Η σημασία τος γενετικού υπαγμού στην ανάπτςξη αντοσήρ έναντι των αντιπετποϊκών υαπμάκων

Η σημασία τος γενετικού υπαγμού στην ανάπτςξη αντοσήρ έναντι των αντιπετποϊκών υαπμάκων Γ. Παξαζθεπήο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Δπηδεκηνινγίαο θαη Πξνιεπηηθήο Ιαηξηθήο Ιαηξηθή Σρνιή, ΔΚΠΑ

Disclosures Advisory Board: Gilead, Merck Speaker: BMS, Gilead, AbbVie, Janssen, GSK Research ane travel grants: Gilead, Janssen, GSK, AbbVie Γηα ηελ παξνχζα εθδήισζε δελ ζα ιάβσ ηηκεηηθή ακνηβή απν ηελ GSK ZINC: GR/TRIM/0023/16, preparation: September 2016

Θεκαηνινγία Δηζαγσγή Γελεηηθφο θξαγκφο Αληνρή ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο PIs - NNRTIs ΙNSTIs Αληνρή ζε INSTIs Αληνρή ζε dolutegravir Πξσηνγελήο αληνρή ζε INSTIs

Οξηζκφο αληνρήο Ψο αληνρή ζηελ αληηξεηξντθή ζεξαπεία νξίδεηαη ε κείσζε ζηελ αλαζηαιηηθή επίδξαζε ηεο ζεξαπείαο ζηνλ ηηθφ πνιιαπιαζηαζκφ Η αληνρή κπνξεί θαη λα πξνυπάξρεη ηεο ζεξαπείαο (ππωηογενήρ ανηοσή) Η αληνρή κπνξεί λα είλαη ζπλέπεηα ηεο κε ηνινγηθήο αληαπφθξηζεο ζηε ζεξαπεία

Εισαγωγή H αλάπηπμε αληνρήο κπνξεί λα πξνιεθζεί φηαλ επηηπγράλεηαη απνηειεζκαηηθή θαηαζηνιή ηνπ ηηθνχ πνιιαπιαζηαζκνχ Μεξηθή θαηαζηνιή ηνπ ηηθνχ πνιιαπιαζηαζκνχ, παξνπζία ζεξαπείαο, κπνξεί λα νδεγήζεη ζε αλάπηπμε αληνρήο Η επηινγή ζεξαπείαο κε πςειφ γελεηηθφ θξαγκφ ειαρηζηνπνηεί ηελ πηζαλφηεηα αλάπηπμεο αληνρήο Clutter et al, IGE, 2016, Vandamme et al, AIDS Rev. 2011

Ιικόρ πολλαπλαζιαζμόρ Καηαζηνιή ηηθνχ πνι/ζκνχ θαη αληνρή (1) Έναπξη θεπαπείαρ Κςπίαπσο ζηέλεσορ Σηελέση με θςζικούρ πολςμοπθιζμούρ Μέγιζηη καηαζηολή = Πολύ μικπή πιθανόηηηα ανηοσήρ Χπόνορ Όπιο ανίσνεςζηρ

ΙΙκόρ πολλαπλαζιαζμόρ Καηαζηνιή ηηθνχ πνι/ζκνχ θαη αληνρή (2) Κςπίαπσο ζηέλεσορ Έναπξη θεπαπείαρ Σηελέση με θςζικούρ πολςμοπθιζμούρ Ανθεκηικά ζηελέση Μεπική καηαζηολή - Μικπή δπαζηικόηηηα/επίπεδα θαπμάκος - Μη ικανοποιηηική ζςμμόπθωζη Χπόνορ Όπιο ανίσνεςζηρ

