ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ- ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΕΣ ΚΛΙΝΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΣΙΑΜΠΛΗΣ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΒΑΘΜΟΥ ΟΣΤΕΟΠΕΝΙΑΣ ΚΑΙ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΣΕ ΟΜΟΖΥΓΟΥΣ β-θαλασσαιμικουσ ΑΣΘΕΝΕΙΣ. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΤΗΣ ΙΠΛΗΣ ΦΩΤΟΝΙΑΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ (DXA) ΜΕ ΑΥΤΑ ΤΗΣ ΠΟΣΟΤΙΚΗΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ (QCT) Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ Μαρία. Μυλωνά Ιατρός Ακτινολόγος ΠΑΤΡΑ 2008
ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ- ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΕΣ ΚΛΙΝΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΣΙΑΜΠΛΗΣ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΒΑΘΜΟΥ ΟΣΤΕΟΠΕΝΙΑΣ ΚΑΙ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΣΕ ΟΜΟΖΥΓΟΥΣ β-θαλασσαιμικουσ ΑΣΘΕΝΕΙΣ. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΤΗΣ ΙΠΛΗΣ ΦΩΤΟΝΙΑΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ (DXA) ΜΕ ΑΥΤΑ ΤΗΣ ΠΟΣΟΤΙΚΗΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ (QCT) Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ Μαρία. Μυλωνά Ιατρός Ακτινολόγος ΠΑΤΡΑ 2008
ΣΤΟΥΣ ΓΟΝΕΙΣ ΜΟΥ ΣΤΟ ΣΥΖΥΓΟ ΜΟΥ
ΣΤΟ ΑΣΚΑΛΟ ΜΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΗ κ. Π. Α. ΗΜΟΠΟΥΛΟ
Τριµελής Συµβουλευτική Επιτροπή: 1. Καθηγητής Παναγιώτης ηµόπουλος, επιβλέπων 2. Καθηγητής Νικόλαος Ζούµπος, Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής 3. Καθηγητής Θεόδωρος Αλεξανδρίδης, Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής Επταµελής Εξεταστική Επιτροπή: 1. Καθηγητής Παναγιώτης ηµόπουλος, επιβλέπων 2. Καθηγητής Νικόλαος Ζούµπος, Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής 3. Καθηγητής Θεόδωρος Αλεξανδρίδης, Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής 4. Καθηγητής Νικόλαος Παλληκαράκης, Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής 5. Καθηγητής Ηλίας Παναγιωτόπουλος, Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής 6. Επίκουρος Καθηγητής Μιχάλης Λεοτσινίδης, Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής 7. Επίκουρος Καθηγητής Σταµάτιος-Νικόλαος Λιόσης, Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής
Πίνακας Περιεχοµένων 1. Εισαγωγή..13-15 2. Γενικό Μέρος...17-59 2.1. Ορισµός, Παθοφυσιολογία, Κλινική ταξινόµηση β-θαλασσαιµίας...19 2.2. Οστικές αλλοιώσεις στην οµόζυγη β-θαλασσαιµία 21 2.3. Οστεοπενία-οστεοπόρωση στην οµόζυγη β-θαλασσαιµία...23 2.3.1. Παθογένεια...23 2.3.1.1. Επίκτητοι παράγοντες..24 2.3.1.2. Γενετικοί παράγοντες...28 2.3.2. Κλινική εικόνα- ιαγνωστική προσέγγιση...30 2.3.3. Θεραπευτική αντιµετώπιση 31 2.4. Οστική Πυκνοµετρία 34 2.4.1. Φυσιολογική ανάπλαση των οστών..34 2.4.2. Ορισµός κορυφαίας οστικής µάζας...35 2.4.3. Οστεοπόρωση..35 2.4.3.1. Ορισµός..35 2.4.3.2. Επιδηµιολογία 36 2.4.3.3. Παθογένεια...37 2.4.3.4. Παράγοντες κινδύνου...39 2.4.3.5. Κλινική εικόνα...39 2.4.3.6. ιαγνωστική προσέγγιση...40 2.4.4. Τεχνικές µέτρησης οστικής πυκνότητας...45 2.4.4.1. ιπλή φωτονιακή απορρόφηση DXA...48 2.4.4.2. Ποσοτική υπολογιστική τοµογραφία QCT...51 2.4.4.3. Ενδείξεις µέτρησης οστικής πυκνότητας...53 2.4.4.4. ιαγνωστική ακρίβεια και παράµετροι αξιοπιστίας ενός µηχανήµατος µέτρησης..54 2.4.4.5. Τρόποι έκφρασης των αποτελεσµάτων µέτρησης της οστικής πυκνότητας 56 2.4.4.6. Ορισµός παθολογικών τιµών οστικής πυκνότητας..57 2.4.4.7. Συσχέτιση οστεοπορωτικών καταγµάτων και τιµών οστικής πυκνότητας 58
3. Ειδικό µέρος.61-84 3.1. Σκοπός 63 3.2. Υλικό-Μέθοδοι 64 3.3. Αποτελέσµατα 72 3.4. Συζήτηση...79 3.5. Συµπεράσµατα...84 4. Περίληψη..85-86 5. Summary..87 6. Βιβλιογραφία..89-107
ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΙΚΟΝΩΝ Εικόνα 1: Απεικόνιση της σπογγώδους ουσίας σε φυσιολογικό και οστεοπορωτικό µηριαίο οστό (σελ. 36). Εικόνα 2: Απώλεια ύψους και επιδεινούµενη θωρακική κύφωση µε την πρόοδο της οστεοπόρωσης (σελ. 42). Εικόνα 3: Οστεοπυκνοµετρικό µηχάνηµα DXA (σελ. 47). Εικόνα 4: Ολόσωµη εξέταση DXA (σελ. 47). Εικόνα 5: Α. Εξέταση DXA στην οσφυϊκή µοίρα της σπονδυλικής στήλης. Β. Εξέταση DXA στο δεξιό ισχίο (σελ. 51). Εικόνα 6-9: Μέτρηση της οστικής πυκνότητας ασθενούς µε το µηχάνηµα DXA, NORLAND XR-26, MARK II (σελ. 65-67). Εικόνα 10-14: Μέτρηση της οστικής πυκνότητας ασθενούς µε το µηχάνηµα υπολογιστικής τοµογραφίας Siemens Somatom plus 4 scanner (σελ. 68-70). Εικόνα 15: Φυσιολογικός αριθµός δοκίδων οσφυϊκών σπονδυλικών σωµάτων, από εικόνες υψηλής ευκρίνειας Υπολογιστικής τοµογραφίας (HRCT) (σελ. 77). Εικόνα 16: Ήπια µείωση του αριθµού των δοκίδων οσφυϊκών σπονδυλικών σωµάτων, από εικόνες υψηλής ευκρίνειας Υπολογιστικής τοµογραφίας (HRCT) (σελ. 77). Εικόνα 17: Σοβαρού βαθµού ελάττωση του αριθµού των δοκίδων οσφυϊκών σπονδυλικών σωµάτων, από εικόνες υψηλής ευκρίνειας Υπολογιστικής τοµογραφίας (HRCT) (σελ. 77). Εικόνα 18: Ασυνέχεια του φλοιώδους οστού όπως προκύπτει από εικόνες υψηλής ευκρίνειας Υπολογιστικής τοµογραφίας (HRCT) (σελ. 79).
ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΠΙΝΑΚΩΝ Πίνακας 1: Αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης (σελ. 38). Πίνακας 2: Παράγοντες κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγµα (σελ. 41). Πίνακας 3: Βιοχηµικοί δείκτες οστικής ανακατασκευής (σελ. 43). Πίνακας 4: Εργαστηριακή διερεύνηση οστεοπόρωσης (σελ. 44). Πίνακας 5: Κατάταξη της οστεοπόρωσης βάσει της οστικής πυκνότητας (WHO) (σελ. 57). Πίνακας 6: Χαρακτηριστικά του υπό µελέτη πληθυσµού (σελ. 72). Πίνακας 7: Τιµές οστικής πυκνότητας και Z-scores και των δύο µεθόδων (QCT και DXA) ανά τύπο θαλασσαιµίας και µε βάση την παρουσία υποθυρεοειδισµού, υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού, σακχαρώδη διαβήτη, υποπαραθυρεοειδισµού και λήψη HRT (σελ. 73). Πίνακας 8: Συνολικός επιπολασµός οστεοπόρωσης, όπως προκύπτει από το Z- score της µεθόδου DXA (σελ. 74). Πίνακας 9: Συνολικός επιπολασµός οστεοπόρωσης, όπως προκύπτει από το Z- score της µεθόδου QCT (σελ. 75). Πίνακας 10: Συντελεστές συσχέτισης µεταξύ των παραµέτρων, που προκύπτουν από τις µεθόδους QCT and DXA (σελ. 76). Πίνακας 11: ιαχωρισµός (κατάταξη) µε βάση τον αριθµό των δοκίδων και τις τιµές Z της µεθόδου DXA (σελ. 78). Πίνακας 12: ιαχωρισµός (κατάταξη) µε βάση τον αριθµό των δοκίδων και τις τιµές Z της µεθόδου QCT (σελ. 78).
