Σκέψεις και θεραπευτικές στρατηγικές για την επαγόµενη από τη χηµειοθεραπεία ναυτία και έµετο (CINV) 1
Στόχοι Να γίνει κατανοητός ο προτεινόµενος µηχανισµός της επαγόµενης από τη χηµειοθεραπεία ναυτίας και εµέτου (CINV) και των διαφόρων διαµεσολαβητών που πιστεύεται ότι κατέχουν κύριο ρόλο Να αναγνωριστεί ο επιπολασµός της επαγόµενης από τη χηµειοθεραπεία ναυτίας και εµέτου (CINV) σε διαφορετικές ταξινοµήσεις χηµειοθεραπευτικών σχηµάτων σε σχέση µε τον έµετο Να γίνουν κατανοητοί οι διάφοροι παράγοντες κινδύνου της επαγόµενης από τη χηµειοθεραπεία ναυτίας και εµέτου (CINV) 2
Αξιολόγηση των παραγόντων που έχουν ανακαλυφθεί για την πρόληψη του εµέτου 3
Η παθοφυσιολογία της επαγόµενης από τη χηµειοθεραπεία ναυτίας και εµέτου (CINV) 4
Προτεινόµενη παθοφυσιολογία επαγόµενης από τη χηµειοθεραπεία ναυτίας και εµέτου (CINV) Κεντρικός µηχανισµός Ο χηµειοθεραπευτικός παράγοντας ενεργοποιεί τη ζώνη πυροδότησης χηµειοϋποδοχέα (CTZ) Η ενεργοποιηµένη ζώνη πυροδότησης χηµειοϋποδοχέα (CTZ) προκαλεί την απελευθέρωση διαφόρων νευροδιαβιβαστών, οι οποίοι διεγείρουν τον υποδοχέα του εµέτου Περιφερικός µηχανισµός Ο χηµειοθεραπευτικός παράγοντας προκαλεί τον ερεθισµό και τη βλάβη του ΓΕ βλεννογόνου οδηγώντας στην απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών Οι ενεργοποιηµένοι υποδοχείς αποστέλλουν σήµατα στο κέντρο του εµέτου µέσω των προσαγωγών ινών του πνευµονογαστρικού νεύρου Συνδυασµένος µηχανισµός Ορισµένοι χηµειοθεραπευτικοί παράγοντες ενεργοποιούν τόσο τον κεντρικό όσο και τον περιφερικό µηχανισµό 5
Σεροτονίνη και οδός του υποδοχέα 5-ΗΤ 3 Η οδός εντοπίστηκε για πρώτη φορά µετά από τη χορήγηση υψηλής δόση µετοκλοπραµίδης 1 Η εισαγωγή των ανταγωνιστών του υποδοχέα 5-HT 3 προσέφερε µία βελτιωµένη θεραπευτική επιλογή 2 Αποτελεσµατικό στον οξύ έµετο. Ποικίλη αποτελεσµατικότητα στα καθυστερηµένα (όψιµα) συµβάντα Ο κύριος µηχανισµός δράσης φαίνεται να είναι περιφερικός 2 6
Οδός ουσίας Ρ και υποδοχέα ΝΚ 1 Η ουσία Ρ µεταβιβάζει επιβλαβείς αισθητηριακές πληροφορίες στον εγκέφαλο (δηλ. ρυθµίζει την αλγαισθησία) 1 Η υψηλή πυκνότητα της ουσίας Ρ/υποδοχέων ΝΚ 1 που εντοπίζεται σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου εµπλέκεται στο αντανακλαστικό του εµέτου 2,3 Ο κύριος µηχανισµός δράσης του αποκλεισµού του υποδοχέα ΝΚ 1 φαίνεται να είναι κεντρικός 4 Αποτελεσµατικός σε οξέα και καθυστερηµένα (όψιµα) συµβάντα Αυξάνει την αντιεµετική δράση των ανταγωνιστών του υποδοχέα 5-HT 3 και των κορτικοστεροειδών 7
Επιπολασµός και κίνδυνος επαγόµενης από τη χηµειοθεραπεία ναυτίας και εµέτου (CIN) και εµετικών µοντέλων των συνήθων θεραπευτικών σχηµάτων 8
Επιπολασµός του CINV: Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία 1 Παρά τη θεραπεία µε ανταγωνιστή του υποδοχέα 5-HT 3 και κορτικοστεροειδή, οι κλινικές µελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς εξακολουθούν να πάσχουν από CINV* 9
Επιπολασµός του CINV: Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία 1 Παρά τη θεραπεία µε ανταγωνιστή του υποδοχέα 5-HT 3 και κορτικοστεροειδή, οι κλινικές µελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς εξακολουθούν να πάσχουν από CINV* 10
