ΕΥΤΥΧΙΑ Β. ΠΟΛΥΖΩΓΟΠΟΥΛΟΥ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ-ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ Γ. ΒΑΓΕΝΑΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ- ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΩΝ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟΥ ΑΞΟΝΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΟΣΟΓΟΝΟ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΓΑΣΤΡΙΚΗΣ ΠΑΡΑΚΑΜΨΗΣ ΕΥΤΥΧΙΑ Β. ΠΟΛΥΖΩΓΟΠΟΥΛΟΥ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2005 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ 1

ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ-ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ Γ. ΒΑΓΕΝΑΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ- ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΩΝ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟΥ ΑΞΟΝΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΟΣΟΓΟΝΟ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΓΑΣΤΡΙΚΗΣ ΠΑΡΑΚΑΜΨΗΣ ΕΥΤΥΧΙΑ Β. ΠΟΛΥΖΩΓΟΠΟΥΛΟΥ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2005 2

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Θεόδωρος Κ. Αλεξανδρίδης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας- Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Επιβλέπων Καθηγητής Απόστολος Γ. Βαγενάκης, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Φώτιος Καλφαρέντζος, Καθηγητής Χειρουργικής Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Θεόδωρος Κ. Αλεξανδρίδης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας- Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Επιβλέπων Καθηγητής Απόστολος Γ. Βαγενάκης, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Φώτιος Καλφαρέντζος, Καθηγητής Χειρουργικής Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Στέφανος Μανταγός, Καθηγητής Παιδιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Επταμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Βενετσάνα Κυριαζοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας- Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Επταμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Μπέσσυ Σπηλιώτη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Επταμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Κωνσταντίνος Μάρκου, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας- Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Επταμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής 3

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Μελέτες έχουν δείξει ότι η παχυσαρκία είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης αντίστασης στην ινσουλίνη και σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Είναι γνωστό ότι η απώλεια σωματικού βάρους σε άτομα με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έχει ευεργετική επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης. Υπάρχουν ελάχιστα βιβλιογραφικά δεδομένα που αναφέρονται στην αποκατάσταση της εκκριτικής λειτουργίας του β- κυττάρου στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ιδιαίτερα μετά από απώλεια σωματικού βάρους. Η παρούσα μελέτη είναι αποτέλεσμα της συνεργασίας του ενδοκρινολογικού τμήματος της Παθολογικής Κλινικής του Ιατρικού Τμήματος του Πανεπιστημίου Πατρών και της Μονάδος Τεχνητής Διατροφής και Νοσογόνου Παχυσαρκίας της Χειρουργικής Κλινικής, με σκοπό τη μελέτη αποκατάστασης της οξείας φάσης έκκρισης της ινσουλίνης, σε ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία μετά από γαστρική παράκαμψη. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το πρόγραμμα Κ. Καραθεοδωρή της Επιτροπής Ερευνών του Πανεπιστημίου Πατρών. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τον Καθηγητή Παθολογίας κ. Απόστολο Βαγενάκη για την συνεχή υποστήριξη, ενθάρρυνση και τις πολύτιμες συμβουλές του από τα φοιτητικά μου χρόνια ως σήμερα. Θα του είμαι πάντα ευγνώμων για τις ευκαιρίες που μου δίνει και την εμπιστοσύνη που μου δείχνει όλα αυτά τα χρόνια. 4

Θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου στον Καθηγητή Παθολογίας- Ενδοκρινολογίας κ. Θεόδωρο Αλεξανδρίδη για την άριστη συνεργασία μας, την συνεχή επίβλεψη, τις πολύτιμες συμβουλές και τις εύστοχες παρατηρήσεις του που συνέβαλαν σημαντικά στην περάτωση αυτής της μελέτης. Ευχαριστώ τον Καθηγητή Χειρουργικής κ. Φώτιο Καλφαρέντζο για την αμέριστη βοήθειά του κατά την επιλογή των ασθενών, την συλλογή των στοιχείων και τη συγγραφή της μελέτης. Ευχαριστώ της υπεύθυνη του Ενδοκρινολογικού Εργαστηρίου κ. Μαρία Μακρή για την συνεχή υποστήριξή της και την εκπαίδευσή μου στο εργαστηριακό μέρος αυτής της μελέτης. Ευχαριστώ τη διαιτολόγο κ. Nancy Mead και τη νοσηλεύτρια κ. Αγγελική Λουκίδη για τη βοήθειά τους στην συλλογή των απαραίτητων στοιχείων της μελέτης. Ευχαριστώ την Επιμελήτρια Ενδοκρινολογίας κ. Μαρίνα Μιχαλάκη και τη συνάδελφο κ. Αγγελική Λεονάρδου για τη βοήθειά τους. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τους γονείς μου Βασίλειο και Ειρήνη Πολυζωγοπούλου για την αγάπη, την ενθάρρυνση, την υποστήριξη και την κατανόησή τους. 5