1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η β-θαλασσαιµία είναι µία κληρονοµική αιµατολογική νόσος, που παρατηρείται συχνότερα σε άτοµα µεσογειακής ή αφρικανικής καταγωγής και οδηγεί σε βαριά µορφή αιµολυτικής αναιµίας. Το 1927, οι Cooley και συνεργάτες πρωτοπεριέγραψαν την οστεοπάθεια ως µείζον χαρακτηριστικό της νόσου και την απέδωσαν στην επέκταση της αιµοποίησης (1). Τα τελευταία χρόνια, οι υπερµεταγγίσεις και η πρώιµη αποσιδήρωση, έχουν σταδιακά εξαλείψει τις δραµατικές οστικές παραµορφώσεις που εκδηλώνονταν στο παρελθόν. Παρά ταύτα άλλοι παράγοντες όπως οι ενδοκρινολογικές και µεταβολικές διαταραχές της νόσου (2), η υπερφόρτωση του οργανισµού µε σίδηρο (3), η τοξικότητα στην δεσφερριοξαµίνη (4) και πιθανόν η αύξηση της βιωσιµότητας συµβάλλουν στην ανάπτυξη οστεοπενίας ή οστεοπόρωσης, ακόµα και σε επαρκώς θεραπευόµενους ασθενείς. Τα τελευταία χρόνια έγιναν µεγάλες πρόοδοι στην ανάπτυξη µεθόδων για την ποσοτική εκτίµηση της οστικής µάζας. Η µέθοδος της διπλής φωτονιακής απορρόφησης (DXA) είναι η πιο διαδεδοµένη στην προσπάθεια εκτίµησης του βαθµού οστικής απώλειας στην θαλασσαιµία. Τα αποτελέσµατα των µετρήσεων έχουν οδηγήσει στην υπόθεση ότι η χαµηλή οστική πυκνότητα αυτών των ασθενών είναι ανάλογη αυτής που εντοπίζεται σε µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες (5, 6). Καθοριστικοί παράγοντες που συµβάλλουν στην µειωµένη οστική µάζα είναι η αδυναµία απόκτησης µίας µέγιστης οστικής πυκνότητας, που φυσιολογικά παρατηρείται στο τέλος της εφηβείας και η αυξηµένη απορρόφηση που συµβαίνει στα οστά. Οι Fabbri και συνεργάτες (7) αναφέρουν ότι χαµηλές τιµές µέγιστης οστικής µάζας είναι χαρακτηριστικό νεαρών θαλασσαιµικών γυναικών µε αµηνόρροια ενώ οι Singer και συνεργάτες (8), Roth και συνεργάτες (9) και Filosa και συνεργάτες (10) έχουν υποστηρίξει την άποψη ότι χαµηλές τιµές οστικής πυκνότητας, µε την µέθοδο DXA, έχουν παρατηρηθεί ακόµα και σε έφηβους ασθενείς και έχουν συσχετισθεί µε ανεπάρκεια των γονάδων, καθυστερηµένη ενήβωση, υποθυρεοειδισµό, υποπαραθυρεοειδισµό και διαβήτη, καταστάσεις που παρατηρούνται στην θαλασσαιµία. Η χαµηλή οστική πυκνότητα, η οποία έχει παρατηρηθεί ακόµα και σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών (11), σε συνδυασµό µε την καθυστέρηση της ενήβωσης, την 13
ανεπάρκεια της αυξητικής ορµόνης, την τοξικότητα του σιδήρου και της δεσφερριοξαµίνης, την επέκταση του µυελού και την ανεπαρκή φυσική άσκηση οδηγούν σε µείωση της µέγιστης οστικής µάζας. Ως κλινικές συνέπειες της οστεοπόρωσης των θαλασσαιµικών αναφέρονται το ραχιαίο άλγος, τα σπονδυλικά συµπιεστικά κατάγµατα και σε µικρότερο βαθµό τα κατάγµατα των άκρων, τα οποία εµφανίζουν βραδεία πόρωση (12, 13, 14). Τα τελευταία χρόνια, κατά την παρακολούθηση των β-θαλασσαιµικών ασθενών από τους ιατρούς της αιµατολογικής µονάδας του Πανεπιστηµιακού Γενικού Νοσοκοµείου Πατρών, παρατηρήθηκε µε έκπληξη ότι, παρά τις χαµηλές τιµές οστικής πυκνότητας µε την µέθοδο DXA, λίγοι από αυτούς παραπονούνταν για µυοσκελετικά άλγη, ως επί το πλείστον ραχιαία, και µόνο 4 είχαν υποστεί κατάγµατα, στον περιφερικό σκελετό. Οι παρατηρήσεις αυτές έδωσαν το ερέθισµα για να πραγµατοποιηθεί η παρούσα εργασία. Σκοπός της µελέτης είναι η συλλογή και αξιολόγηση της οστεοπάθειας των θαλασσαιµικών ασθενών, όπως προκύπτουν τόσο µε τις µετρήσεις της DXA όσο και µε τις αντίστοιχες µίας άλλης οστεοπυκνοµετρικής µεθόδου, της ποσοτικής υπολογιστικής τοµογραφίας (QCT). Επίσης µελετάται η αρχιτεκτονική του σπογγώδους και φλοιώδους οστού των οσφυϊκών σπονδύλων, µε την υψηλής ευκρίνειας Υπολογιστική Τοµογραφία (HRCT). Η εργασία διαιρείται σε δύο µέρη: το γενικό και ειδικό µέρος. Στο γενικό µέρος παρουσιάζεται ο ορισµός, η παθοφυσιολογία και η κλινική ταξινόµηση της β-θαλασσαιµίας καθώς και οι οστικές αλλοιώσεις στην οµόζυγη µορφή της νόσου, µε έµφαση στην οστεοπενία-οστεοπόρωση. Ακολουθεί ανάλυση της παθογένειας, της κλινικής εικόνας, της διαγνωστικής προσέγγισης και της θεραπείας της θαλασσαιµικής οστεοπενίας-οστεοπόρωσης. Στην συνέχεια αναλύεται το θέµα της οστικής πυκνοµετρίας, µε αναφορά στην ανάπλαση των οστών και την οστεοπόρωση, ενώ το µέρος αυτό ολοκληρώνεται µε την παρουσίαση των τεχνικών µέτρησης της οστικής πυκνότητας. Στο ειδικό µέρος παρουσιάζεται το αντικείµενο της µελέτης που έχει ως σκοπό την συλλογή, αξιολόγηση, σύγκριση και συσχέτιση όλων των στοιχείων που αφορούν στην οστεοπάθεια των θαλασσαιµικών ασθενών, όπως προκύπτουν µε τις µετρήσεις των οστεοπυκνοµετρικών µεθόδων DXA και QCT καθώς και µε την HRCT. Παρουσιάζονται µε σειρά το υλικό και η ανάλυση των µεθόδων, τα αποτελέσµατα και η συζήτησή τους, ενώ στο τέλος αναφέρονται τα συµπεράσµατα της µελέτης και ακολουθεί η περίληψή της. 14
Η παρούσα διατριβή οφείλεται στην προτροπή του δασκάλου µου Καθηγητή κ. Παναγιώτη ηµόπουλου, ο οποίος µε προέτρεψε να αναλάβω το θέµα της «Εκτίµησης του βαθµού οστεοπενίας και οστεοπόρωσης σε οµόζυγους β- θαλασσαιµικούς ασθενείς, µε σύγκριση και συσχέτιση των αποτελεσµάτων της διπλής φωτονιακής απορρόφησης (DXA) µε αυτά της ποσοτικής υπολογιστικής τοµογραφίας (QCT)». Η αδιάκοπη επίβλεψή του, η επιστηµονική καθοδήγηση σε όλο το διάστηµα της µελέτης και η συνεχής συµπαράσταση κατά την διάρκεια της διεξαγωγής της, υπήρξαν το θεµέλιο και η κινητήριος δύναµη για την ολοκλήρωσή της. Τον ευχαριστώ εγκάρδια και τον ευγνωµονώ για την αγάπη που µου καλλιέργησε για την ενασχόληση µε την απεικόνιση στην θαλασσαιµία, το πνεύµα εργατικότητας και την αφοσίωση στον ασθενή. Βαθύτατες ευχαριστίες θεωρώ υποχρέωσή µου να εκφράσω προς τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Μιχάλη Λεοτσινίδη, διαρκή οδηγό και συµπαραστάτη µου στην µελέτη αυτή. Τον ευγνωµονώ για την υπεύθυνη στατιστική αξιολόγηση των δεδοµένων της µελέτης, τις υποδείξεις του στην διαµόρφωση του κειµένου, τις συµβουλές και το εν γένει ενδιαφέρον του για την ολοκλήρωση αυτής της µελέτης. Για την εκπόνηση αυτής της διατριβής ήταν απαραίτητη η αρµονική συνεργασία µε την Αιµατολογική κλινική. Ευχαριστώ θερµά τους Καθηγητές κ. Νικόλαο Ζούµπο και κ. Θεόδωρο Αλεξανδρίδη για τις πολύτιµες συµβουλές τους και την ουσιαστική παρακολούθηση των ασθενών. Ευχαριστώ θερµά τους συνεργάτες τεχνολόγους κ. Ευθύµιο Αναστασόπουλο και κ. Γεώργιο ηµητρακόπουλο που µε την υποµονή και διαρκή συµπαράστασή τους έγινε κατορθωτή η ολοκλήρωση της µελέτης. Ένα µεγάλο ευχαριστώ σε όλους τους ασθενείς που πήραν µέρος στην µελέτη για την υποµονή και συνεργατικότητα που επέδειξαν στις οδηγίες των ιατρών της Μονάδας, βοηθώντας στη σωστή διεκπεραίωση της διατριβής, µε την αγωνία και ελπίδα για µία σηµαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής τους. 15
2. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