CINV: Προβλεψιµότητα και αποτρεψιµότητα Η επαγόµενη από τη χηµειοθεραπεία ναυτία και έµετος (CINV) είναι µια συχνή, συχνά προβλέψιµη και συχνά αποτρέψιµη ανεπιθύµητη ενέργεια της χηµειοθεραπείας 1 Εξετάστε το ενδεχόµενο χορήγησης προληπτικής αγωγής για τη CINV στον κύκλο 1 της χηµειοθεραπείας 2 Η CINV επηρεάζει αρνητικά τη συνολική χηµειοθεραπευτική εµπειρία των ασθενών 3 Η πρόληψη της CINV κατά την πρώτη έκθεση στη χηµειοθεραπεία µπορεί να µειώσει τον κίνδυνο εµφάνισης εκ των προτέρων αναµενόµενης CINV στους επόµενους κύκλους 4 11
Παράγοντες κινδύνου για τη CINV 1 Χαρακτηριστικά ασθενών Παράγοντες ειδικοί για τη χηµειοθεραπεία 12
Παράγοντες κινδύνου για τη CINV : Χαρακτηριστικά ασθενών 1 Γυναίκες Ηλικία <50 ετών Ιστορικό χαµηλής κατανάλωσης οινοπνεύµατος (<45ml/ ηµέρα) Ιστορικό ταξιδιωτικής ναυτίας Ιστορικό πρωινής ναυτίας κατά τη διάρκεια της κύησης Ιστορικό προηγούµενης CINV Άγχος 2 13
Σισπλατίνη: Πρωτότυπη ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία 1 Η σισπλατίνη αποτελεί το θεµέλιο λίθο της θεραπείας πολλών µορφών καρκίνου Ο κίνδυνος της έµεσης είναι καθολικός: Προκαλεί έµεση σε όλους τους ασθενείς (υπάρχει >99% κίνδυνο χωρίς αντιεµετικά) Το καλά χαρακτηρισµένο εµετογόνο προφίλ λειτουργεί ως µοντέλο στους αντιεµετικούς ελέγχους: Εάν δειχθεί αποτελεσµατικότητα µε τη σισπλατίνη, τότε αναµένεται αποτελεσµατικότητα και µε τους άλλους αντιεµετικούς παράγοντες 14
Το διφασικό µοντέλο της σισπλατίνης στη CINV 1 Η µέγιστη αντιεµετική ένταση παρατηρείται σε διάστηµα 24 ωρών µετά από τη χορήγηση της δόσης Εµφανίζεται διακριτή δεύτερη φάση κατά τη διάρκεια των ηµερών 2 έως 5 µετά από τη χορήγηση της χηµειοθεραπείας 15
CINV: Διαφορική εµπλοκή των νευροδιαβιβαστών στο χρόνο Οξεία (Ηµέρα 1) Καθυστερηµένη (Ηµέρες 2-5) Μηχανισµοί που εξαρτώνται κυρίως από τη σεροτονίνη (περιφερικοί) Μηχανισµοί που εξαρτώνται κυρίως από την ουσία Ρ (κεντρικοί) Ώρες µετά από τη θεραπεία µε σισπλατίνη 16
Απρεπιτάντη: Επιλεγµένος µηχανισµός δράσης 17
Απρεπιτάντη: Ο πρώτος ανταγωνιστής του υποδοχέα ΝΚ 1 Εκλεκτικός ανταγωνιστής υψηλής συγγένειας της ανθρώπινης ουσίας Ρ/υποδοχέων ΝΚ 1 1 Μικρή ή καθόλου συγγένεια προς τους υποδοχής της σεροτονίνης (5-ΗΤ 3 ), της ντοπαµίνης και των κορτικοστεροειδών Έχει δειχθεί σε µοντέλα σε ζώα ότι αναστέλλει την επαγόµενη από κυτταροτοξικούς χηµειοθεραπευτικούς παράγοντες (όπως είναι η σισπλατίνη) έµεση, µέσω της κεντρικής δράσης που ασκεί 2 Διαπερνά τον αιµατο-εγκεφαλικό φραγµό και καταλαµβάνει τους υποδοχείς ΝΚ 1 στον εγκέφαλο, όπως προκύπτει από τις µελέτες τοµογραφίας εκποµπής ποζιτρονίων (PET) σε ανθρώπους 3,4 18
Αποτελεσµατικότητα του EMEND (απρεπιτάντη): Ισχυρά και µέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Πιλοτικές κλινικές µελέτες φάσης 3 19
Πιλοτικές κλινικές µελέτες φάσης 3 του EMEND (απρεπιτάντη): Ισχυρά εµετογόνος χηµειοθεραπεία 20
