίηση η Ταδαλαφίλη 5 mg QD (N = 158) Σύγχρονη χορήγηση α-blocker σε όλη τη διάρκεια της μελέτης Εβδομάδα Επίσκεψη -6-2 1 2 0 3 1 4 4 8 12 5 6 Goldfischer E et al. Urology 2012, 79:875-882
Αίσθημα ζάλης σχετιζόμενης με υπόταση Placebo Ταδαλαφίλη (%) 5mg(%) p Ασθενείς με 1 ανεπιθύμητη ενέργεια σχετιζόμενη με τη θεραπευτική αγωγή 9 (5,7) 11 (7) 0,403 Ζάλη 8 (5) 10 (6,3) Ορθοστατική ήζάλη 1(06) (0,6) 1(06) (0,6) Goldfischer E et al. Urology 2012, 79:875-882
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ελαχιστοποιούνται όταν χορηγούνται εκλεκτικοί α-blockers Goldfischer E et al. Urology 2012, 79:875-882
Συμπεράσματα Όλοι οι κλασικοί παράμετροι κλινικής εκτίμησης της αποτελεσματικότητας της φαρμακευτικήςαγωγής αγωγής για ΚΥΠ/LUTS βελτιώνονται με την ταδαλαφίλη Οι περισσότερες μελέτες δείχνουν όμως ότι η ταδαλαφίλη δε μεταβάλλει τις ουροδυναμικές παραμέτρους Η αποτελεσματικότητα της αντιμετώπισης των LUTS/ΚΥΠ δαηρεία διατηρείται τουλάχιστον ο για 1 έος έτος Το προφίλ ασφάλειας είναι εξαιρετικό
Οι ασθενείς με ΚΥΠ/LUTS και ΣΔ αποτελούν την ιδανική ή ομάδα καθημερινής χορήγησης PDE5i καθιστώντας δυνατή την αντιμετώπιση δύο πολύ συχνών παθολογικών καταστάσεων με μια φαρμακευτική αγωγή
Ευχαριστώ χρ