2.1. Ορισµός, Παθοφυσιολογία, Κλινική ταξινόµηση β-θαλασσαιµίας Η πρώτη περιγραφή της θαλασσαιµίας από τους Cooley και Lee το 1925 (15) ανέφερε τα εξής: «Χαρακτηριστικό µογγολοειδές προσωπείο λόγω διόγκωσης των οστών του κρανίου και του προσώπου, αποχρωµατισµός του δέρµατος, αναιµία, σπληνοµεγαλία και σχετική διόγκωση του ήπατος». Από τότε έχουν περάσει 83 χρόνια και γνωρίζουµε ότι η β-θαλασσαιµία, µία νόσος µε ιδιαίτερα αυξηµένη συχνότητα στην Μεσόγειο, χαρακτηρίζεται από µειωµένη σύνθεση ή πλήρη έλλειψη της αιµοσφαιρίνης Α, λόγω αδυναµίας σύνθεσης των β-αλυσίδων της (16). Η πλήρης έλλειψη ή η πολύ ελαττωµένη σύνθεση β-αλυσίδων έχει ως αποτέλεσµα την περίσσεια των α-αλυσίδων και συνεπώς τη συσσώρευση των τελευταίων. Οι πλεονάζουσες α-αλυσίδες συνδέονται µε την πυρηνική µεµβράνη όπως και µε την κυτταρική µεµβράνη, µε αποτέλεσµα την δηµιουργία ενδοπυρηνικών εγκλείστων τα οποία επιφέρουν βλάβη στον πυρήνα του κυττάρου. Με αυτό τον τρόπο, γίνεται ενδοµυελική καταστροφή των ερυθροβλαστών ή επιβράδυνση της ωρίµασης και εµφάνισής τους στην κυκλοφορία (µη αποδοτική ερυθροποίηση). Οι παραπάνω διαταραχές παρατηρούνται σε ποσοστό 90% των ερυθροκυττάρων, ενώ και αυτό το 10 % των ερυθρών που παράγεται έπειτα από φυσική επιλογή (είναι τα καλύτερα δυνατά ερυθρά που µπορούν να παραχθούν) είναι παθολογικά και έχουν σύντοµο χρόνο επιβίωσης λόγω καταστροφής τους στον σπλήνα. Αποτέλεσµα των δύο παραπάνω γεγονότων είναι η αναιµία και η πτώση του αιµατοκρίτη. Παρατηρείται επίσης υπέρχρωση των ούρων λόγω της αιµόλυσης και της αυξηµένης αποβολής χολοχρωστικών, καθώς επίσης και υπερουρικαιµία και αύξηση του ουρικού οξέος στα ούρα λόγω του µεγάλου κυτταρικού µεταβολισµού. Αποτέλεσµα της αναπτυσσόµενης αναιµίας είναι η υπερλειτουργία και η επέκταση του µυελού (ή µυελική υπερπλασία) προκειµένου αυτός να παράγει ικανό (για τις ανάγκες του οργανισµού σε οξυγόνο) αριθµό ερυθροκυττάρων. Τα αποτελέσµατα αυτής της διαταραχής που υφίσταται ο µυελός είναι τα εξής (17): 19
1. Οστικές αλλοιώσεις 2. Αύξηση του όγκου πλάσµατος 3. Αύξηση απορρόφησης σιδήρου από το γαστρεντερικό σύστηµα 4. Κακή θρέψη 5. Σπληνοµεγαλία-Υπερσπληνισµός Σύµφωνα µε την κλινική εικόνα των ασθενών, η β-θαλασσαιµία ταξινοµείται στις εξής κατηγορίες (18): 1. Μείζονα β-θαλασσαιµία. Ο τύπος αυτός αναιµίας αντιστοιχεί στην β 0 -οµόζυγη θαλασσαιµία, όπου παρατηρείται παντελής έλλειψη β-αλυσίδων λόγω γενετικής διαταραχής και στους δύο γόνους των β-αλυσίδων. Είναι προφανές ότι σε αυτόν τον τύπο δεν παράγεται καθόλου αιµοσφαιρίνη Α (HbA). Ο ασθενής εµφανίζει ωχρότητα, υπολειπόµενη ανάπτυξη, καρδιακή ανεπάρκεια, έντονες οστικές αλλοιώσεις, διόγκωση ήπατος και σπληνός και έλκη στο δέρµα. Η µείζων θαλασσαιµία είναι θανατηφόρος αν δεν µεταγγιστεί. Συγκεκριµένα, βρέφη µε αυτή τη νόσο, αν δεν µεταγγιστούν πεθαίνουν σε ηλικία 1-1,5 ετών. 2. Ενδιάµεση β-θαλασσαιµία. Η µορφή αυτή δε διαφέρει γενετικά κατά πολύ από την προηγούµενη και θεωρείται ότι αντιστοιχεί στην οµόζυγη β + - θαλασσαιµία, µε σύνθεση ελαττωµένων ποσών m-rna των β-αλυσίδων. Ως προς την κλινική εκδήλωση της νόσου παρατηρείται µέτρια αναιµία, σχετικά καλή ανάπτυξη, ήπιες οστικές αλλοιώσεις και µικρή διόγκωση του σπληνός. Οι µεταγγίσεις δεν είναι απαραίτητες για την επιβίωση των ασθενών. 3. Ελάσσονα β-θαλασσαιµία. Η µορφή αυτή αναιµίας αντιστοιχεί στην ετερόζυγη β-θαλασσαιµία (στίγµα). Τα άτοµα µε αυτή την µορφή εµφανίζουν ήπια αναιµία, φυσιολογική ανάπτυξη, ελαφρά σπληνοµεγαλία ή πλήρη έλλειψη αυτής και απουσία οστικών αλλοιώσεων. 4. Ελάχιστη β-θαλασσαιµία. Κάποιοι σιωπηλοί γόνοι θεωρούνται υπεύθυνοι για αυτήν την εντελώς ασυµπτωµατική κατάσταση. 20
2.2. Οστικές αλλοιώσεις στην β-θαλασσαιµία Σε µη ή ανεπαρκώς µεταγγιζόµενους ασθενείς πάσχοντες από µείζονα β- θαλασσαιµία, η µη αποδοτική ερυθροποίηση οδηγεί σε αναιµία, αύξηση της παραγωγής ερυθροποιητίνης και σε επέκταση του µυελού, 15-30 φορές µεγαλύτερη του φυσιολογικού (13). Πλην της διεύρυνσης της µυελικής κοιλότητας, παρατηρείται «τράχυνση» των δοκίδων και λέπτυνση του φλοιώδους οστού ενώ στις βαρύτερες περιπτώσεις µπορεί να συνυπάρχουν µικρά φλοιώδη διαβρωτικά ελλείµµατα, που δηµιουργούνται από πίεση της έξω επιφάνειας του οστικού φλοιού από την υποπεριοστική υπερπλασία του µυελού. Αποτέλεσµα είναι η παραµόρφωση και η ευθραυστότητα των οστών. Στο κρανίο, η διπλόη και η έσω πλάκα παχύνονται, συχνότερα στην µετωπιαία και τις βρεγµατικές χώρες. Η αλλοίωση αρχίζει από το µετωπιαίο οστό και προχωρά προς τα πίσω, µέχρι το έσω ινιακό όγκωµα όπου και σταµατά, γιατί χαµηλότερα δεν υπάρχει µυελός οστού. Η έξω πλάκα λεπτύνεται ή εξαφανίζεται τελείως και, σε προχωρηµένα στάδια της νόσου, οι δοκίδες διατάσσονται κάθετα προς την έσω πλάκα και µοιάζουν µε «σηκωµένες τρίχες» ή µε «βούρτσα», για τη στήριξη της λεπτής έξω κάψας (19). Σε πλάγια ακτινογραφία, τα οστά του κρανίου συχνά παρουσιάζουν κοκκιώδη απεικόνιση. Επίσης, χαρακτηριστική είναι η υπέρµετρη ανάπτυξη των άνω γνάθων, που διαταράσσει ή εξαφανίζει τελείως τις παραρρίνιες κοιλότητες, ιδίως τα ιγµόρεια άντρα και το σφηνοειδή κόλπο (20). Επακόλουθο είναι η διαταραχή της οδοντοφυΐας, η κακή σύγκλειση των οδόντων, ο οφθαλµικός υπερτελορισµός και το χαρακτηριστικό «προσωπείο τρωκτικού» (rodent facies). Οι ηθµοειδείς κυψέλες δεν θίγονται, επειδή το ηθµοειδές οστό έχει λίγη ή καθόλου µυελική δραστηριότητα. Συχνά η οστική υπερανάπτυξη θίγει και το έδαφος του πρόσθιου κρανιακού βόθρου (13). Στον αναπτυσσόµενο σκελετό δηµιουργείται βαριά καθυστέρηση της οστικής ωρίµασης, µε αποτέλεσµα νανισµό και παιδισµό. Η πρώιµη σύγκλειση των επιφύσεων των µακρών οστών είναι σχετικά συχνό εύρηµα και στα σηµεία αυτά δηµιουργείται συνήθως οστεοσκλήρυνση. Συχνά η σύγκλειση του συζευκτικού χόνδρου αφορά έκκεντρα σε ένα τµήµα του και οδηγεί σε παραµόρφωση της επίφυσης και βαθµό βράχυνσης του πάσχοντος οστού. Τα ευρήµατα είναι ετερόπλευρα ή αµφοτερόπλευρα και αφορούν συχνότερα στο άνω άκρο του 21