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Σχεδιασµός µελέτης 1 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν χηµειοθεραπευτικό σχήµα, το οποίο περιλάµβανε σισπλατίνη >70mg/m 2 (µέση δόση σισπλατίνης = 80 mg/m 2 ) Σχήµα απρεπιτάντης (n=260) Σχήµα δραστικής ουσίας-ουσίας ελέγχου (n=261) Επρόκειτο για τυχαιοποιηµένη, παράλληλη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µελέτη Πραγµατοποιήθηκε και δεύτερη µελέτη µε τον ίδιο ακριβώς σχεδιασµό (συνολικά 569 ασθενείς) 2 21
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Χηµειοθεραπευτικοί παράγοντες που χορηγήθηκαν στις κλινικές µελέτες του EMEND (απρεπιτάντη) 1 Το 95% των ασθενών στο σχήµα θεραπείας της απρεπιτάντης έλαβε πρόσθετη χηµειοθεραπεία παράλληλα µε τη σισπλατίνη Οι συνηθέστεροι χηµειοθεραπευτικοί παράγοντες που συγχορηγήθηκαν µε την απρεπιτάντη στις πιλοτικές µελέτες ήταν οι εξής: Ετοποσίδη Φθοριοουρακίλη Γεµσιταµπίνη Βινορελµπίνη Πακλιταξέλη Κυκλοφωσφαµίδη Δοξορουβικίνη Δοσεταξέλη 22
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Κύριο καταληκτικό σηµείο: Πλήρης ανταπόκριση 1 Πλήρης ανταπόκριση: Κανένα επεισόδιο έµεσης και καθόλου χρήση αγωγής διάσωσης για τη ναυτία ή τον έµετο Ανταποκριθέντες ασθενείς ανά θεραπευτική οµάδα για τη µελέτη 1, κύκλο 1 Στη µελέτη 2, το ποσοστό των ασθενών υπό θεραπευτικό σχήµα µε απρεπιτάντη που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση συγκριτικά µε τους ασθενείς στο σχήµα δραστικής ουσίας-ουσίας ελέγχου ήταν παρόµοιο µε αυτό της µελέτης 1 (63% έναντι 43%, Ρ<0,001). 2 23
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο έµεσης 1 Ασθενείς που δεν εµφάνισαν επεισόδιο έµεσης µε την πάροδο του χρόνου για τη µελέτη 1, κύκλο 1 Η µελέτη 2 έδειξε παρόµοια αποτελέσµατα. 2 24
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Διατήρηση της αποτελεσµατικότητας σε πολλούς κύκλους χηµειοθεραπείας 1 Η µελέτη 2 έδειξε παρόµοια αποτελέσµατα. 2 25
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Επίδραση στην καθηµερινή ζωή: FLIE 1,2,a Υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβε σχήµα µε απρεπιτάντη ανέφερε ελάχιστη ή καµία επίδραση της ναυτίας και του εµέτου στην καθηµερινή ζωή συγκριτικά µε το σχήµα δραστικής ουσίας-ουσίας ελέγχου Μελέτη 1: 74% έναντι 64% Μελέτη 2: 75% έναντι 64% *FLIE=Δείκτης λειτουργικότητας στην καθηµερινή ζωή - Έµετος 26
Συχνότερα κλινικά ανεπιθύµητα συµβάντα: Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία 1 Ανεπιθύµητο συµβάν Σχήµα απρεπιτάντης, % (n=544) Σχήµα δραστικής ουσίας ουσίας ελέγχου, % (n=550) Εξασθένιση/ Κόπωση 18 12 Ναυτία 13 12 Λόξυγγας 11 6 Δυσκοιλιότητα 10 12 Διάρροια 10 7 Ανορεξία 10 9 Συνδυασµένα δεδοµένα από 2 πιλοτικές µελέτης φάσης 3 27
Πιλοτικές κλινικές µελέτες φάσης 3 του EMEND (απρεπιτάντη): Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία 28
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Σχεδιασµός µελέτης 1 1 Οι ασθενείς µε καρκίνο του µαστού έλαβαν χηµειοθεραπευτικό σχήµα που περιελάµβανε κυκλοφωσφαµίδη και δοξορουβικίνη/ επιρουβικίνη Σχήµα απρεπιτάντης (n=438) Σχήµα ελέγχου (n=428) Επρόκειτο για τυχαιοποιηµένη, παράλληλη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µελέτη 29