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελ. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ..7 1) Κατάταξη και Διάγνωση Σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 8 α) Ταξινόμηση Σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 8 β) Διαγνωστικά κριτήρια Σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2..10 2)Παθογένεια Σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2....12 α) Εισαγωγή.12 β) Ινσουλίνη νηστείας..14 γ) Εκκριση ινσουλίνης 16 δ) Αντίσταση στην ινσουλίνη...19 3) Ανάπτυξη και εξέλιξη Σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2...24 α) Πρωτοπαθής διαταραχή της ευαισθησίας στην ινσουλίνη..24 β) Πρωτοπαθής διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης 25 4)Ο λιπωδης ιστός ως ενδοκρινικό όργανο...28 5) Παχυσαρκία...34 α) Εισαγωγή.34 β) Ορισμός και ταξινόμηση της παχυσαρκίας.34 γ) Ιστορική αναδρομή..37 δ) Επιδημιολογία..37 ε) Αιτιολογία.39 στ) Κλινικές συνέπειες της παχυσαρκίας. 41 ζ) Θεραπεία της παχυσαρκίας.50 6) Παχυσαρκία και σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2.65 α) Από την παχυσαρκία στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: παθογενετική οδός..65 β) Χειρουργική αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 σε ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία 70 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ.77 Εισαγωγή 78 Υλικά και Μέθοδοι.80 Αποτελέσματα 85 Συζήτηση 96 Συμπέρασμα.102 Περίληψη...104 Summary...106 Παράρτημα 108 Βιβλιογραφία.124 6

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7

ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Ταξινόμηση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 Κατά καιρούς έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι όροι για την κατάταξη του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και διάφορα διαγνωστικά κριτήρια. Η νέα κατάταξη που έχει προταθεί από την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία και τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας βασίζεται εν μέρει στην αιτιολογία του σακχαρώδους διαβήτη. Η πλειοψηφία των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη ταξινομείται σε δύο κύριες κατηγορίες: σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, που οφείλεται στην πλήρη έλλειψη ινσουλίνης και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη και διαταραχή της έκκρισης ινσουλίνης. Γυναίκες που αναπτύσσουν σακχαρώδη διαβήτη κατά τη διάρκεια της κύησης, ανήκουν στην κατηγορία του σακχαρώδη διαβήτη κύησης. Επίσης, υπάρχει μια ποικιλία σπάνιων τύπων διαβήτη που οφείλονται σε λοιμώξεις, φάρμακα, ενδοκρινοπάθειες, παγκρεατική καταστροφή, γενετικές ανωμαλίες και ταξινομούνται χωριστά (1) I. Τύπου 1 διαβήτης* 1. Ανοσολογικής αρχής 2. Ιδιοπαθής ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ II. Τύπου 2 διαβήτης* ( ποικίλει από ινσουλινική αντίσταση με σχετική έλλειψη ινσουλίνης ως διαταραγμένη ινσουλινική έκκριση κυρίως με συνοδό ινσουλινική αντίσταση ) III. Αλλοι ειδικοί τύποι 1. Γενετικές διαταραχές της λειτουργίας του β-κυττάρου 1. Χρωμόσωμα 20q (MODY1) 2. Χρωμόσωμα 7p, γλυκοκινάση (MODY2) 3. Χρωμόσωμα 12q (MODY3) 4. Χρωμόσωμα 13q (MODY4) 5. Χρωμόσωμα 17q (MODY5) 6. Χρωμόσωμα 2q (MODY 6) 7. Μιτοχονδριακό DNA 8. Αλλοι 2. Γενετικές διαταραχές της δράσης της ινσουλίνης 1. Τύπου 1 αντίσταση στην ινσουλίνη 2. Λεπρεχονισμός 3. Σύνδρομο Rabson-Mendenhall 8

4. Λιποατροφικός διαβήτης 5. Αλλοι 3. Νόσοι του εξωκρινούς παγκρέατος 1. Παγκρεατίτιδα 2. Τραύμα/παγκρεατεκτομή 3. Νεοπλασία 4. Κυστική ίνωση 5. Αιμοχρωμάτωση 6. Ινολιθιασική παγκρεατοπάθεια 7. Αλλοι 4. Ενδοκρινοπάθειες 1. Ακρομεγαλία 2. Σύνδρομο Cushing 3. Γλυκαγόνωμα 4. Φαιοχρωμοκύττωμα 5. Υπερθυρεοειδισμός 6. Σωματοστατίνομα 7. Αλδοστερόνωμα 8. Αλλοι 5. Φαρμακευτικός 1. Πενταμιδίνη 2. Νικοτινικό οξύ 3. Γλυκοκορτικοειδή 4. Θυρορμόνη 5. Διαζοξίδη 6. β-αδρενεργικοί αγωνιστές 7. Θειαζίδες 8. Ντιλαντίνη 9. β-ιντερφερόνη 10. Αλλοι 6. Λοιμώξεις 1. Συγγενής ερυθρά 2. Κυτταρομεγαλοιός 3. Αλλοι 7. Σπάνιες μορφές διαβήτη ανοσολογικής αρχής 1. Σύνδρομο "Stiff-man" 2. Αντισώματα έναντι του ινσουλινικού υποδοχέα 3. Αλλοι 8. Αλλα γενετικά σύνδρομα που σχετίζονται με διαβήτη 1. Σύνδρομο Down 2. Σύνδρομο Klinefelter 3. Σύνδρομο Turner 4. Σύνδρομο Wolfram 5. Αταξία Friedreich 6. Χορεία Huntington 7. Σύνδρομο Laurence-Moon-Bieldel 8. Μυοτονική δυστροφία 9. Πορφυρία 10. Σύνδρομο Prader-Willi 11. Αλλοι IV. Σακχαρώδης διαβήτης κύησης *Ασθενείς με οποιαδήποτε μορφή διαβήτη μπορεί να χρειαστούν ινσουλινοθεραπεία σε κάποιο στάδιο της νόσου. Πίνακας 1. Ταξινόμηση σακχαρώδους διαβήτη (Diabetes Care 27;S5-S10,2004) 9