βραχίονα και σπανιότερα τα άκρα των επιµήκων οστών στο επίπεδο του γόνατος (21). Τα βραχέα αυλοειδή οστά χειρών και ποδών παρουσιάζουν αµφίκυρτη µορφολογία των παρυφών των διαφύσεων ενώ εντοπισµένες πολλαπλές διαυγάσεις, που µοιάζουν µε οστεολύσεις, οφείλονται σε αθροίσεις υπερπλαστικού µυελού. Τα µακρά οστά είναι λεπτυσµένα, µε «τράχυνση» των δοκίδων και λέπτυνση του φλοιώδους οστού ενώ στα βραχιόνια και µηριαία οστά παρατηρείται κατά τόπους εξάλειψη των επιφυσιακών γραµµών (13). Ενίοτε η µυελική υπερπλασία δηµιουργεί παραµορφώσεις, όπως για παράδειγµα διαπλάτυνση των µηριαίων. Στην σπονδυλική στήλη παρατηρούνται παραµορφώσεις, σκολίωση, κύφωση, αυτόµατα κατάγµατα, πιέσεις επί νευρικών ριζών, σοβαρού βαθµού οστεοπόρωση και εξωµυελική αιµοποίηση, µε την µορφή παρασπονδυλικών µαζών µαλακών µορίων (22, 23). Στον θώρακα, η µυελική υπερπλασία διευρύνει τις πλευρές, λεπτύνει τους φλοιούς, εξασθενεί ή και εξαλείφει τη δοκιδωτή υφή. Συχνό εύρηµα είναι η δηµιουργία σκιάς µαλακών µορίων, που περιβάλλει τα πρόσθια τµήµατα των πλευρών. Η εικόνα στην ακτινογραφία θώρακα µοιάζει σαν δάκτυλα χεριών, που αγκαλιάζουν τον θώρακα εκατέρωθεν του στέρνου και έχει περιγραφεί ως «πλευρά µέσα σε πλευρά» (rib within rib) (24). Βολβώδης διεύρυνση των οπίσθιων τµηµάτων των πλευρών θεωρείται από µερικούς χαρακτηριστικό, ίσως παθογνωµικό εύρηµα, επειδή παρατηρείται και σε ελαφρές µορφές της νόσου. Το εύρηµα πάντως έχει περιγραφεί και σε σπάνιες περιπτώσεις νευροβλαστώµατος, νόσου των Niemann-Pick και λευχαιµίας. Επιπρόσθετοι παράγοντες οι οποίοι συµβάλλουν στις προαναφερόµενες οστικές διαταραχές είναι, οι ενδοκρινολογικές νόσοι της β-θαλασσαιµίας, όπως ο υποπαραθυρεοειδισµός και ο υποθυρεοειδισµός (13), η ανεπάρκεια της βιταµίνης C (25) και τα χαµηλά επίπεδα οστεοκαλσίνης και 1,25 διυδροξυβιταµίνης D (26). Σε ασθενείς µε επαρκή θεραπεία µετάγγισης και αποσιδήρωσης παρατηρείται ηπιότερη εκδήλωση των προαναφερόµενων οστικών αλλοιώσεων, ενώ η σηµαντική επιµήκυνση της επιβίωσης καθιστά την οστεοπενία και την οστεοπόρωση ως προεξάρχουσες αιτίες νοσηρότητας (22, 25, 27). 22
Πρέπει να αναφερθεί ότι η χρήση της δεσφερριοξαµίνης, ιδίως σε υπέρµετρες δόσεις, µπορεί να επιφέρει άλγη στα ισχία και στην οσφύ, δυσκολίες στην βάδιση και επιβράδυνση της ταχύτητας ανάπτυξης (22, 4), µε συνεπαγόµενο κοντό κορµό και δυσαναλογία µεταξύ των άνω και κάτω άκρων. Ακτινολογικά εκδηλώνεται πλατυσπονδυλία και αλλοιώσεις ψευδοραχίτιδας στα άκρα. 2.3. Οστεοπενία-οστεοπόρωση στην β-θαλασσαιµία εδοµένου ότι η θεραπεία µε προγράµµατα µετάγγισης και αποσιδήρωσης έχει επιµηκύνει σε σηµαντικό βαθµό την επιβίωση των ασθενών µε β-θαλασσαιµία, η οστεοπενία και η οστεοπόρωση αντιπροσωπεύουν προεξάρχουσες αιτίες νοσηρότητας. Αυτό αφορά ακόµα και σε νεαρούς ενήλικες, και των δύο φύλων, πάσχοντες είτε από µείζονα ή από ενδιάµεση µορφή θαλασσαιµίας (22, 27). Αξίζει να σηµειωθεί ότι και στην επαρκώς µεταγγιζόµενη οµάδα, οι ασθενείς συνεχίζουν να αναπτύσσουν οστεοπόρωση, εν µέρει λόγω της αδιάκοπης µυελικής υπερπλασίας (22, 27). Κατά την διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, διάφορες µελέτες έχουν περιγράψει την παρουσία οστεοπενίας ή οστεοπόρωσης σε επαρκώς θεραπευµένους ασθενείς µε µείζονα β-θαλασσαιµία, σε µία συχνότητα της τάξης των 40-50% (28). Ως εκ τούτου φαίνεται να αποτελεί αναγκαιότητα η κατανόηση των υποκείµενων µηχανισµών της οστεοπενίας και οστεοπόρωσης, σε αυτούς τους ασθενείς. 2.3.1. Παθογένεια Η παθογένεια της οστεοπόρωσης στην µείζονα β-θαλασσαιµία είναι ιδιαίτερα περίπλοκη και διαφέρει από την παθογένεια των οστικών δυσµορφιών που παρατηρούνται στους µη µεταγγιζόµενους ασθενείς της ενδιάµεσης µορφής, οι οποίοι αναπτύσσουν οστικές παραµορφώσεις κυρίως λόγω της µη αποδοτικής ερυθροποίησης και της προοδευτικής επέκτασης του µυελού των οστών. Αντίθετα, στην µείζονα µορφή ενοχοποιούνται για την οστική αποδόµηση αρκετοί γενετικοί και επίκτητοι παράγοντες. Η καθυστέρηση στην σεξουαλική ωρίµαση, η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη και υποθυρεοειδισµού, η δυσλειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων, η µη αποδοτική ερυθροποίηση µε συνεπαγόµενη 23
προοδευτική επέκταση του µυελού των οστών, η άµεση τοξική δράση του σιδήρου στους οστεοβλάστες και η ανεπάρκεια της αυξητικής ορµόνης (GH) ή του αυξητικού παράγοντα της ινσουλίνης Ι (IGF-I) έχουν επισηµανθεί ως πιθανές αιτίες της θαλασσαιµικής οστεοπόρωσης (22, 27, 29). Επιπρόσθετος παράγοντας είναι η θεραπεία αποσιδήρωσης, η οποία συσχετίζεται τόσο µε την ανεπαρκή ανάπτυξη όσο και µε τις οστικές διαταραχές, ενώ η υψηλή δοσολογία δεσφερριοξαµίνης έχει ενοχοποιηθεί για αλλοιώσεις στους χόνδρους (30, 31, 32, 33, 34). Περισσότερο αινιγµατική, ωστόσο, είναι η παρατήρηση ότι, παρά την οµαλοποίηση των επιπέδων αιµοσφαιρίνης, την επαρκή ορµονική υποκατάσταση και την αποσιδήρωση, οι ασθενείς συνεχίζουν να εµφανίζουν µη ισορροπηµένο οστικό µεταβολισµό και αυξηµένη δράση αποδόµησης (απορρόφησης), µε αποτέλεσµα την σηµαντικού βαθµού ελάττωση της οστικής πυκνότητας (35, 36). 2.3.1.1. Επίκτητοι παράγοντες Προηγούµενες µελέτες έχουν δείξει ότι πολλαπλοί επίκτητοι παράγοντες εµπλέκονται στην παθογένεση της θαλασσαιµικής οστεοπενίας/οστεπόρωσης, ιδίως στη µείζονα µορφή. Σε αυτούς περιλαµβάνονται η πρωτοπαθής νόσος, η οποία αυτή καθ αυτή προκαλεί την επέκταση του µυελού των οστών (37, 38) και αρκετοί δευτεροπαθείς παράγοντες όπως, η ορµονική ανεπάρκεια (2, 11, 39), η υπερφόρτιση µε σίδηρο (2, 40), η τοξικότητα της δεσφερριοξαµίνης (41, 37, 42, 43), η ανεπάρκεια ασβεστίου, ψευδάργυρου και βιταµίνης D καθώς και η ανεπαρκής σωµατική άσκηση/δραστηριότητα (13, 44). Οι περισσότεροι από τους παράγοντες αυτούς δρουν µέσω της διαταραχής της ανάπλασης των οστών, αναστέλλοντας την δράση των οστεοβλαστών ή και αυξάνοντας την δράση των οστεοκλαστών, µε αποτέλεσµα την οστική απώλεια και οστεοπόρωση. Α) Επέκταση του µυελού των οστών Η επέκταση του µυελού των οστών λόγω µη αποδοτικής ερυθροποίησης αποτελεί τυπικό εύρηµα σε θαλασσαιµικούς ασθενείς και έχει θεωρηθεί ως η µείζονα αιτία της οστικής αποδόµησης (37, 38). Η επέκταση του µυελού των 24
οστών προκαλεί λέπτυνση του φλοιού, οστική παραµόρφωση και ευθραυστότητα. Μελέτες για τους υποδοχείς τρανσφερίνης έχουν δείξει αυξηµένη δραστηριότητα του µυελού των οστών ακόµα και σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό δικτυοκυττάρων ή µυελική υποπλασία (27). Εντούτοις, δεν έχει διαπιστωθεί άµεση συσχέτιση µεταξύ των επιπέδων του υποδοχέα διαλυτής τρανσφερίνης (strf) στον ορό και του βαθµού οστεοπόρωσης (13). Β) Ενδοκρινολογικές επιπλοκές Ο υποθυρεοειδισµός, ο υποπαραθυρεοειδισµός, ο σακχαρώδης διαβήτης και κυρίως ο υπογοναδισµός (ως καθυστερηµένη ενήβωση ή και ως δευτεροπαθής υπογοναδισµός) αποτελούν τις κύριες αιτίες οστεοπενίας και οστεοπόρωσης στην µείζονα µορφή (22, 2, 11). Η αιµοσιδήρωση των υποφυσιακών γοναδοτρόπων κυττάρων και η εναπόθεση σιδήρου στους όρχεις και στις ωοθήκες εµπλέκονται στην παθογένεση των ενδοκρινολογικών επιπλοκών (40). Ο υπογοναδισµός είναι µία σαφώς αναγνωρισµένη αιτία οστεοπόρωσης και οστεοπενίας, όχι µόνο σε ασθενείς µε µείζονα µορφή, αλλά και στον ευρύτερο πληθυσµό και χαρακτηρίζεται από υψηλό οστικό µεταβολισµό, µε ενισχυµένη την δράση απορρόφησης (45). Tα οιστρογόνα και η προγεστερόνη φαίνεται να αναστέλλουν την δραστηριότητα των οστεοκλαστών και να προάγουν τον σχηµατισµό των οστών (46), ενώ η τεστοστερόνη έχει άµεση διεγερτική επίδραση στον πολλαπλασιασµό και στην διαφοροποίηση των οστεοβλαστών (47). Σηµαντικό ρόλο στην ανάπλαση των οστών κατέχουν και οι παράγοντες αύξησης της ινσουλίνης (IGFs). Τα χαµηλά επίπεδα IGF στον ορό µειώνουν τον πολλαπλασιασµό των οστεοβλαστών, τον σχηµατισµό της µητρικής (θεµέλιας) ουσίας των οστών και την δράση των οστεοκλαστών (48). Αρκετές µελέτες αναφέρουν µία θετική συσχέτιση ανάµεσα στην οστική πυκνότητα της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής στήλης και στην συγκέντρωση IGF-I (38, 49). Έχει επαρκώς τεκµηριωθεί ότι ο άξονας αυξητικής ορµόνης-αυξητικών παραγόντων ινσουλίνης (GH-IGF) είναι ανεπαρκής στην µείζονα µορφή θαλασσαιµίας. Οι ασθενείς µε θαλασσαιµία έχουν σηµαντικά χαµηλότερα επίπεδα της IGF-I και της αντίστοιχης δεσµευτικής πρωτεΐνης (IGFBP-III) σε σύγκριση µε τα φυσιολογικά 25