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Κύριο καταληκτικό σηµείο: Πλήρης ανταπόκριση 1 Πλήρης ανταπόκριση: Κανένα επεισόδιο έµεσης και καθόλου χρήση αγωγής διάσωσης για τη ναυτία ή τον έµετο Ανταποκριθέντες ασθενείς ανά θεραπευτική οµάδα, Κύκλος 1 Η διαφορά ανάµεσα στις οµάδες θεραπείας οφείλονταν κυρίως στο καταληκτικό σηµείο της «απουσίας έµεσης», κύριας συνιστώσας του σύνθετου αυτού κύριου καταληκτικού σηµείου 30
Συχνότερα κλινικά ανεπιθύµητα συµβάντα στη µελέτη 1: Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Ανεπιθύµητο συµβάν Σχήµα απρεπιτάντης, % (n=544) Σχήµα δραστικής ουσίας ουσίας ελέγχου, % (n=550) Αλωπεκία 24,0 22,2 Κόπωση 21,9 21,5 Κεφαλαλγία 16,4 16,4 Δυσκοιλιότητα 12,3 18,0 Ουδετεροπενία 8,9 8,4 Δυσπεψία 8,4 4,9 Στοµατίτιδα 5,3 4,4 Φαρυγγολαριγγικό άλγος 3,0 2,3 Εξάψεις 3,0 1,4 31
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Σχεδιασµός µελέτης 2 1 Οι ασθενείς µε καρκίνο του µαστού, των πνευµόνων ή ορθοκολικό καρκίνο ή καρκίνο των ωοθηκών έλαβαν ποικίλα σχήµατα µετρίως εµετογόνου χηµειοθεραπείας: οξαλιπλατίνη, καρβοπλατίνη, επιρουβικίνη, ιδαρουβικίνη, ιφοσφαµίδη, ιρινοτεκάνη, δαουνορουβικίνη, δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαµίδη ενδοφλεβίως (<1.500mg/m 2 ) ή ΕΦ κυταραµπίνης (>1 g/m 2 ) Σχήµα απρεπιτάντης (n=430) Σχήµα ελέγχου (n=418) Επρόκειτο για τυχαιοποιηµένη, διαστρωµατωµένη ως προς το φύλο, διπλά τυφλή µελέτη Μετεγκριτική µελέτη 32
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Χαρακτηριστικά ασθενών στη µελέτη 2 1 Σχήµα απρεπιτάντης, % (n=430) Σχήµα δραστικής ουσίας, % (n=418) Θήλυ 76,0 77,8 Άρρεν 24,0 22,2 Ηλικία, έτη Μέσος όρος (ΤΑ) 57,1 (11,8) 55,9 (12,6 Κύρια διάγνωση, % Καρκίνος του µαστού 50,1 52,8 Ορθοκολικός καρκίνος 20,0 20,0 Καρκίνος των πνευµόνων 11,8 13,3 Καρκίνος των ωοθηκών 5,8 3,3 Σχήµατα χηµειοθεραπείας, % Με ανθρακυκλίνες 53,5 51,2 Χωρίς ανθρακυκλίνες 46,5 48,8 Ιστορικό ταξιδιωτικής ναυτίας, % 5,6 9,8 Ιστορικό εµέτου κατά τη διάρκεια της κύησης, % 14,2 17,9 33
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Κύριο καταληκτικό σηµείο µελέτης 2: Κανένας έµετος Συνολική φάση 1 Σηµαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν το σχήµα που περιελάµβανε απρεπιτάντη δεν εµφάνισαν έµετο σε διάστηµα 5 ηµερών έναντι των ασθενών στην οµάδα ελέγχου 34
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σηµείο µελέτης 2: Πλήρης ανταπόκριση Συνολική φάση 1 Πλήρης ανταπόκριση: Κανένα επεισόδιο εµέτου και καθόλου χρήση φαρµακευτικής αγωγής διάσωσης Σηµαντικά περισσότεροι ασθενείς εµφάνισαν πλήρη ανταπόκριση για 5 ηµέρες µε το σχήµα που περιελάµβανε απρεπιτάντη σε σχέση µε το σχήµα ελέγχου 35
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Μελέτη 2:Κανένα περιστατικό εµέτου στον κύκλο 1 Σχήµατα µε έναντι σχηµάτων χωρίς ανθρακυκλίνες Συνολική φάση 1 36
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Μελέτη 2: Πλήρης ανταπόκριση στον Κύκλο 1 Σχήµατα µε έναντι σχηµάτων χωρίς ανθρακυκλίνες Συνολική φάση 1 37