Διαγνωστικά κριτήρια του Σακχαρώδους Διαβήτη τύπου 2 Η διάγνωση του διαβήτη απαιτεί τον προσδιορισμό ενός γλυκαιμικού ορίου που διακρίνει τα φυσιολογικά άτομα από αυτά με σακχαρώδη διαβήτη. Τα υπάρχοντα όρια αντιπροσωπεύουν το επίπεδο της γλυκόζης πάνω από το οποίο έχει αποδειχθεί ότι αυξάνονται οι μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές. Μελέτες σε Αιγυπτίους, Pima Indians, και ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα από τις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν δείξει μια σταθερή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης αμφιβληστροειδοπάθειας όταν η γλυκόζης νηστείας πλάσματος υπερβεί τα 108-116 mg/dl, όταν 2 ώρες μεταγευματικά η γλυκόζη ξεπεράσει τα 185 mg/dl και όταν η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη είναι υψηλότερη από 5.9-6.0% (1-3) Βασιζόμενοι σε αυτές τις προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες που συσχετίζουν την γλυκαιμική ρύθμιση με την ανάπτυξη μικροαγγειοπάθειας, η Expert Committee on the diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας το 2004 αναθεώρησε τα διαγνωστικά κριτήρια του σακχαρώδους διαβήτη. Προκειμένου να μειωθεί η διαφορά μεταξύ της γλυκόζης νηστείας πλάσματος και της τιμής της γλυκόζης στις 2 ώρες κατά την διάρκεια δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης από του στόματος, ορίστηκαν ως κατώτερα όρια τα <126 mg/dl και <200 mg/dl αντίστοιχα. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας υιοθέτησε αυτές τις αλλαγές το 1998 (4). Παρόλο που η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία εισηγείται την χρησιμοποίηση κυρίως της γλυκόζης νηστείας πλάσματος για την διάγνωση του διαβήτη στους ενήλικες (εξαιρουμένης της κύησης), πρόσφατα δημοσιευμένα αποτελέσματα του Προγράμματος Πρόληψης Διαβήτη (5) δίνουν εκ νέου έμφαση στην χρήση της δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης από του στόματος. Η διάγνωση της διαταραχής ανοχής γλυκόζης (Impaired Glucose Tolerance,IGT) τίθεται από την τιμή γλυκόζης στις 2 ώρες ( 140 ως 199 mg/dl) κατά την διάρκεια της δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης από του στόματος. Επίσης η Expert Committee όρισε μια νέα κατηγορία γλυκαιμίας, την διαταραχή γλυκόζης νηστείας (Impaired Fasting Glucose,IFG),που ορίζεται ως γλυκόζη πλάσματος 100-125 mg/dl. 10

Κριτήρια της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας για την διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη, παθολογική ανοχή γλυκόζης και παθολογική γλυκόζη νηστείας Γλυκόζη νηστείας πλάσματος Γλυκόζη πλάσματος σε 2 ώρες* Διαβήτης Παθολογική ανοχή γλυκόζης Παθολογική γλυκόζη νηστείας 126 <126 100 ως 125 200 140 και <200 <200 *συγκέντρωση γλυκόζης πλάσματος κατά τη διάρκεια δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης από του στόματος (75 γρ.) Πίνακας 2. Κριτήρια διάγνωσης σακχαρώδους διαβήτη (Diabetes Care 27;S5- S10,2004) 11

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 O σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 είναι μια ετερογενής, πολυπαραγοντική, πολυγονιδιακή νόσος που χαρακτηρίζεται από διαταραχή της έκκρισης (διαταραχή της εκκριτικής λειτουργίας του β-κυττάρου) και της δράσης της ινσουλίνης (αντίσταση στην ινσουλίνη). Εισαγωγή Η διατήρηση φυσιολογικής ομοιοστασίας γλυκόζης στον ανθρώπινο οργανισμό εξασφαλίζεται από την δυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη και της έκκρισης ινσουλίνης. Σε κατάσταση νηστείας η χρησιμοποίηση γλυκόζης συμβαίνει κυρίως στους μη ινσουλινοεξαρτώμενους ιστούς:εγκέφαλο (~50%) και στα σπλαχνικά όργανα (~25%). Το υπόλοιπο 25% συμβαίνει στους ινσουλινοεξαρτώμενους ιστούς, κυρίως τους μυς. Στο μεταγευματικό στάδιο το 60%-80% της γλυκόζης προσλαμβάνεται από τον σκελετικό μυ. Η βασική πρόσληψη γλυκόζης η οποία είναι ~2mg/kg/min αντισταθμίζεται από την απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ (6-9). Σχήμα 1. Σχηματική παράσταση της παραγωγής και χρησιμοποίησης γλυκόζης στα φυσιολογικά άτομα στο μεταγευματικό στάδιο (Diabetes 32:35-45,1983). 12