Γπλαηφηεηα αλάπηπμεο αληνρήο Λφγσ ησλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ ηηθνχ πνιιαπιαζηαζκνχ: Οπνηαδήπνηε απιή κεηαιιαγή πξνυπάξρεη ηεο ζεξαπείαο Μαζεκαηηθά κνληέια ππνδεηθλχνπλ φηη αλ ε ζεξαπεία απαηηεί ηνπιάρηζηνλ 3 κεηαιιαγέο αληνρήο ηφηε επηηπγράλεη ηηθή θαηαζηνιή Ο αξηζκφο κεηαιιαγψλ πνπ απαηηνχληαη γηα αλάπηπμε αληνρήο ραξαθηεξίδεηαη σο γενεηικόρ θπαγμόρ Frost and McLean 1994; Coffin 1995; Nowak et al. 1997; Stengel 2008

Σπλδπαζηηθή ζεξαπεία Σε απηήλ ηελ απιή αιιά ζεκειηψδε αξρή βαζίδεηαη ε επηηπρία ηεο ζπλδπαζηηθήο ζεξαπείαο: Highly active antiretroviral therapy (HAART) Σηελ πνξεία επηβεβαηψζεθε ην πιενλέθηεκα ησλ θαξκάθσλ κε πςειφ γελεηηθφ θξαγκφ Η αλάπηπμε λέαο γελεάο θαξκάθσλ (TDF, boosted PIs, ETV, Dolutegravir) ζε θάζε θαηεγνξία βαζίζηεθε Σηελ απνπζία δηαζηαπξνχκελεο αληνρήο κε ηα ππάξρνληα θάξκαθα Υςειφηεξν γελεηηθφ θξαγκφ Larder et al. 1995; Kempf et al. 1997; Hsu et al. 1998

Οπισμοί Γπλαηφηεηα αλάπηπμεο αληνρήο Η δξαζηηθφηεηα ελφο ζεξαπεπηηθνχ ζρήκαηνο είλαη αλάινγε ηεο κείσζεο ηνπ HIV-RNA ζην πιάζκα πνπ επηηπγράλεη ην ζπγθεθξηκέλν ζρήκα Ο ζςνδςαζμόρ ηηρ δπαζηικόηηηαρ με ηο γενεηικό θπαγμό ενόρ ζσήμαηορ επηπεάζει ζημανηικά ηην πιθανόηηηα εμθάνιζηρ ιολογικήρ αποηςσίαρ για ηο ζςγκεκπιμένο ζσήμα Clutter et al, IGE 2016

Γελεηηθφο θξαγκφο - απνηειεζκαηηθφηεηα Clutter et al, IGE 2016

Πξσηνζεξαπεπκέλνη αζζελείο

Αληνρή ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο * * * p<0.01 96 wks analysis * Gupta et al, CID 2008

Αληνρή ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο 96 wks analysis Gupta et al, CID 2008

Ιολογική αποτςσία Πξσηνζεξαπεπκέλνη Τα πεξηζζφηεξα ζρήκαηα πξψηεο ζεξαπείαο έρνπλ πςειή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη πςειφ γελεηηθφ θξαγκφ επηηπγράλνληαο καθξνπξφζεζκε θαηαζηνιή ηνπ ηηθνχ πνιιαπιαζηαζκνχ Η ηνινγηθή απνηπρία ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο είλαη, θπξίσο, ζπλέπεηα κεξηθήο ζπκκφξθσζεο Η αληνρή αλαπηχζζεηαη ιφγσ πνιιαπιαζηαζκνχ ηνπ ηνχ ζε πεξηβάιινλ ζεξαπείαο Clutter et al, IGE 2016

INSTIs

Αληνρή ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο Llibre et al, AIDS Rev. 2015