άτοµα, µε αποτέλεσµα την αυξηµένη οστική απορρόφηση και κατά συνέπεια οστική απώλεια (50, 51). Γ) Υπερφόρτιση µε σίδηρο και δεσφερριοξαµίνη Αν και η ενδοκρινολογική δυσλειτουργία παίζει σηµαντικό ρόλο στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης σε µεταγγιζόµενους και µη µεταγγιζόµενους ασθενείς µε θαλασσαιµία, η συχνότητα των µεταγγίσεων και η δόση αποσιδήρωσης επηρεάζουν επίσης την οστική µάζα. Η εναπόθεση σιδήρου στα οστά αναστέλλει την οστική ωρίµανση και επιµετάλλωση, οδηγώντας σε τοπική οστεοµαλακία. Ο υποκείµενος µηχανισµός είναι η µετατροπή του σιδήρου σε κρυστάλλους ορθοφωσφορικού ασβεστίου (υδροξυαπατίτη), γεγονός που επηρεάζει την φυσιολογική ανάπτυξη ορθοφωσφορικών κρυστάλλων και µειώνει την αντίσταση του οστού στη θραύση (38). Η δεσφερριοξαµίνη αναστέλλει την σύνθεση DNA, τον πολλαπλασιασµό των οστεοβλαστών και ινοβλαστών, τη διαφοροποίηση των πρόδροµων οστεοβλαστών και το σχηµατισµό κολλαγόνου, ενώ ενισχύει την απόπτωση των οστεοβλαστών, ιδίως σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν απρόσφορα υψηλές δόσεις (43). ) Ανεπάρκεια βιταµινών και ιχνοµετάλλων Η ανεπάρκεια βιταµίνης C, σε ασθενείς υπερφορτισµένους µε σίδηρο και µε χαµηλά επίπεδα ασκορβικού οξέος στον ορό, αυξάνει τον κίνδυνο πρόκλησης οστεοπορωτικών καταγµάτων (22). Η ανεπάρκεια βιταµίνης D εµπλέκεται, επίσης, στην παθογένεια της οστεοπόρωσης, σε ασθενείς µε µείζονα µορφή, λόγω της ρυθµιστικής επίδρασης της βιταµίνης D τόσο στους οστεοκλάστες όσο και στους οστεοβλάστες. Η επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και η χορήγηση µικρών ποσοτήτων βιταµίνης D κατά την διάρκεια της ανάπτυξης του σκελετού µπορεί να αυξήσει την οστική µάζα στους εφήβους και να µειώσει την οστική απώλεια κατά την διάρκεια της ζωής των ενηλίκων (52). Εντούτοις, οι περισσότερες µελέτες δεν έχουν καταφέρει να αναδείξουν τα µειωµένα επίπεδα της 25-υδροξυβιταµίνης D στον ορό ασθενών µε µείζονα θαλασσαιµία. Αντίθετα, 26
υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ανεπάρκεια ψευδαργύρου των θαλασσαιµικών ασθενών (53, 54), η οποία µπορεί να µειώσει την οστική τους πυκνότητα (44), λαµβάνοντας ως δεδοµένο ότι η ανεπάρκεια ψευδαργύρου και χαλκού σχετίζονται µε την οστεοπόρωση (55). Συνεπώς επιθυµητή είναι η χορήγηση συµπληρώµατος ψευδαργύρου, σε ασθενείς µε ανεπάρκεια. Ε) Σωµατική δραστηριότητα Οι ασθενείς µε µείζονα µορφή θαλασσαιµίας έχουν µειωµένη σωµατική δραστηριότητα λόγω των επιπλοκών της νόσου και της υπερπροστατευτικότητας των γονέων τους, οι οποίοι συνήθως δεν ενθαρρύνουν την µυϊκή άσκηση (22). Η συσχέτιση ανάµεσα στη µηχανική τάση και την οστική µάζα καταγράφηκε για πρώτη φορά από τον Γαλιλαίο στα 1683, ο οποίος παρατήρησε τη σχέση του σωµατικού βάρους µε το µέγεθος των οστών. Ο Whedon (56) ανέφερε ότι η ακινησία ή η παρατεταµένη παραµονή στο κρεβάτι οδηγεί µε γοργό ρυθµό σε υπερασβεστιουρία, αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου και οστική απώλεια. Ανέφερε, επίσης, ότι η διάρκεια και η ισχύς της µυϊκής δραστηριότητας επί των οστών είναι σηµαντικά για την διατήρηση της οστικής µάζας. Στους αθλητές η θετική επίδραση της άσκησης στα οστά έχει αποδειχθεί από αρκετές µελέτες (57). Οι Lane και συνεργάτες (58) µελέτησαν άνδρες και γυναίκες αθλητές, ηλικίας µεγαλύτερης των 50 ετών, οι οποίοι είχαν διατελέσει δροµείς µεγάλων αποστάσεων για πολλά χρόνια, και διαπίστωσαν ότι η οστική µάζα της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής τους στήλης ήταν αξιοσηµείωτα υψηλή. Τα παραπάνω δεδοµένα υποδηλώνουν ότι η απουσία σωµατικής άσκησης- δραστηριότητας αποτελεί έναν ακόµα παράγοντα προδιάθεσης για οστεοπόρωση στους θαλασσαιµικούς ασθενείς και ότι πρέπει να προτρέπονται σε µυϊκή άσκηση. Παρά τον µείζονα ρόλο των προαναφερόµενων παραγόντων στην ανάπτυξη οστικής απώλειας στην θαλασσαιµία, υπάρχουν ασθενείς µε θαλασσαιµία που συνεχίζουν να εκδηλώνουν οστεοπενία ή και οστεοπόρωση παρά τα προγράµµατα επαρκούς µετάγγισης και αποσιδήρωσης, την ορµονική υποκατάσταση και την απουσία άλλων παραγόντων που συµβάλλουν στην ανάπτυξη µειωµένης οστικής πυκνότητας. Φαίνεται ότι υπάρχουν υποκείµενοι 27
γενετικοί παράγοντες που παίζουν ένα σηµαντικό ρόλο στην διαταραχή ισοζυγίου της ανάπλασης των οστών. 2.3.1.2. Γενετικοί παράγοντες Οι γενετικοί παράγοντες φαίνεται να παίζουν ένα σηµαντικό ρόλο στην απόκτηση χαµηλής οστικής µάζας και στην εµφάνιση οστεοπορωτικών καταγµάτων. Εµπλέκονται στην παθογένεση της µετεµµηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης, ως ρυθµιστικά γονίδια της οστικής πυκνότητας, αλλά δεν έχουν µελετηθεί διεξοδικά στην οστεοπόρωση της θαλασσαιµίας (22). Οι Wonke και συνεργάτες (13) µελέτησαν τον πολυµορφισµό στη θέση Sp1 του γονιδίου τύπου κολλαγόνου Ia1 (COLIA 1) (o τύπος κολλαγόνου I είναι η σηµαντικότερη πρωτεΐνη της µητρικής, θεµέλιας ουσίας των οστών) και διαπίστωσαν ότι περίπου το 30% των ασθενών µε µείζονα θαλασσαιµία ήταν ετεροζυγώτες (Ss) και το 4% οµοζυγώτες (SS). Ο λόγος γυναίκες προς άνδρες ήταν 2:1. Οι συγγραφείς συµπέραναν ότι οι άρρενες ασθενείς µε µείζονα µορφή, οι οποίοι φέρουν την µετάλλαξη Sp1 εµφανίζουν µε αυξηµένη συχνότητα σοβαρού βαθµού οστεοπόρωση στην σπονδυλική στήλη και το ισχίο, σε σύγκριση µε ασθενείς που δεν φέρουν αυτή τη µετάλλαξη. Ο πολυµορφισµός COLIA 1 έχει συσχετιστεί µε µείωση της οστικής πυκνότητας στα πλαίσια µετεµµηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και προδιαθέτει τις γυναίκες για οστεοπορωτικά κατάγµατα (59). Τα γονίδια που κωδικοποιούν τους τύπους κολλαγόνου Ia1 και Ia2 (COLIA 1 και COLIA 2, αντίστοιχα) αποτελούν επίσης σηµαντικούς υποψηφίους για την γενετική ρύθµιση της οστικής πυκνότητας, δεδοµένου ότι οι µεταλλάξεις που επηρεάζουν τα σχήµατα κωδικοποίησης αυτών των γονιδίων εµπλέκονται στην παθογένεση της ατελούς οστεογένεσης και της οστεοαρθρίτιδας (60, 61). Η µελέτη του πολυµορφισµού COLIA 1 µπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση εκείνων των θαλασσαιµικών ασθενών που αντιµετωπίζουν υψηλότερο κίνδυνο για την ανάπτυξη οστεοπόρωσης και την πρόκληση παθολογικών καταγµάτων (62). Οι Dresner Pollack και συνεργάτες (63) αναφέρουν ότι ο πολυµορφισµός του υποδοχέα της βιταµίνης D (VDR) BsmΙ ΒΒ αντιπροσωπεύει έναν παράγοντα κινδύνου για την διαταραχή της οστικής επιµετάλλωσης, σε ενήλικους ασθενείς µε 28