Μέτρια εµετογόνος χηµειοθεραπεία Συχνότερα κλινικά ανεπιθύµητα συµβάντα στη µελέτη 2 1 Ανεπιθύµητο συµβάν Σχήµα απρεπιτάντης, % (n=430) Σχήµα δραστικής ουσίας ουσίας ελέγχου, % (n=418) Κόπωση 10,9 9,8 Κεφαλαλγία 10,0 12,2 Διάρροια 9,8 11,2 Δυσκοιλιότητα 8,6 13,4 Ανορεξία 8,1 8,9 Αλωπεκία 6,5 7,7 Εξασθένιση 6,3 5,5 38
EASE Πιλοτική µελέτη φάσης 3 των 150mg ενέσιµου EMEND (fosaprepitant dimeglumine): Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία 1 39
Σκεπτικό για την εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 150mg φοσαπρεπιτάντης Η εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 150mg φοσαπρεπιτάντης συνιστά εναλλακτική επιλογή χορήγησης στην τριήµερη χορήγηση από του στόµατος απρεπιτάντης ή 115mg φοσαπρεπιτάντης/από του στόµατος απρεπιτάντης Τα 150mg φοσαπρεπιτάντης χορηγούνται ενδοφλεβίως σε διάστηµα 20 έως 30 λεπτών περίπου 30 λεπτά πριν από τη χηµειοθεραπεία Η φοσαπρεπιτάντη δεν είναι συµβατή µε διαλύµατα που περιέχουν δισθενή κατιόντα (π.χ. Ca 2+, Mg 2+ ), συµπεριλαµβανοµένου του γαλακτικού υγρού του Ringer και του διαλύµατος Hartmann Τα 150mg φοσαπρεπιτάντης εξαλείφουν την ανάγκη λήψης καψακίων απρεπιτάντης στις ηµέρες 2 και 3 Κανένα καψάκιο EMEND στις ηµέρες 2 και 3 Απαιτείται η λήψη κορτικοστεροειδών στις ηµέρες 2 έως 4 40
Ισχυρά εµετογόνος χηµειοθεραπεία EASE: Σχεδιασµός µελέτης 1 Πρωτοθεραπευόµενοι ασθενείς µε σισπλατίνη µε ιστολογικά επιβεβαιωµένες κακοήθειες, οι οποίοι έχει προγραµµατιστεί να λάβουν τον πρώτο κύκλο σισπλατίνης ( 70mg/m 2 ) Σχήµα 150mg ενδοφλέβιας φοσαπρεπιτάντης (n=1.147) Τριήµερο από του στόµατος σχήµα απρεπιτάντης (n=1.175) Διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, διαστρωµατωµένη ως προς το φύλο, διπλά τυφλή µελέτη φάσης 3 ΕΦ = ενδοφλεβίως 41
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία EASE: Χαρακτηριστικά ασθενών 1 Σχήµα 150mg ΕΦ φοσαπρεπιτάντης, % (n=1.147) Σχήµα 3ήµερης από του στόµατος απρεπιτάντης, % (n=1.175) Άρρεν 62,9 63,7 Θήλυ 37,1 36,3 Ηλικία, έτη Μέσος όρος (ΤΑ) 55,2 (11,9) 55,9 (12,0) Πρωτοπαθής καρκίνος, % Πνεύµονες 46,2 47,5 Γαστρεντερικό 21,9 21,0 Αναπαραγωγικό/ Ουρογεννητικό σύστηµα 15,0 15,1 Νεφροί/Ουροποιητικό 4,3 3,5 Μαστός 2,9 2,2 Ιστορικό ταξιδιωτικής ναυτίας, % 0 0,3 Ιστορικό εµέτου κατά τη διάρκεια της κύησης, % 0,3 0,3 42
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Κύριο καταληκτικό σηµείο µελέτης EASE: Πλήρης ανταπόκριση στη συνολική φάση 1,a Πλήρης ανταπόκριση: Κανένα επεισόδιο εµέτου και καθόλου χρήση φαρµακευτικής αγωγής διάσωσης Ανταποκριθέντες ασθενείς ανά οµάδα θεραπείας 120 ώρες µετά από την έναρξη της HEC, Κύκλος 1 43
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σηµείο µελέτης EASE: Πλήρης ανταπόκριση στην καθυστερηµένη φάση 1,a Πλήρης ανταπόκριση: Κανένα επεισόδιο εµέτου και καθόλου χρήση φαρµακευτικής αγωγής διάσωσης Ανταποκριθέντες ασθενείς ανά οµάδα θεραπείας 25-120 ώρες µετά από την έναρξη της HEC, Κύκλος 1 Χρόνος µετά από τη χορήγηση της χηµειοθεραπείας 44