Μετά την πρόσληψη ή την έγχυση γλυκόζης αυτή η ισορροπία μεταξύ πρόσληψης και διάθεσης διαταράσσεται και η διατήρηση της ομοιοστασίας της γλυκόζης εξαρτάται από 3 διαδικασίες που πρέπει να συμβούν ταυτόχρονα. Ετσι, σε απάντηση στην αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο πλάσμα, διεγείρεται η έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Αυτό οδηγεί σε πρόσληψη γλυκόζης από τους σπλαχνικούς και περιφερικούς ιστούς και σε καταστολή της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης (10-13). O σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζεται από 4 κύριες μεταβολικές διαταραχές: παχυσαρκία, παθολογική δράση ινσουλίνης, διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης και αυξημένη ενδογενή παραγωγή γλυκόζης (6,14-15). Η παθογένεια της νόσου είναι πολύπλοκη και χαρακτηρίζεται από: α) διαταραχή τόσο της λειτουργίας του β-κυττάρου η οποία εκδηλώνεται είτε ως μείωση απελευθέρωσης ινσουλίνης σε απόκριση στην γλυκόζη ή άλλα εκκριταγωγά (16-18), είτε ως μεταβολές στην παλμική και κατά ώσεις έκκριση ινσουλίνης (19-21) β) διαταραχή της ευαισθησίας στην ινσουλίνη με αποτέλεσμα αυξημένη απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ και τους νεφρούς και μειωμένη κάθαρσή της από την κυκλοφορία του αίματος γ) αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης (22-23). Iνσουλίνη νηστείας Η βασική έκκριση ινσουλίνης είναι σημαντική για τη διατήρηση της ομοιοστασίας της γλυκόζης τόσο στο ήπαρ όσο και στους περιφερικούς ιστούς (μυς και λιπώδης ιστός).παίζει σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης η οποία είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη σε μικρές μεταβολές της συγκέντρωσης ινσουλίνης στην πυλαία φλέβα. Σε φυσιολογικά άτομα, αύξηση της συγκέντρωσης ινσουλίνης στην πυλαία φλέβα κατά 5μU/ml πάνω από το βασικό επίπεδο είχε ως αποτέλεσμα καταστολή της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης κατά 50%. Αντίθετα, σε άτομα με 13

σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ίδια καταστολή επετεύχθη μόνο με πολύ υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης στην πυλαία φλέβα. Γνωρίζοντας την άμεση σχέση μεταξύ της βασικής ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και της γλυκόζης νηστείας πλάσματος, καταλαβαίνει κανείς ότι επαρκής έκκριση ινσουλίνης κατά τη διάρκεια της νύχτας είναι απαραίτητη για να διατηρηθεί ευγλυκαιμία στο μεταγευματικό στάδιο (24) Στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, τα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας είναι φυσιολογικά ή αυξημένα. Αυτό συμβαίνει διότι τα άτομα αυτά έχουν υπεργλυκαιμία νηστείας η οποία αποτελεί μόνιμο ερέθισμα για την έκκριση ινσουλίνης κατά τη διάρκεια της ημέρας. Από μελέτες των De Fronzo et al διαπιστώθηκε πως η σχέση γλυκόζη / ινσουλίνη νηστείας στο πλάσμα απεικονίζεται ως ανάστροφο U και αναφέρεται ως καμπύλη Starling του παγκρέατος. Σχήμα 2. Σχέση μεταξύ γλυκόζης νηστείας πλάσματος και ινσουλίνης νηστείας πλάσματος σε άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, σε άτομα με παθολογική ανοχή γλυκόζης και σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με διάφορα επίπεδα υπεργλυκαιμίας νηστείας (Metabolism 38:387-395,1989) Καθώς αυξάνεται η γλυκόζη νηστείας από τα 80 mg/dl στα 140 mg/dl, παρατηρείται προοδευτική αύξηση της συγκέντρωσης της ινσουλίνης νηστείας η 14