β-θαλασσαιµία. Η σχέση ανάµεσα στην µειωµένη ανάπτυξη και στους πολυµορφισµούς εξόνιο 2 (Fokl) ή ιντρόνιο 8 (BsmI) του VDR έχει επίσης περιγραφεί σε υγιείς πληθυσµούς (64). Οι Ferrara και συνεργάτες (65) εξέτασαν την επίδραση των πολυµορφισµών Fokl και BsmΙ του VDR στο ανάστηµα και την οστική πυκνότητα του αυχένα του µηριαίου και της οσφυϊκής µοίρας της σπονδυλικής στήλης, σε 108 προέφηβους και έφηβους ασθενείς µε β- θαλασσαιµία. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν σηµαντικά βραχύτερο ανάστηµα και χαµηλότερη οστική πυκνότητα και στις δύο θέσεις, όλων των ασθενών µε γονότυπο CC VDR καθώς και σηµαντικά βραχύτερο ύψος και χαµηλότερη οστική πυκνότητα στην οσφυϊκή µοίρα, προέφηβων και έφηβων θηλέων µε γονότυπο BB VDR. Εντούτοις, υπάρχουν θαλασσαιµικοί ασθενείς, οι οποίοι δεν φέρουν τα προαναφερόµενα αλληλόµορφα γονίδια αλλά εµφανίζουν σοβαρή οστική αποδόµηση, καθώς και ασθενείς οι οποίοι φέρουν αυτά τα αλληλόµορφα γονίδια, χωρίς όµως να εκδηλώνουν διαταραχές στην ανάπλαση των οστών. Ως εκ τούτου, οι πολυµορφισµοί αυτοί µπορούν να θεωρηθούν µόνον ως ενδείξεις για τον κίνδυνο απόκτησης χαµηλής οστικής µάζας στη β-θαλασσαιµία. Οι µεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας του γονιδίου του VDR ήταν επίσης υπόλογες για την οστική νόσο που χαρακτηρίζει την 1α,25-διυδροξυβιταµίνη-D-ανθεκτική ραχίτιδα (66) και σχετίστηκαν µε την φθίνουσα οστική πυκνότητα (67). H παραλλαγή ακολουθίας των TGF-β1, 713-8delC έχει επίσης συσχετιστεί µε την πολύ χαµηλή οστική µάζα σε οστεοπορωτικές γυναίκες (68). Οι Bertoldo και συνεργάτες (69) επιβεβαίωσαν ότι το 713-8delC του TGF-β1 σχετίζονταν µε σοβαρή οστική απώλεια και αυξηµένο οστικό µεταβολισµό τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε οστεοπορωτικές γυναίκες. Οι Perrotta και συνεργάτες (62) µελέτησαν την σχέση ανάµεσα στην οστική πυκνότητα, τους πολυµορφισµούς του γονιδίου COLIA 1 και το 713-8delC του TGF-β1, σε 135 ασθενείς µε β-θαλασσαιµία. Σε αυτή τη µελέτη παρατηρήθηκε µια σηµαντικά αυξηµένη συχνότητα οστεοπενίας και οστεοπόρωσης (90%) σε τακτικά µεταγγιζόµενους ασθενείς, µε τους άνδρες να είναι περισσότερο επιβαρυµένοι από τις γυναίκες. Ο πολυµορφισµός TGF-β1 δεν παρουσίασε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε την οστική πυκνότητα, ενώ οι ασθενείς που ήταν ετερόζυγοι ή οµόζυγοι για τον γονιδιακό πολυµορφισµό COLIA 1 έδειξαν χαµηλότερη οστική πυκνότητα, σε σύγκριση µε τους αντίστοιχους, χωρίς παραλλαγή ακολουθίας. Ο πολυµορφισµός TGF-β1 φαίνεται να επηρεάζει την οστική µάζα µέσω του αυξανόµενου µεταβολισµού των οστών (68, 69). Αντίθετα, ο πολυµορφισµός COLIA 1 φαίνεται να επιδρά στην οστική 29
µάζα επηρεάζοντας την δοµή του κολλαγόνου. Κατά συνέπεια, ο πολυµορφισµός COLIA 1 φαίνεται να αποτελεί ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την γενετική δεκτικότητα στην οστεοπόρωση (62, 59). Η παρουσία πολυµορφισµών µυϊκών θραυσµάτων λαµβανοµένων µε περιοριστικά ένζυµα (RFLP) για το γονίδιο του υποδοχέα της καλσιτονίνης (CTR) µελετήθηκε από τους Masi και συνεργάτες (70). Οι συγγραφείς αναγνώρισαν µια πολυµορφική (Tt) θέση στην περιοχή του γονιδίου CTR, χρησιµοποιώντας το ένζυµο Taq I περιοριστικών θραυσµάτων. Οι γυναίκες που φέρουν τον γονότυπο tt είχαν σηµαντικά χαµηλότερη οστική πυκνότητα στην οσφυϊκή µοίρα της σπονδυλικής στήλης, σε σύγκριση µε τις γυναίκες που φέρουν τον γονότυπο Τt. Ο υποδοχέας οιστρογόνων και οι θέσεις γονίδιου IL-6 έχουν επίσης συσχετιστεί µε την οστική µάζα. Το γονίδιο υποδοχέα οιστρογόνων (ERG) έχει διαπιστωθεί ότι αποτελεί ένα ρυθµιστικό γονίδιο της οστικής µάζας αλλά δεν έχει µελετηθεί σε πληθυσµούς ασθενών µε θαλασσαιµία. Συµπερασµατικά, οι γενετικοί παράγοντες έχουν µάλλον έναν δυνητικό παρά πρακτικό ρόλο, έως σήµερα. Απαιτούνται περαιτέρω µελέτες προκειµένου να εξαχθεί ένα καταληκτικό συµπέρασµα για την σχέση ανάµεσα στους γονιδιακούς πολυµορφισµούς και την οστική µάζα των θαλασσαιµικών ασθενών, αν και οι γονιδιακοί πολυµορφισµοί COLIA 1 φαίνεται να είναι σηµαντικοί στην παθογένεση της θαλασσαιµικής οστεοπόρωσης. 2.3.2. Κλινική εικόνα- ιαγνωστική προσέγγιση Κατά τα αρχικά στάδια της οστεοπενίας/οστεοπόρωσης, οι περισσότεροι θαλασσαιµικοί ασθενείς είναι ασυµπτωµατικοί ενώ στα προχωρηµένα στάδια, όπου έχουν συµβεί µη αναστρέψιµες µεταβολές, παρουσιάζουν άλγη, χωλότητα, κύφωση, αυτόµατα κατάγµατα (κυρίως σπονδυλικά συµπιεστικά και σε µικρότερο βαθµό κατάγµατα των άκρων) και επείγουσα νευρολογική συµπτωµατολογία (27). Όσον αφορά στην διαγνωστική προσέγγιση της θαλασσαιµικής οστεοπόρωσης, υπάρχει πληθώρα ευαίσθητων µεθόδων για την ποσοτική εκτίµηση της συνολικής οστικής µάζας/πυκνότητας. Οι µέθοδοι µπορούν να ταξινοµηθούν σε δύο βασικές κατηγορίες, στις µεθόδους που χρησιµοποιούν ιοντίζουσα ακτινοβολία 30
(ακτινοβολία γ ή λυχνίες ακτίνων Χ) και στις µεθόδους που δεν χρησιµοποιούν ιοντίζουσα ενέργεια, όπως είναι οι υπέρηχοι και η µαγνητική τοµογραφία. Η µέθοδος διπλής ενέργειας χ-φωτονιακής δέσµης (DXA) προτείνεται ως η πιο αξιόπιστη, µη επεµβατική µέθοδος για τον προσδιορισµό της οστικής µάζας/πυκνότητας (22, 71) και αποτελεί την πιο διαδεδοµένη τεχνική. 2.3.3. Θεραπευτική αντιµετώπιση Α) Πρόληψη και γενικές αρχές H πρόληψη και θεραπεία της πρώιµης οστικής απώλειας είναι η καλύτερη πολιτική. Ο ετήσιος έλεγχος της οστικής πυκνότητας, αρχής γενοµένης από την εφηβεία, θεωρείται ζωτικής σηµασίας. Επίσης, οι ασθενείς πρέπει να παροτρύνονται για σωµατική άσκηση-δραστηριότητα, λαµβάνοντας υπόψη τα πρόσθετα οφέλη, όπως την καλή λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήµατος, την µείωση του κινδύνου εµφάνισης σακχαρώδους διαβήτη και κατάθλιψης. Το κάπνισµα πρέπει να αποτρέπεται. Η πρόσληψη επαρκούς ποσότητας ασβεστίου και ψευδαργύρου, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του σκελετού, µπορεί να αυξήσει την οστική µάζα κατά τη διάρκεια της ζωής των ενηλίκων και, σε συνδυασµό µε την χορήγηση χαµηλών δόσεων βιταµίνης D, µπορεί να αποτρέψει την οστική απώλεια και τα κατάγµατα (35). Η πρώιµη διάγνωση και θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη είναι επίσης σηµαντική, δοθέντος ότι η σχέση ανάµεσα στον διαβήτη και την χαµηλή οστική µάζα σε ασθενείς µε µείζονα µορφή θαλασσαιµίας έχει τεκµηριωθεί (11). Επιπρόσθετα, η επαρκής αποσιδήρωση µπορεί να αποτρέψει την τοξική δράση του σιδήρου στα οστά και οι επαρκείς µεταγγίσεις αίµατος µπορούν να αναστείλουν την ανεξέλεγκτη επέκταση του µυελού των οστών. Β) Ορµονική υποκατάσταση Η πρόληψη του υπογοναδισµού φαίνεται να αποτελεί την πλέον αποτελεσµατική µέθοδο για την αποφυγή της οστεοπόρωσης σε θαλασσαιµικούς ασθενείς (11). Οι 31