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Κύριο καταληκτικό σηµείο µελέτης EASE: Κανένα επεισόδιο εµέτου στη συνολική φάση 1,a Κανένα επεισόδιο εµέτου, αναγωγής ή ξηρού εµέτου Ανταποκριθέντες ασθενείς ανά οµάδα θεραπείας 120 ώρες µετά από την έναρξη της HEC, Κύκλος 1 Χρόνος µετά από τη χορήγηση της χηµειοθεραπείας 45
Ιδιαίτερα εµετογόνος χηµειοθεραπεία Κανένα επεισόδιο εµέτου στην οξεία και καθυστερηµένη φάση 1,a Κανένα επεισόδιο εµέτου: Κανένα επεισόδιο εµέτου, αναγωγής ή ξηρού εµέτου Ανταποκριθέντες ασθενείς ανά οµάδα θεραπείας 0-24 και 25-120 ώρες µετά από την έναρξη της HEC, Κύκλος 1 Χρόνος µετά από τη χορήγηση της χηµειοθεραπείας 46
Ισχυρά εµετογόνος χηµειοθεραπεία EASE: Συχνότερα κλινικά ανεπιθύµητα συµβάντα ( 5% επίπτωση σε τουλάχιστον 1 οµάδα) 1 Ανεπιθύµητο συµβάν Σχήµα 150mg ΕΦ φοσαπρεπιτάντης, % (n=1.143) Σχήµα 3ήµερης από του στόµατος απρεπιτάντης, % (n=1.169) Δυσκοιλιότητα 10,9 90,6 Εξασθένιση 8,6 11,6 Διάρροια 7,8 8,7 Έµετος 6,6 5,6 Ανορεξία 6,6 9,1 Ναυτία 5,9 6,9 Λόξιγγας 5,6 6,3 47
Ισχυρά εµετογόνος χηµειοθεραπεία EASE: Ασθενείς µε αντιδράσεις στη θέση της έγχυσης 1 Ανεπιθύµητο συµβάν στη θέση της έγχυσης Σχήµα 150mg ΕΦ φοσαπρεπιτάντης, % (n=1.143) Σχήµα 3ήµερης από του στόµατος απρεπιτάντης, % (n=1.169) Ασθενείς µε 1 αντιδράσεις στο σηµείο της έγχυσης 2,2 0,4 Πόνος στο σηµείο της έγχυσης 1,4 0,1 Ερύθηµα 0,5 0,1 Κνησµός 0,3 0 Σκληρία 0,2 0,1 Σχετιζόµενη µε την έγχυση αντίδραση 0,1 0 Πόνος στο σηµείο της ένεσης 0,1 0 Πόνος στο σηµείο διάτρησης αγγείου 0,1 0 Φλεβίτιδα 0 0,1 Αντίδραση στο σηµείο της έγχυσης 0 0,1 Οίδηµα 0 0,1 48
Προετοιµασία του EMEND (fosaprepitant dimeglumine) για ένεση Βήµα 1: Μεταγγίστε µε ένεση 5 ml φυσιολογικού ορού (ενέσιµου διαλύµατος χλωριούχου νατρίου 0,9%) στο φιαλίδιο εγχύοντάς το στο τοίχωµα του φιαλιδίου ώστε να αποφευχθεί ο σχηµατισµός αφρού. Ανακινήστε ελαφρά το φιαλίδιο. Αποφύγετε την ανάδευση και την δηµιουργία πίδακα του ορού στο φιαλίδιο. Βήµα 2: Προετοιµάστε ένα σάκο έγχυσης γεµάτο µε 145 ml ενέσιµου φυσιολογικού ορού χρησιµοποιώντας άσηπτη τεχνική. Βήµα 3: Απορροφήστε όλο το περιεχόµενο του φιαλιδίου και µεταφέρετέ το σε ένα σάκο έγχυσης ώστε να προκύψει συνολικός όγκος 150 ml φυσιολογικού ορού (τελική συγκέντρωση 1mg/1mL). Βήµα 4: Προετοιµασία 4 βηµάτων Ανακινήστε ελαφρά τον σάκο 2-3 φορές. 49
Συµβατότητα και φύλαξη των 150mg ΕΦ φοσαπρεπιτάντης Προσοχή: Τα 150mg ΕΦ φοσαπρεπιτάντης δεν θα πρέπει να αναµειχθούν ή ανασυσταθούν µε διαλύµατα των οποίων η φυσική ή χηµική συµβατότητα δεν έχει θεµελιωθεί. Η φοσαπρεπιτάντη δεν είναι συµβατή µε διαλύµατα που περιέχουν δισθενή κατιόντα (π.χ. Ca2+, Mg2+), συµπεριλαµβανοµένου του γαλακτικού υγρού του Ringer και του διαλύµατος Hartmann Τρόπος παροχής: Εφάπαξ δόση 150mg σε γυάλινο φιαλίδιο των 10mL, το οποίο περιέχει λευκή ως υπόλευκη κόνι Φύλαξη: Τα φιαλίδια θα πρέπει να φυλάσσονται στους 2 o C-8 o C Σταθερότητα ανασυσταµένου τελικού διαλύµατος φαρµάκου: 24 ώρες σε θερµοκρασία δωµατίου (σε ή κάτω των 25 o C) 50