Αληνρή ζε INSTIs Μέσπι ζήμεπα δεν έσει παπαηηπηθεί ανάπηςξη ανηοσήρ ζε ζσήμαηα με dolutegravir Τα επξήκαηα αλαθνξηθά κε ηελ απνπζία αληνρήο ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο αζζελείο κε ηνινγηθή απνηπρία κε dolutegravir απνηειεί έλα πνιχ ειπηδνθφξν εχξεκα Αλ επηβεβαησζεί ζηελ θιηληθή πξάμε, νη επηπηψζεηο ζηελ επηινγή ηεο ART αλακέλεηαη λα είλαη ζεκαληηθέο Llibre et al, AIDS Rev. 2015; Clotet et al, Lancet 2014; Walmsley et al, JAIDS 2015

Αληνρή ζε INSTIs - πεξηνξηζκνί H επίπησζε ηεο ηνινγηθήο απνηπρίαο γηα φια ηα ζρήκαηα κε INSTIs είλαη πνιχ κηθξή Ο έιεγρνο αληνρήο δελ είλαη πάληα εθηθηφο ιφγσ ησλ ρακειψλ επηπέδσλ HIV-RNA Γηαθνξέο ζην ζρεδηαζκφ ησλ θιηληθψλ δνθηκψλ κπνξεί λα έρνπλ επεξεάζνπλ ηελ επίπησζε ηεο απνηπρίαο θαη αλάπηπμεο αληνρήο φπσο ηα επίπεδα HIV-RNA θαη CD4 + θαηά ηελ έλαξμε ηεο ART Llibre et al, AIDS Rev. 2015

Aληνρή ζε INSTIs

Μεταλλαγές αντοχής σε INIs Wensing et al, Τopics in Antiviral Medicine 2015

Διασταπούμενη αντοσή σε INIs (1) Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG WT 1,2 1 1 1 T66A 1,2 0.26 0.61 4.1 T66I 1,2 0.26 0.51 8.0 T66K 1,2 2.3 9.6 84 E92I 1,2 1.5 2.1 8.0 E92Q 1,2 1.6 3.5 19 E92V 1,2 1.3 1.4 8.3 G118S 1,2 1.1 1.2 4.9 F121Y 1,2 0.81 6.1 36 T124A 1,2 0.95 0.82 1.2 E138K 1,2 0.97 1 0.93 G140S 1,2 0.86 1.1 2.7 Y143C 1,2 0.95 3.2 1.5 Y143H 1,2 0.89 1.8 1.5 Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG Y143R 1,2 1.4 16 1.8 P145S 1,2 0.49 0.87 >350 Q146R 1,2 1.6 1.2 2.8 Q148H 1,2 0.97 13 7.3 Q148K 1,2 1.1 83 >1700 Q148R 1,2 1.2 47 240 I151L 1,2 3.6 8.4 29 S153F 1,2 1.6 1.3 2.8 S153Y 1,2 2.5 1.3 2.3 M154I,2 0.93 0.82 1.1 N155H 1,2 1.2 11 25 N155S 1,2 1.4 6.2 68 N155T 1,2 1.9 5.2 39 G193E 2 1.3 1.3 1.3 3 FC IC 50 < 5 5 FC IC 50 < 10 10 FC IC 50 RAL and EVG-related single mutation SDMs (site directed mutants) Kobayashi et al, Antimicrob Agents Chemother 2011

Διασταπούμενη αντοσή σε INIs (2) Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG WT 1 1 1 T66I/L74M 0.35 2.0 14 T66I/E92Q 1.2 18 190 T66K/L74M 3.5 40 120 L74M/N155H 0.91 28 42 E92Q/N155H 2.5 >130 320 T97A/N155H 1.1 26 37 L101I/S153F 2.0 1.3 2.6 F121Y/T125K 0.98 11 34 E138A/Q148R 2.6 110 260 E138K/Q148H 0.89 17 6.7 E138K/Q148K 19 330 371 E138K/Q148R 4.0 110 460 Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG G140C/Q148R 4.9 200 485 G140S/Q148H 2.6 >130 >890 G140S/Q148K 1.5 3.7 94 G140S/Q148R 8.4 200 267 Y143H/N155H 1.7 38 16 Q148R/N155H 10 >140 390 N155H/G163K 1.4 23 35 N155H/G163R 1.1 17 35 N155H/D232N 1.4 20 36 V72I/F121Y/T125K 1.3 13 58 L101I/T124A/S153F 1.9 1.4 2.0 E138A/S147G/Q148R 1.9 27 130 V72I/F121Y/T125K/I151V 1.2 7.0 37 3 FC IC 50 < 5 5 FC IC 50 < 10 10 FC IC 50 RAL and EVG-related single mutation SDMs (site directed mutants) Kobayashi et al, Antimicrob Agents Chemother 2011