Αναπλιώτου και συνεργάτες (2) πρότειναν ότι η συνεχής θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης, µε διαδερµικά οιστρογόνα σε γυναίκες και µε ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη σε άνδρες, βελτιώνει την οστική πυκνότητα. Εν τούτοις, παρά την ορµονική υποκατάσταση, την χορήγηση ασβεστίου και βιταµίνης D, την αποτελεσµατική αποσιδήρωση και τα φυσιολογικά επίπεδα αιµοσφαιρίνης, οι ασθενείς µε µείζονα µορφή της νόσου συνεχίζουν να εµφανίζουν απώλεια οστικής µάζας (35, 36). Γ) Καλσιτονίνη Οι Canatan και συνεργάτες (72) εκτίµησαν την επίδραση της καλσιτονίνης, η οποία αποτελεί δραστικό αναστολέα των οστεοκλαστών, στην οστική µάζα 14 ασθενών µε µείζονα θαλασσαιµία. Χορήγησαν εκατό µονάδες IU καλσιτονίνης, τρεις φορές την εβδοµάδα, για ένα έτος, σε συνδυασµό µε την ηµερήσια χορήγηση 250 mg ασβεστίου. Στο τέλος της περιόδου θεραπείας, τα οστικά άλγη είχαν εξαφανιστεί, οι τιµές οστικής πυκνότητας είχαν βελτιωθεί και η συχνότητα των καταγµάτων είχε µειωθεί. Η καλσιτονίνη δεν παρουσίασε σηµαντικές ανεπιθύµητες ενέργειες. ιατίθεται σε παρεντερικές και ρινικές ενσταλλάξεις. ) Υδροξυουρία Σε δέκα ασθενείς µε µείζονα µορφή της νόσου χορηγήθηκαν σε ηµερήσια βάση 1,5 g υδροξυουρίας από το στόµα, σε µια προσπάθεια να µειωθεί η υπερπλασία του µυελού, ο έλεγχος της οποίας έγινε µέσω απεικόνισης µε µαγνητική τοµογραφία. Η υδροξυουρία µείωσε τα οστικά άλγη και βελτίωσε τα ευρήµατα της µαγνητικής τοµογραφίας (5). Εντούτοις, τα αποτελέσµατα αυτά δεν έχουν επιβεβαιωθεί από άλλες µελέτες. Ε) ιφωσφονικά Η αυξηµένη οστική απορρόφηση, που παρατηρήθηκε σε ασθενείς µε θαλασσαιµική οστεοπόρωση, έχει οδηγήσει στην χρήση διφωσφονικών (22). Τα 32
διφωσφονικά αποτελούν δραστικούς αναστολείς της οστεοκλαστικής οστικής απορρόφησης. ρουν δια της αναστολής της ωρίµασης των οστεοκλαστών, αποτρέποντας την εξέλιξη πρόδροµων µονοκυττάρων σε οστεοκλάστες, µε αποτέλεσµα την απόπτωση των οστεοκλαστών και την διακοπή της προσκόλλησή τους στα οστά (73). Σχεδόν όλες οι γενεές διφωσφονικών έχουν χρησιµοποιηθεί για την αντιµετώπιση της θαλασσαιµικής οστεοπόρωσης (22). 33
2.4. Οστική Πυκνοµετρία 2.4.1. Φυσιολογική ανάπλαση οστών Τα οστά είναι µεταβολικώς ενεργά σε όλη τη διάρκεια της ζωής. Ανανεώνονται συνεχώς από δύο αντίθετες δράσεις στενά συνδεδεµένες µεταξύ τους τόσο χρονικά όσο και τοπικά. Οι δράσεις αυτές, γνωστές ως αποδόµηση (resorption) και αναδόµηση (formation) περιέχονται σε µια ανατοµική δοµική έννοια που λέγεται µονάδα ανάπλασης (remodeling unit). Τα πρόδροµα κύτταρα των οστεοκλαστών έχουν υποδοχείς για την παραθορµόνη (PTH) και για την 1,25- διυδροξυβιταµίνη D. Αυτές οι δύο ουσίες παίζουν ένα σηµαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση της διαδικασίας της αναδόµησης του οστού, κατά την οποία τα κύτταρα που απορροφούν οστό (οστεοκλάστες) φαγώνουν την επιφάνεια του παλαιού και καταπονηµένου οστού και διαµορφώνουν κοιλότητες απορρόφησης. Κύτταρα που κατασκευάζουν οστό (οστεοβλάστες) µεταναστεύουν στις κοιλότητες και τις γεµίζουν µε πρωτεΐνες συνδετικού ιστού, οι περισσότερες από τις οποίες είναι του τύπου του κολλαγόνου. Οι πρωτεΐνες αποτελούν την µητρική ουσία, γνωστή ως οργανικό συστατικό ή οστεοειδές. Η τελική φάση είναι η εναπόθεση συµπλόκων αλάτων ασβεστίου και φωσφόρου πάνω στο νεοσχηµατισθέν οστεοειδές. Η πλήρης διαδικασία από την αποδόµηση (ή απορρόφηση) µέχρι την αναδόµηση (ή ανακατασκευή) διαρκεί περίπου 100 ηµέρες. Με τον τρόπο αυτό περί το 10% των οστών ενός ενήλικα, αντικαθίσταται κάθε χρόνο. Σε υγιή φυσιολογικά άτοµα, η αποδόµηση του οστού είναι συνεχώς ίση µε την αναδόµηση. Η σχέση αυτή διαταράσσεται στις µεγαλύτερες ηλικίες προς όφελος της αποδόµησης. Προφανώς στην οστεοπόρωση υπάρχει παρόµοια διαταραχή και γι' αυτόν το λόγο προκαλείται, τελικώς απώλεια οστού (74). Η αναδόµηση αυτή είναι ένα φαινόµενο που συµβαίνει κατά κύριο λόγο στην επιφάνεια των οστών και ο ρυθµός του φαινοµένου καθορίζεται από τον αριθµό των µονάδων ανάπλασης που δραστηριοποιούνται στο συγκεκριµένο χώρο. Η αναλογία µεταξύ συµπαγούς (φλοιώδους) και δοκιδώδους (σπογγώδους) οστίτη ιστού δεν είναι η ίδια σε όλα τα οστά. Για παράδειγµα, οι σπόνδυλοι και τα άκρα των µακρών οστών περιέχουν περισσότερο δοκιδώδη ιστό από ότι άλλες 34
περιοχές του σκελετού. Ο δοκιδώδης ιστός είναι αραιότερος από τον συµπαγή, συνεπώς αποδοµείται ευκολότερα. Γι' αυτόν ακριβώς τον λόγο, η οστεοπόρωση προσβάλλει περισσότερο οστά που είναι πλούσια σε δοκιδώδη ιστό, όπως είναι η σπονδυλική στήλη, τα ισχία και οι καρποί (75). Ο δοκιδώδης ιστός αποτελεί περίπου το 20% της σκελετικής µάζας, αλλά λόγω του µεγάλου πηλίκου επιφάνειας-µάζας συµµετέχει µε µεγάλο ποσοστό στον οστικό µεταβολισµό. Αντίθετα τα συµπαγή οστά, ενώ αποτελούν το 80% της σκελετικής µάζας, αντιπροσωπεύουν ένα µικρό µόνο µέρος του οστικού µεταβολισµού (76). 2.4.2 Ορισµός κορυφαίας οστικής µάζας H κορυφαία οστική µάζα είναι το µέγιστο ποσό οστικής µάζας που επιτυγχάνεται κατά την ωριµότητα του σκελετού, µεταξύ της ηλικίας 20 και 30 ετών. Είναι γνωστό ότι γενετικοί παράγοντες καθορίζουν την κορυφαία οστική µάζα (77). Επιπλέον, διατροφικοί παράγοντες όπως το ασβέστιο και η άσκηση, ιδίως κατά τη νεαρή ηλικία, διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο στη δηµιουργία υψηλής κορυφαίας οστικής µάζας. Όσο µεγαλύτερη είναι η κορυφαία οστική µάζα, τόσο µεγαλύτερο απόθεµα υπάρχει για το υπόλοιπο της ζωής ενός ατόµου (78). 2.4.3 Οστεοπόρωση 2.4.3.1. Ορισµός Η οστεοπόρωση χαρακτηρίζεται από προοδευτική απώλεια της οστικής µάζας του σκελετού, η οποία έχει ως συνέπεια την ελάττωση της µηχανικής αντοχής των οστών µε αποτέλεσµα αυτά να γίνονται λιγότερο ανθεκτικά και εποµένως περισσότερο εύθραυστα (79, 80) (Εικόνα 1). 35
Εικόνα 1: Απεικόνιση της σπογγώδους ουσίας σε φυσιολογικό και οστεοπορωτικό µηριαίο οστό. Η πρόκληση καταγµάτων είναι ευκολότερη και ακολουθείται από πόνους, παραµορφώσεις και απώλεια της κινητικότητας. Σε προχωρηµένη οστεοπόρωση τα κατάγµατα γίνονται χωρίς να ασκηθεί στα οστά αξιόλογη δύναµη (αυτόµατα κατάγµατα). Σύµφωνα µε την Consensus Development Conference του 1993 (81), οστεοπόρωση είναι «.. Μια συστηµατική νόσος του σκελετού που χαρακτηρίζεται από χαµηλή οστική µάζα και διαταραχή της µικροαρχιτεκτονικής του οστίτη ιστού, µε συνέπεια την αυξηµένη ευθραυστότητα των οστών και αυξηµένη συχνότητα καταγµάτων». Αυτός ο ορισµός δηλώνει, µεταξύ άλλων, ότι η αρχιτεκτονική του οστού διαδραµατίζει ένα σηµαντικό ρόλο στον κίνδυνο πρόκλησης κατάγµατος. 2.4.3.2. Επιδηµιολογία Η οστεοπόρωση είναι το συχνότερο µεταβολικό νόσηµα των οστών και ο επιπολασµός της είναι ιδιαίτερα υψηλός στις ηλικιωµένες µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες. Στην Ελλάδα, η επίπτωση των καταγµάτων του ισχίου στο γενικό πληθυσµό για το έτος 1997 υπολογίσθηκε σε 119 κατάγµατα ανά 100.000 άτοµα, ενώ η επίπτωση των ίδιων καταγµάτων σε γυναίκες ηλικίας µεγαλύτερης των 50 ετών ήταν 449/100.000 και στους άνδρες ίδιας ηλικίας 216/100.000 (82). 36