Δοσολογικές επιλογές για τις 5 ηµέρες προστασίας από CINV µε τα καψάκια EMEND και ενέσιµο διάλυµα EMEND, στο πλαίσιο θεραπευτικού σχήµατος 3 φαρµάκων 3 ηµερήσιες δόσεις σε µορφή καψακίου από το στόµα 125mg στην ηµέρα 1 της χηµειοθεραπείας 80mg στις ηµέρες 2 και 3 µετά από τη χηµειοθεραπεία 1 ενδοφλέβια δόση Χορηγείται κατά την ηµέρα της χηµειοθεραπείας ως έγχυση διάρκειας 20 έως 30 λεπτών 30 λεπτά πρίν από τη χηµειοθεραπεία 51
Κατευθυντήριες οδηγίες κατά της έµεσης 52
Κατευθυντήριες οδηγίες κατά της έµεσης ASCO 1 Οι κατευθυντήριες οδηγίες της ASCO περιλαµβάνουν το EMEND (απρεπιτάντη) στην καθιερωµένη θεραπεία: Πρόληψη της οξείας και καθυστερηµένης CINV σε ασθενείς που λαµβάνουν ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία, συµπεριλαµβανοµένων των σχηµάτων µε σισπλατίνη Πρόληψη της CINV σε ασθενείς που λαµβάνουν συνδυασµό ανθρακυκλίνης και κυκλοφωσφαµίδης Το EMEND θα πρέπει να χορηγείται συνδυαστικά µε ανταγωνιστή του 5-ΗΤ 3 και δεξαµεθαζόνη σε κάθε περίπτωση 53
Κατευθυντήριες οδηγίες κατά της έµεσης NCCN 1 Οι κατευθυντήριες οδηγίες του NCCN περιλαµβάνουν το EMEND (απρεπιτάντη) στην καθιερωµένη αντιεµετική θεραπεία για: Ασθενείς που λαµβάνουν ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία Ασθενείς που λαµβάνουν συνδυασµό ανθρακυκλινών Επιλεγµένους ασθενείς που λαµβάνουν άλλες µετρίως εµετογόνες χηµειοθεραπείες Το EMEND θα πρέπει να χορηγείται συνδυαστικά µε ανταγωνιστή του 5-ΗΤ 3 και δεξαµεθαζόνη 54
Κατευθυντήριες οδηγίες κατά της έµεσης NCCN (συνέχεια) 1 Οι κατευθυντήριες οδηγίες του NCCN περιλαµβάνουν το EMEND (διµεγλουµίνη φοσαπρεπιτάντης) στην καθιερωµένη αντιεµετική θεραπεία για ασθενείς που λαµβάνουν ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία Δεν χορηγείται από του στόµατος EMEND στις ηµέρες 2 και 3 σε αυτή την περίπτωση Το ενέσιµο EMEND θα πρέπει να χορηγείται συνδυαστικά µε ανταγωνιστή του 5-ΗΤ 3 και δεξαµεθαζόνη 55
Κατευθυντήριες οδηγίες κατά της έµεσης MASCC a /ESCO b1 Οι συστάσεις των MASCC a /ESCO b συνιστούν ένα σχήµα που περιλαµβάνει EMEND (απρεπιτάντη) ως θεραπεία πρώτης γραµµής για την πρόληψη της CINV σε ασθενείς που λαµβάνουν 1 : Ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία Συνδυασµό ανθρακυκλινών συν κυκλοφωσφαµίδη Το EMEND θα πρέπει να χορηγείται συνδυαστικά µε ανταγωνιστή του 5-ΗΤ 3 και δεξαµεθαζόνη σε κάθε περίπτωση. 56
Κατευθυντήριες οδηγίες κατά της έµεσης ONS 1 H ONS συνιστά ένα σχήµα που περιλαµβάνει EMEND (απρεπιτάντη) ως θεραπεία πρώτης γραµµής για την πρόληψη της CINV σε ασθενείς που λαµβάνουν: Ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία Μέτρια εµετογόνο χηµειοθεραπεία Το EMEND θα πρέπει να χορηγείται συνδυαστικά µε ανταγωνιστή του 5-ΗΤ 3 και δεξαµεθαζόνη σε κάθε περίπτωση. 57
Σύνοψη και συµπεράσµατα 58