οποία φτάνει 2-2,5 φορές υψηλότερη από αυτή των φυσιολογικών ατόμων. Πρόκειται για προσαρμοστικό μηχανισμό του παγκρέατος προς τη διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης. Όταν η γλυκόζη νηστείας ξεπεράσει τα 140 mg/dl, το β-κύτταρο δεν μπορεί να διατηρήσει πλέον τον υψηλό ρυθμό έκκρισης ινσουλίνης και ενώ συνεχίζει να αυξάνεται η γλυκόζη, αρχίζει να μειώνεται η έκκριση ινσουλίνης (22). Αυτή η μείωση έχει σημαντικές παθοφυσιολογικές επιπλοκές διότι σε αυτό το σημείο αρχίζει να αυξάνεται η ηπατική παραγωγή γλυκόζης η οποία συμβάλλει στην περαιτέρω αύξηση της γλυκόζης νηστείας. Έτσι σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, που έχουν επίπεδα γλυκόζης νηστείας 250-300 mg/dl, η βασική τιμή ινσουλίνης νηστείας είναι όμοια ή ελαφρά υψηλότερη από αυτή των φυσιολογικών ατόμων. Η ταυτόχρονη παρουσία υπεργλυκαιμίας και υπερινσουλιναιμίας νηστείας, αποτελεί ένδειξη παρουσίας αντίστασης στην ινσουλίνη (25). Στα άτομα που πρόκειται να αναπτύξουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, κατά την εξέλιξη από την φυσιολογική στην παθολογική ανοχή γλυκόζης, παρατηρείται αύξηση τόσο της ινσουλίνης νηστείας όσο και των επιπέδων ινσουλίνης μετά από πρόκληση με γλυκόζη με ταυτόχρονη μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Ακόμα και αν αυξηθεί η έκκριση της ινσουλίνης 2-3 φορές πάνω από το φυσιολογικό, δεν θα αναπτυχθεί παθολογική ανοχή γλυκόζης, αν δεν συνυπάρχει διαταραχή στην έκκριση ινσουλίνης. Η μετάπτωση από την παθολογική ανοχή γλυκόζης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με ήπια υπεργλυκαιμία νηστείας (120-140 mg/dl), χαρακτηρίζεται από ανικανότητα του β- κυττάρου να διατηρήσει την προηγούμενη αυξημένη έκκριση ινσουλίνης σε απάντηση στην γλυκόζη χωρίς να υπάρχει περαιτέρω επιδείνωση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη (26-28). Εκκριση ινσουλίνης Είναι γνωστό ότι, μετά από διέγερση με γλυκόζη, η έκκριση της ινσουλίνης είναι διφασική. Η πρώτη φάση, που ονομάζεται πρώιμη ή οξεία φάση, διαρκεί 10 λεπτά 15

και κορυφώνεται στα 2-5 λεπτά μετά την ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης. Αυτή η φάση αντιπροσωπεύει την απελευθέρωση αποθηκευμένης ινσουλίνης από την δεξαμενή των εκκριτικών κοκκίων που βρίσκονται κοντά στην πλασματική μεμβράνη του β-κυττάρου. Ακολουθεί η δεύτερη ή όψιμη φάση η οποία είναι πιο παρατεταμένη και παραμένει όσο υπάρχουν αυξημένα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος. Αυτή η φάση αντιπροσωπεύει την απελευθέρωση ινσουλίνης που η σύνθεσή της είναι πρόσφατη (29-33) Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η εξέλιξη από το στάδιο της διαταραχής ανοχής γλυκόζης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 χαρακτηρίζεται από δραματική μείωση της πρώιμης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης. Παρόλο που η οξεία φάση είναι χαρακτηριστικά απούσα στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, αυτή η διαταραχή γίνεται εμφανής μόνο όταν τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας πλάσματος ξεπεράσουν τα 115-120 mg/dl, ανεξάρτητα από το ποσό της χορηγούμενης γλυκόζης (σχ.3-4)(18) Σχήμα 3.Σχέση μεταξύ αυξανόμενης οξείας απόκρισης ινσουλίνης (3 ο 5 ο λεπτό) και γλυκόζης νηστείας (J Clin Endocrinol Metab 42:222-229,1976) 16

Σχήμα 4. Μέση σχετική αύξηση επιπέδων ινσουλίνης μετά από ενδογλέβια δοκιμασία γλυκόζης σε υποομάδες ασθενών ανάλογα με τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας (J Clin Endocrinol Metab 42:222-229,1976) Η κατάργηση της πρώτης φάσης φαίνεται να είναι ειδική και συμβαίνει μόνο μετά από πρόκληση με γλυκόζη. Το ίδιο φαινόμενο δεν παρατηρείται με ισοπροτερενόλη, σεκρετίνη, τολβουταμίδη, γλυκαγόνη ή αμινοξέα (34-40). Ενδιαφέρουσα, αλλά αγνώστου αιτιολογίας, είναι η παρατήρηση ότι η πρώιμη φάση έκκρισης της ινσουλίνης μπορεί στην πραγματικότητα να είναι αρνητική σε άτομα με ιδιαίτερα αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης νηστείας πλάσματος (41). Είναι αποδεδειγμένο ότι η πρώιμη απελευθέρωση ινσουλίνης παίζει σημαντικό ρόλο στην ταχεία και αποτελεσματική καταστολή της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης που ακολουθεί το γεύμα. Απώλεια της οξείας φάσης έκκρισης της ινσουλίνης οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ, παρά την ύπαρξη υπεργλυκαιμίας και υπερινσουλιναιμίας με συνέπεια αρχικά την μεταγευματική υπεργλυκαιμία η οποία στη συνέχεια, καθώς η νόσος εξελίσσεται, εκδηλώνεται ως κλινική υπεργλυκαιμία (42) 17