Το ποσοστό καταγµάτων του ισχίου είναι υψηλότερο στα άτοµα της λευκής φυλής συγκριτικά µε αυτά της µαύρης φυλής, λόγω της µεγαλύτερης οστικής πυκνότητας που παρατηρείται στα δεύτερα (83). 2.4.3.3. Παθογένεια Η οστεοπόρωση διακρίνεται σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή. Η πρωτοπαθής (ή ιδιοπαθής) εµφανίζεται µε δύο κλινικούς τύπους, που παλαιότερα χαρακτηρίζονταν ως µετεµµηνοπαυσιακή και γεροντική οστεοπόρωση. Σήµερα προτιµούνται οι όροι οστεοπόρωση τύπου Ι και τύπου ΙΙ, αντίστοιχα. Αναφέρεται ότι η ταξινόµηση αυτή γίνεται για λόγους κατανόησης της παθοφυσιολογίας της νόσου και πολλές φορές δεν βρίσκει εφαρµογή στην κλινική πράξη, όπου οι περιπτώσεις εξατοµικεύονται. Η οστεοπόρωση τύπου Ι παρουσιάζεται σε σχετικά νέες γυναίκες στα πρώτα χρόνια µετά την εµµηνόπαυση, προσβάλλοντας κυρίως τα σπογγώδη οστά, µε κύριο εκπρόσωπο τα σπονδυλικά σώµατα. Η οστεοπόρωση τύπου ΙΙ παρουσιάζεται σε ηλικιωµένα άτοµα, προσβάλλοντας κυρίως οστά µε υψηλή φλοιώδη συµµετοχή, όπως το άνω άκρο του µηριαίου οστού. Η χαµηλή οστική πυκνότητα προκύπτει ως αποτέλεσµα µακροχρόνιου αρνητικού ισοζυγίου οστού. Αυτό προϋποθέτει διαταραχή της οστικής ανάπλασης (bone remodeling), που οφείλεται είτε σε αυξηµένη οστεοκλαστική µε φυσιολογική οστεοβλαστική δραστηριότητα, ή σε φυσιολογική οστεοκλαστική µε µειωµένη οστεοβλαστική δραστηριότητα. Οι δύο αυτοί µηχανισµοί καταλήγουν στην οστεοπόρωση τύπου Ι και τύπου ΙΙ, αντίστοιχα (84). ευτεροπαθής οστεοπόρωση είναι η µείωση της οστικής µάζας που προκαλείται από φάρµακα ή/και συγκεκριµένες κλινικές διαταραχές (Πίνακας 1). 37
Πίνακας 1: Αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης (83) 1. Φάρµακα Γλυκοκορτικοειδή για >3 µήνες Θυροξίνη Αναστολείς αρωµατάσης Αντιεπιληπτικά (π.χ. φαινυντοΐνη) Ηπαρίνη Κυτταροτοξικοί παράγοντες GnRH αγωνιστές ή ανταγωνιστές Μεδροξυπρογεστερόνη (ενδοµυϊκά ως αντισύλληψη) Ανοσοκατασταλτικά (π.χ. κυκλοσπορίνη) 2. Γενετικά νοσήµατα Ατελής οστεογένεση Αιµοσφαιρινοπάθειες Υποφωσφατασία Αιµοχρωµάτωση 3. ιαταραχές µεταβολισµού του ασβεστίου Υπερασβεστιουρία Ανεπάρκεια βιταµίνης D 4. Ενδοκρινικές παθήσεις Σύνδροµο Cushing Υπογοναδισµός (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής) Υπερθυρεοειδισµός Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισµός 5. Νοσήµατα του γαστρεντερικού Χρόνια ηπατική νόσος (π.χ. πρωτοπαθής χολική κίρρωση) Σύνδροµα δυσαπορρόφησης (π.χ. κοιλιοκάκη, νόσος του Crohn) Ολική γαστρεκτοµή Γαστρεντερο-αναστόµωση Billroth I 6. Άλλες παθήσεις Πολλαπλούν µυέλωµα Λέµφωµα και λευχαιµία Συστηµατική µαστοκυττάρωση ιατροφικές διαταραχές (π.χ. νευρογενής ανορεξία) Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Χρόνια νεφρική νόσος 38
2.4.3.4. Παράγοντες κινδύνου Η διαδικασία απώλειας οστικής µάζας εκκινά από τη στιγµή της απόκτησης της κορυφαίας οστικής µάζας και επιταχύνεται κατά την εµµηνόπαυση. Η οστεοπόρωση προκύπτει είτε ως αποτέλεσµα αυξηµένου ρυθµού οστικής απώλειας ή από απόκτηση χαµηλής κορυφαίας κατά τη νεαρή ηλικία. Οι παράγοντες που καθορίζουν την επιτυγχανόµενη κορυφαία είναι γενετικοί, φυλετικοί, µηχανικοί (σωµατική άσκηση) (85), διαιτητικοί (επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και βιταµίνης D) (86, 87) και ορµονικοί (στεροειδή του φύλου) (88). Οι γενετικοί παράγοντες έχουν τον κύριο και καθοριστικό ρόλο στη διαµόρφωση της κορυφαίας οστικής µάζας. Είναι χαρακτηριστικό ότι συγγενείς πρώτου βαθµού γυναικών µε οστεοπόρωση παρουσιάζουν ελαττωµένη οστική µάζα σε σχέση µε άτοµα χωρίς οικογενειακό ιστορικό οστεοπόρωσης (89, 90). Πολυµορφισµοί του υποδοχέα των οιστρογόνων, του υποδοχέα της βιταµίνης D, του TGF-β, του κολλαγόνου τύπου 1α, των IGF-I και II και των BMPs εµπλέκονται στη διαµόρφωση της οστικής µάζας κατά τη νεαρή ηλικία. Οι παράγοντες που καθορίζουν το ρυθµό οστικής απώλειας είναι επίσης γενετικοί, φυλετικοί, ορµονικοί (κυρίως ανεπάρκεια οιστρογόνων), διαιτητικοί καθώς και παράγοντες που σχετίζονται µε τον τρόπο ζωής (κάπνισµα, χαµηλό σωµατικό βάρος, υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ) (91, 92, 93). Κατά την εκτίµηση των παραγόντων κινδύνου πρέπει να συνεκτιµώνται τα διάφορα φάρµακα και οι ασθένειες που προκαλούν δευτεροπαθή οστεοπόρωση. 2.4.3.5. Κλινική εικόνα Η πρωτοπαθής οστεοπόρωση είναι συνήθως ασυµπτωµατική µέχρι την εµφάνιση των επιπλοκών της, δηλαδή των καταγµάτων. Αντιθέτως, η δευτεροπαθής οστεοπόρωση (π.χ. πολλαπλούν µυέλωµα, υπερπαραθυρεοειδισµός) µπορεί να προκαλέσει οστικά άλγη. Τα κατάγµατα που επιπλέκουν την πρωτοπαθή οστεοπόρωση προκαλούνται κατά κανόνα από άσκηση µικρής σχετικά δύναµης και εντοπίζονται συνήθως στους σπονδύλους, τον αυχένα του µηριαίου, τη διατροχαντήριο περιοχή και το περιφερικό άκρο της κερκίδας. 39
Τα σπονδυλικά κατάγµατα εµφανίζονται πρώιµα (περί την 6η δεκαετία) σε γυναίκες µε µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση και η συχνότητά τους αυξάνεται µε την ηλικία. Τα περισσότερα είναι ασυµπτωµατικά και διαγιγνώσκονται τυχαία από απλές ακτινογραφίες θώρακος ή κοιλίας. Η µόνη κλινική εκδήλωση µπορεί να είναι η απώλεια του ύψους. Απώλεια ύψους µεγαλύτερη των 3 εκατοστών συνδέεται µε αυξηµένη πιθανότητα παρουσίας σπονδυλικού κατάγµατος (83). Εκτός, όµως, από τα χρόνια ασυµπτωµατικά κατάγµατα, η οστεοπόρωση µπορεί να επιπλακεί από οξέα σπονδυλικά κατάγµατα που συνοδεύονται από αιφνίδιο και έντονο άλγος και συνήθως επέρχονται µετά από ελάχιστη βία, όπως επίκυψη ή άρση βάρους. Ο πόνος επιδεινώνεται µε τις κινήσεις και το βήχα, ανακουφίζεται µε την κατάκλιση και συνήθως υποχωρεί σε διάστηµα λίγων εβδοµάδων και αντικαθίσταται από χρόνιο αµβλύ πόνο για άλλοτε άλλο διάστηµα. Τα πολλαπλά συµπτωµατικά ή µη σπονδυλικά κατάγµατα εκτός από απώλεια ύψους προκαλούν χαρακτηριστική θωρακική κύφωση. Σε περιπτώσεις έντονης κύφωσης, οι πλευρές ακουµπούν τη λαγόνιο ακρολοφία και προκαλούν πόνο που αντανακλά στα ισχία και, συχνά, δυσκολία στη βάδιση. Τα κατάγµατα του περιφερικού σκελετού, σε αντίθεση µε τα σπονδυλικά κατάγµατα, είναι κατά κανόνα µετατραυµατικά. Το κάταγµα του περιφερικού άκρου της κερκίδας (κάταγµα Colles) συµβαίνει σε νεότερες ηλικίες από ότι τα σπονδυλικά ή τα κατάγµατα του ισχίου και µπορεί να είναι πρώιµη κλινική εκδήλωση της οστεοπόρωσης (94). Το κάταγµα του ισχίου χαρακτηρίζει τη γεροντική οστεοπόρωση και προκαλείται συνήθως από πτώση, συνοδεύεται από τις επιπλοκές του κλινοστατισµού και έχει αυξηµένη νοσηρότητα και θνησιµότητα (83). 2.4.3.6. ιαγνωστική Προσέγγιση Ο αρχικός διαγνωστικός έλεγχος έχει σκοπό την εντόπιση παραγόντων κινδύνου για οστεοπόρωση και κάταγµα. Έχει επίσης σκοπό την τεκµηρίωση της διάγνωσης της οστεοπόρωσης µε µέτρηση της οστικής πυκνότητας και τον αποκλεισµό καταστάσεων και νοσηµάτων που προκαλούν δευτεροπαθή οστεοπόρωση. Η αναζήτηση των παραγόντων κινδύνου για οστεοπόρωση ή/και κάταγµα βασίζεται στη λήψη ενός λεπτοµερούς ατοµικού και οικογενειακού 40