Σύνοψη και συµπεράσµατα: Σκέψεις και θεραπευτικές στρατηγικές για τη CINV Η επαγόµενη από τη χηµειοθεραπεία ναυτία και έµετος πιστεύεται ότι προκαλείται από: 1 τη ζώνη πυροδότησης χηµειοϋποδοχέα (CTZ) στο εγκεφαλικό στέλεχος προσαγωγά ερεθίσµατα από το ΓΕ Ο ρόλος πολλών νευροδιαβιβαστών συνεχίζει να υποστηρίζει το σκεπτικό των συνδυαστικών σχηµάτων Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα ΝΚ 1 στοχεύουν κύριους νευροδιαβιβαστές στην κεντρική οδό Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα 5-HT 3 στοχεύουν κύριους νευροδιαβιβαστές στην περιφερική οδό Διαφορετικοί παθοφυσιολογικοί µηχανισµοί συµβάλλουν σε διαφορετικές φάσης της CINV 2 Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα ΝΚ 1 είναι αποτελεσµατικοί τόσο στα οξέα όσο και στα καθυστερηµένα συµβάντα 3 Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα 5-HT 3 είναι αποτελεσµατικοί στον οξύ έµετο µε ποικίλη αποτελεσµατικότητα για τα καθυστερηµένα συµβάντα 2 59
Σύνοψη και συµπεράσµατα: Σκέψεις και θεραπευτικές στρατηγικές για τη CINV (συνέχεια) 2 σηµαντικοί τύποι παραγόντων προβλέπουν τον κίνδυνο της CINV 1 : Χαρακτηριστικά ασθενών Παράγοντες ειδικοί για τη χηµειοθεραπεία Παρά τη θεραπεία µε ανταγωνιστή του υποδοχέα 5-ΗΤ 3 και κορτικοστεροειδή, οι κλινικές µελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς µπορεί να πάσχουν από CINV 2,3 60
Σύνοψη και συµπεράσµατα: Σκέψεις και θεραπευτικές στρατηγικές για τη CINV (συνέχεια) Σε 2 µελέτες φάσης 3 σχήµατος που περιλαµβάνει απρεπιτάντη για την ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία Σηµαντικά περισσότεροι ασθενείς εµφάνισαν πλήρη ανταπόκριση (Ηµέρες 1-5) 1,2 Σηµαντικά περισσότεροι ασθενείς δεν εµφάνισαν έµεση στις ηµέρες 1 έως 5 1,2 Η αποτελεσµατικότητα διατηρήθηκε στους 6 µελετηθέντες κύκλους της χηµειοθεραπείας Στις 2 µελέτες φάσης 3 σχήµατος που περιλαµβάνει απρεπιτάντη για τη µετρίως εµετογόνο χηµειοθεραπεία Στην πρώτη µελέτη (Μελέτη 1), σηµαντικά περισσότεροι ασθενείς εµφάνισαν πλήρη ανταπόκριση (Ηµέρες 1-5) 5 Στη δεύτερη µελέτη (Μελέτη 2), σηµαντικά περισσότεροι ασθενείς µε διάφορους τύπους όγκων για τους οποίους έλαβαν µεγάλο εύρος σχηµάτων MEC δεν εµφάνισαν έµεση 6 Η αποτελεσµατικότητα διατηρήθηκε στους 4 µελετηθέντες κύκλους της χηµειοθεραπείας (Μελέτη 1) 7 61
Σύνοψη και συµπεράσµατα: Σκέψεις και θεραπευτικές στρατηγικές για τη CINV (συνέχεια) Σε 1 µελέτη φάσης 3 σχήµατος που συνέκρινε την εφάπαξ δόση 150mg ενδοφλέβιας φοσαπρεπιτάντης στην τριήµερη από του στόµατος απρεπιτάντη για την ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία 1 Τα 150mg ενδοφλέβιας φοσαπρεπιτάντης ήταν µη κατώτερα της από του στόµατος απρεπιταντης όσον αφορά την πλήρη ανταπόκριση και την απουσία εµέτου 62
Σύνοψη και συµπεράσµατα: Σκέψεις και θεραπευτικές στρατηγικές για τη CINV (συνέχεια) Οι κατευθυντήριες οδηγίες κατά της έµεσης περιλαµβάνουν την απρεπιτάντη ως καθιερωµένη θεραπεία για την πρόληψη της σχετιζόµενης µε την ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία CINV ή τον συνδυασµό ανθρακυκλίνης και κυκλοφωσφαµίδης: ASCO 1 NCCN 2 MASCC/ESMO 3 ONS 4 63
Σύνοψη και συµπεράσµατα: Σκέψεις και θεραπευτικές στρατηγικές για τη CINV (συνέχεια) Οι κατευθυντήριες οδηγίες κατά της έµεσης της NCCN περιλαµβάνουν τα 150mg ενδοφλέβιας διµεγλουµίνης φοσαπρεπιτάντης στην ηµέρα 1 στην καθιερωµένη θεραπεία για την πρόληψη της σχετιζόµενης µε την ισχυρά εµετογόνο χηµειοθεραπεία CINV 1 64