Συνοπτικά, οι μεταβολικές διαταραχές που σχετίζονται με την απώλεια της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης είναι οι ακόλουθες: -αποτελεί πρώιμο χαρακτηριστικό της διαταραχής της ομοιοστασίας της γλυκόζης -ενισχύει την υπεργλυκαιμική δράση του γλυκαγόνου -ενισχύει την γλυκονεογένεση που διεγείρεται από το γλυκαγόνο -προκαλεί μειωμένη καταστολή της μεταγευματικής ηπατικής παραγωγής γλυκόζης -σχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα με την όψιμη μεταγευματική υπεργλυκαιμία -σχετίζεται άμεσα με την όψιμη μεταγευματική υπερινσουλιναιμία (43) Στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η δεύτερη φάση έκκρισης της ινσουλίνης φαίνεται σχετικά φυσιολογική στα πρώτα στάδια της νόσου. Ωστόσο, αυτή η φαινομενική φυσιολογική απόκριση συμβαίνει σε βάρος της υπεργλυκαιμίας, έτσι όταν ληφθεί υπόψη ο βαθμός της αύξησης της γλυκόζης, είναι φανερό ότι η όψιμη φάση έκκρισης της ινσουλίνης είναι επίσης ελαττωμένη (19,44,45) Επιπρόσθετα στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης αφορά τόσο στην μείωση των ημερήσιων ώσεων ινσουλίνης, όσο και στην διαταραχή της ταχείας παλμικής έκκρισής της. Η υπόθεση αυτή, ότι η ελλατωμένη παλμική έκκριση ινσουλίνης αποτελεί μια από τις πρωταρχικές διαταραχές του β-κυττάρου στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ενισχύεται από την παρατήρηση ότι είναι παρούσα και σε συγγενείς α βαθμού ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Πιθανά η εκκριτική αυτή διαταραχή τόσο στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, όσο και στην διαταραχή ανοχής γλυκόζης να είναι δευτεροπαθής, εξαιτίας της γλυκοτοξικότητας (21). Αντίσταση στην ινσουλίνη Η δεύτερη παθοφυσιολογική διαταραχή στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη, δηλαδή η επιδείνωση της ανοχής στη γλυκόζη, κατά τη διάρκεια του χρόνου. Ο όρος αντίσταση στην ινσουλίνη σημαίνει αντίσταση της ινσουλινικής δράσης στην πρόσληψη, μεταβολισμό ή αποθήκευση γλυκόζης. 18

Εκδηλώνεται ως μειωμένη μεταφορά και μεταβολισμό, στα λιποκύτταρα και στους σκελετικούς μυς, της γλυκόζης που διεγείρεται από την ινσουλίνη και από διαταραχή της καταστολής της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Αυτές οι λειτουργικές διαταραχές προκύπτουν κατά ένα μέρος από τη διαταραγμένη μετάδοση σήματος της ινσουλίνης στα όργανα-στόχους καθώς και από την προς τα κάτω ρύθμιση του κυριότερου μεταφορέα γλυκόζης, του GLUT 4 (46) Από μελέτες που έχουν γίνει στους Pima Indians, τον πληθυσμό με την υψηλότερη επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στον κόσμο, έχει φανεί ότι υπάρχει μια προοδευτική μείωση της ανοχής γλυκόζης κατά την μετάπτωση από το στάδιο της φυσιολογικής ανοχής γλυκόζης στο στάδιο του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αυτή η μείωση είναι εμφανής ήδη από την μετάπτωση από το στάδιο της φυσιολογικής ανοχής στο στάδιο της παθολογικής ανοχής γλυκόζης, γεγονός που δείχνει ότι η δράση της ινσουλίνης φθίνει ήδη από τα πρώιμα στάδια της νόσου. Η ελαττωμένη πρόσληψη γλυκόζης προκαλείται σχεδόν εξ ολοκλήρου από την μείωση της μη οξειδωτικής διάθεσης γλυκόζης, υποδηλώνοντας ότι, η διαταραχή της ινσουλινικής δράσης κατά τη διάρκεια ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, οφείλεται πρωτοπαθώς σε διαταραχή της αποθήκευσης γλυκόζης (47). Η παρατήρηση αυτή επιβεβαιώθηκε και από άλλες μελέτες που δείχνουν ότι άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αναπτύσσουν αντίσταση στην διεγερτική δράση της ινσουλίνης στην γλυκογένεση που συμβαίνει στον σκελετικό μυ (48) Η ευαισθησία στην ινσουλίνη αποτελεί καθοριστικό παράγοντα του μεγέθους της απόκρισης της ινσουλίνης μετά από διέγερση του β-κυττάρου. Η φυσιολογική ρύθμιση της γλυκόζης εξαρτάται από μια κλειστή παλίνδρομη σχέση ανάμεσα στο ήπαρ, τους περιφερικούς ιστούς και το β-κύτταρο. Σε άτομα με φυσιολογική παγκρεατική λειτουργία, το β-κύτταρο προσαρμόζεται στη μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη με το να αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης εμποδίζοντας έτσι της εμφάνιση υπεργλυκαιμίας. Στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η υπεργλυκαιμία νηστείας εμφανίζεται όταν η παθολογική λειτουργία του β-κυττάρου οδηγεί σε 19