Aντοσή σε DTG To DTG παξνπζηάδεη ρακειά επίπεδα δηαζηαπξνχκελεο αληνρήο κε ην RAL θαη ην EVG Γηα ηελ αλάπηπμε πςειψλ επηπέδσλ αληνρήο απαηηείηαη ζπλδπαζκφο > 2 κεηαιιαγψλ (πςειφο γελεηηθφο θξαγκφο) Tα πςειφηεξα επίπεδα αληνρήο ζε DTG εθηηκήζεθαλ παξνπζία κεηαιιαγψλ E138K/Q148K, G140S/Q148R θαη Q148R/N155H Σε πξνζεξαπεπκέλνπο INSTI-naïve αζζελείο θαη ζε in-vitro κειέηεο έρνπλ αλαπηπρζεί νη κεηαιιαγέο R263K θαη N155H Sato A, et al. IAS 2009. Abstract WEPEA097, Seki, et al. CROI 2010. Abstract 555, Kobayashi, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:813 21

Αποςσία αντοσήρ σε DTG Απνηειεί ν πςειφο γελεηηθφο θξαγκφο ηελ εμήγεζε γηα ηελ απνπζία αληνρήο ζε ζρήκαηα κε dolutegravir;

Aντοσή σε DTG (in-vitro) Brenner & Wainberg Virus Research 2016

Αληνρή ζε DTG H αλάπηπμε αληνρήο ζε dolutegravir ζπκβαίλεη κε πνιχ βξαδχ ξπζκφ (26-30 εβδνκάδεο) Οη κεηαιιαγέο πνπ αλαπηχρζεθαλ (R236K ή S153Y) πξνζέδηδαλ ρακειά επίπεδα αληνρήο (2-6x) ρσξίο αλάπηπμε πεξαηηέξσ κεηαιιαγψλ γηα άιια θάξκαθα (36-105 εβδνκάδεο) Η πνιιαπιαζηαζηηθή ηθαλφηεηα ηνπ ηνχ παξνπζία ηεο R236Κ κεηψζεθε ζεκαληηθά Σεκαληηθή κείσζε ιφγσ κεησκέλεο πνιιαπιαζηαζηηθήο ηθαλφηεηαο ηνπ ηνχ θαη ηεο ελδπκαηηθήο δξάζεο ηεο ηληεγθξάζεο Αδπλακίαο αλάπηπμεο πεξαηηέξσ κεηαιιαγψλ αληνρήο ζε 3TC ή NVP Brenner et al, J Antimicrob Chemother 2016; Meslplede et al, AIDS 2015: Oliveira et al, AIDS 2015; Quashie et al, J Virol 2015

Αληνρή ζε DTG Τα παξαπάλσ επξήκαηα ππνδεηθλχνπλ φηη ε αλάπηπμε αληνρήο κέζσ ησλ κνλνπαηηψλ R236K θαη S153Y επηθέξεη ζεκαληηθή κείσζε ηεο πνιιαπιαζηαζηηθήο ηθαλφηεηαο ηνπ ηνχ Η αδπλακία εκθάληζεο πεξαηηέξσ κεηαιιαγψλ αληνρήο ζε άιια θάξκαθα εμεγεί πηζαλφλ ηελ αδπλακία αλάπηπμεο αληνρήο ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο αζζελείο κε ηνινγηθή απνηπρία Brenner & Wainberg Virus Research 2016