μειωμένη παραγωγή ινσουλίνης. Ακολούθως, αυξάνεται η ηπατική παραγωγή γλυκόζης, γεγονός που σχετίζεται άμεσα με την υπεργλυκαιμία νηστείας. Η παθογενετική ακολουθία των γεγονότων που οδηγούν στην ανάπτυξη αντίστασης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 φαίνεται συνοπτικά στο σχήμα 5. Σχήμα 5. Παθογενετική ακολουθία των γεγονότων που οδηγούν στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (Diabetes 37;667-687,1988) Διακοπή της φυσιολογικής σχέσης μεταξύ της λειτουργίας του β-κυττάρου και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη είναι βασικό χαρακτηριστικό της παθογένειας του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και έχει ήδη εγκατασταθεί όταν διαπιστώνεται η υπεργλυκαιμία (49) Η φύση αυτής της σχέσης είναι τέτοια που η ευαισθησία στην ινσουλίνη και η λειτουργία του β-κυττάρου είναι αντιστρόφως ανάλογες έτσι ώστε το προϊόν αυτών των δύο παραμέτρων να είναι πάντα μία σταθερά, η οποία αναφέρεται ως δείκτης διαθεσιμότητας, ο οποίος έχει την καλύτερη προγνωστική αξία για την μελλοντική ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (50). Η σχέση αυτή χαρακτηρίζεται ως υπερβολή δηλαδή κάθε μεταβολή της ευαισθησίας στην ινσουλίνη ισορροπείται από ανάλογη μεταβολή της λειτουργίας του β-κυττάρου προκειμένου να διατηρηθεί το ίδιο επίπεδο ανοχής γλυκόζης. Αυτό σημαίνει ότι 20

άτομα που είναι πολύ ευαίσθητα στην ινσουλίνη έχουν χαμηλή οξεία φάση έκκρισης ινσουλίνης μετά από ερέθισμα γλυκόζης, ενώ άτομα που εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη έχουν υψηλή οξεία φάση όπως φαίνεται στο σχήμα 6 (51) Σχήμα 6. Σχέση μεταξύ ευαισθησίας στην ινσουλίνη και λειτουργίας του β-κυττάρου προσδιοριζόμενη ως πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης (Diabetes 42;1663-1672) Με βάση τα παραπάνω, είναι φανερό ότι άτομα που είναι υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έχουν ελαττωμένη λειτουργία του β- κυττάρου τη στιγμή που τα περισσότερα από αυτά διατηρούν ακόμα φυσιολογική ανοχή γλυκόζης. Ετσι, πρώτου βαθμού συγγενείς ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, άτομα με ιστορικό διαβήτη κύησης ή σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, ηλικιωμένα άτομα και άτομα με διαταραχή ανοχής γλυκόζης έχει φανεί ότι έχουν μειωμένη πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης όπως φαίνεται στο σχήμα 7 (52). 21

Σχήμα 7. Σχέση μεταξύ ευαισθησίας στην ινσουλίνη και λειτουργίας του β-κυττάρου σε άτομα υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2: άτομα με παθολογική ανοχή γλυκόζης, πρώτου βαθμού συγγενείς ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ηλικιωμένα άτομα, γυναίκες με ιστορικό διαβήτη κύησης ή σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (Diabetes Rev. 4;372-389,1996) 22

ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Όταν εμφανισθεί ο ασθενής με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στον ιατρό, έχει ήδη προηγηθεί η εμφάνιση της νόσου χρόνια πριν και οι δύο βασικές παθοφυσιολογικές διαταραχές, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η διαταραχή της εκκριτικής λειτουργίας του β-κυττάρου είναι ήδη εγκατεστημένες. Σε αυτό το στάδιο είναι δύσκολο να καθορίσει κανείς ποια διαταραχή εμφανίσθηκε πρώτη στη φυσική ιστορία της νόσου. Πρωτοπαθής διαταραχή της ευαισθησίας στην ινσουλίνη Μελέτες σε πληθυσμούς υψηλού επιπολασμού σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, δείχνουν ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι κληρονομικό χαρακτηριστικό που οφείλεται πιθανόν σε διαταραχή της σύνθεσης γλυκογόνου στον μυ. Μελέτες έχουν δείξει ότι ο βαθμός της αντίστασης στην ινσουλίνη στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και την παχυσαρκία σχετίζεται με μειωμένη ενεργότητα οξειδωτικών ενζύμων, που κατά κύριο λόγο οφείλεται στην συσσώρευση τριγλυκεριδίων στον σκελετικό μυ. Σήμερα πιστεύουμε ότι το μιτοχόνδριο παίζει ρόλο σε αυτό. Εχει φανεί ότι τα μιτοχόνδρια του σκελετικού μυός ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, είναι μικρότερα και έχουν ελαττωμένη ενεργότητα του συμπλέγματος Ι της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα διαταραχή της λειτουργικής τους ικανότητας (53) Στα παχύσαρκα ή φυσιολογικού βάρους άτομα με διαταραχή ανοχής γλυκόζης ή με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με ήπια υπεργλυκαιμία νηστείας (110-140 mg/dl) η βασική και η μετά από διέγερση ινσουλίνη πλάσματος είναι αυξημένη. Παρόλο που η πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης είναι μειωμένη, η συνολική έκκριση ινσουλίνης είναι αυξημένη. Σε αυτά τα άτομα, η ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, μετρημένη με την τεχνική αντλίας ινσουλίνης, είναι μειωμένη. Εξαιτίας της ανταγωνιστικής αύξησης της έκκρισης ινσουλίνης, αρχικά η αντίσταση στην ινσουλίνη από μόνη της δεν είναι αποτελεσματική στο να διαταράξει την πρόσληψη 23