Γονόηςπορ Σσεηική μείωζη μολςζμαηικόηηηαρ 95% ΔΕ K65R 1 2.87-3.61 R263K-K65R 1.70 4.680-6.42 H51Y/R263K-K65R 7.88 21.76-29.57 K103N 1 2.02-2.80 R263K-K103N 1.26 2.74-3.08 H51Y/R263K-K103N 3.36 9.79-11.90 M184V 1 1.75 R263K-M184V 2.24 4.46 H51Y/R263K-M184V 7.71 14.24 E138K 1 2.08-2.51 R263K-E138K 3.17 6.01-8.77 H51Y/R263K-E138K 10.40 22.03-25.76 Pham et al, Retrovirology 2016

Πξσηνγελήο αληνρή ζε INSTIs

Scherrer et al, JID 2016

Scherrer et al, JID 2016

Scherrer et al, JID 2016

PVL (διάμεζη ηιμή) sum log10 HIV-1 RNA copies/ml Μεηά από θεπαπεία ( 120 μέπερ) Μεηά από ιολογική αποηςσία 4,00 Μεηά από εμθάνιζη κύπιων μεηαλλαγών ανηοσήρ 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 Καηηγοπίερ θαπμάκων Scherrer et al, JID 2016

Σπκπεξάζκαηα Ο πςειφο γελεηηθφο θξαγκφο πξνθπιάζεη απφ ηνινγηθή απνηπρία θαη αλάπηπμε αληνρήο Σηηο λέεο ζεξαπείεο ε επίπησζε ηεο αληνρήο είλαη πνιχ ρακειή Η επίδξαζε ησλ κεηαιιαγψλ αληνρήο ζηελ πνιιαπιαζηαζηηθή ηθαλφηεηα ηνπ ηνχ απνηειεί ζεκαληηθή παξάκεηξν ζηελ αλάπηπμε αληνρήο Οη INSTIs λέαο γελεάο έρνπλ ζεκαληηθά πιενλεθηήκαηα Τα ειπηδνθφξα επξήκαηα ησλ θιηληθψλ δνθηκψλ αλαθνξηθά κε ην DTG κέλεη λα επηβεβαησζνχλ θαη ζηελ θιηληθή πξάμε Η πηζαλφηεηα κεηάδνζεο αληνρήο ζε INSTIs είλαη ρακειή

Eςσαπιστίερ Ιαηπική Σσολή ΕΚΠΑ: Α. Φαηδάθεο Β. Σχςα, Π. Ηιηφπνπινο, Μ. Καηζηκίρα, Γ. Κνθνιέζε, Γ. Μαγηνξθίλεο, Γ. Μνζρίδεο, Β. Μπισλά, Ν. Σνπβαηδήο, Σ. Τξίππνπ, E. Φαηδεζενδψξνπ Mονάδερ Λοιμώξεων: Μ. Λαδαλάο, Μ. Φίλε Π. Γαξγαιηάλνο, Γ. Ξπισκέλνο,, Α. Σθνπηέιεο, Β. Παπαζηακφπνπινο, Ο. Γεσξγίνπ, Α. Παπαδφπνπινο, Α. Αλησληάδνπ, Γ. Πνπιάθνπ, Κ. Πξσηνπαππάο, Μ. Χπρνγηνχ, Γ. Γαΐθνο, Γ. Φξχζνο, Β. Παπαξίδνο, Σ. Κνπξθνπληή, Δ. Σακπαηάθνπ, Ν. Σχςαο, Γ. Κνξαηδάλεο, Π. Παλαγφπνπινο, Δ. Μαιηέδνο, Σ. Γξηκήο ΚΕΕΛΠΝΟ: Γ. Νηθνιφπνπινο, Φ. Τζηάξα, Γ. Παξαζθεπά, Μ. Πχιε