γλυκόζης από τον σκελετικό μυ ή να προκαλέσει αύξηση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Καθώς εξελίσσεται η αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταράσσεται η πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς, αυξάνεται η μεταγευματική υπεργλυκαιμία οπότε απαιτείται πλέον περισσότερος χρόνος για να αποκατασταθεί ευγλυκαιμία μετά από κάθε γεύμα, αλλά σε αυτή τη φάση, η υπερινσουλιναιμία νηστείας είναι ικανή να διατηρήσει την γλυκόζη νηστείας και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης σε φυσιολογικά επίπεδα. Προοδευτικά, η αντίσταση στην ινσουλίνη επιδεινώνεται, με συνέπεια η ανταγωνιστική υπερινσουλιναιμία να μην μπορεί να διατηρήσει πλέον την γλυκόζη νηστείας σε φυσιολογικά επίπεδα. Η υπεργλυκαιμία νηστείας διεγείρει το β-κύτταρο με αποτέλεσμα η υπερινσουλιναιμία που προκύπτει, να προκαλεί προς τα κάτω ρύθμιση του αριθμού των υποδοχέων ινσουλίνης και πυροδότηση άλλων ενδοκυττάριων γεγονότων που οδηγούν σε περαιτέρω επιδείνωση της αντίστασης στην ινσουλίνη (23) Πρωτοπαθής διαταραχή της έκκρισης ινσουλίνης Σύμφωνα με τα παραπάνω, κάτω από φυσιολογικές συνθήκες η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει την εκκριτική λειτουργία του β-κυττάρου. Με την πάροδο του χρόνου, το β-κύτταρο εξαντλείται και τελικά καθίσταται ανεπαρκές να ανταποκριθεί στις αυξημένες απαιτήσεις για βιοσύνθεση και απελευθέρωση ινσουλίνης. Ενας αριθμός διαφορετικών υποθέσεων έχει προταθεί προκειμένου να γίνει κατανοητή η παθογένεια της διαταραγμένης εκκριτικής λειτουργίας του β-κυττάρου του παγκρέατος η οποία είναι πολυπαραγοντική και διαφέρει από άτομο σε άτομο. Η γλυκόζη έχει φανεί ότι δεν αποτελεί μόνο διεγέρτη του β-κυττάρου, αλλά δυνητικά τροποποιεί την λειτουργία του με επιβλαβή τρόπο. Αυτό ονομάζεται γλυκοτοξικότητα, ή απευαισθητοποίηση της γλυκόζης. Εχει φανεί σε in vivo και in vitro μελέτες, ότι αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκόζης σχετίζονται με μείωση της έκκρισης ινσουλίνης σε απόκριση είτε σε άλλα εκκριταγωγά, είτε στην ίδια την 24

γλυκόζη. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η γλυκόζη έχει διπλή δράση στην ανακύκλωση (turnover) του β-κυττάρου, ενισχύοντας τον πολλαπλασιασμό του βραχυπρόθεσμα και την απόπτωσή του μακροπρόθεσμα (54). Ωστόσο φαίνεται ότι η επίδραση της γλυκόζης είναι πιθανό να συμβαίνει αργά στην εξέλιξη της νόσου και συμβάλλει στην δυσλειτουργία του β-κυττάρου όταν ήδη έχει εγκατασταθεί διαταραχή της έκκρισης ινσουλίνης. Είναι γνωστό ότι ήδη πριν την εμφάνιση διαταραχής ανοχής στην γλυκόζη έχει επέλθει μείωση ~50% της μάζας των β-κυττάρων. Ωστόσο, αφού εκδηλωθεί ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η περαιτέρω απώλεια μάζας β-κυττάρων είναι μόνο ~10% (55). Η απώλεια αυτή, πιθανά οφείλεται στην αυξημένη απόπτωση ως αποτέλεσμα των αυξημένων συγκεντρώσεων γλυκόζης και λιπαρών οξέων, ή στην εναπόθεση αμυλοειδούς στο πάγκρεας. Η μείωση της μάζας του β-κυττάρου οδηγεί σε διαταραχή της εκκριτικής του λειτουργίας μέσω δύο μηχανισμών: Α) αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη από τα εναπομείναντα β- κύτταρα οδηγούν σε αλλαγές της λειτουργίας τους Β) η υπεργλυκαιμία, ως συνέπεια της μειωμένης μάζας β- κυττάρων, διαταράσσει την παγκρεατική λειτουργία (56) Ενας άλλος παθογενετικός μηχανισμός είναι η λιποτοξικότητα. Οταν υπάρχει αυξημένη εναπόθεση λίπους, όπως στην παχυσαρκία, αυξάνεται η συγκέντρωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα, λόγω της απελευθέρωσης τους από το αποθηκευμένο λίπος, αλλά και λόγω του διαταραγμένου ηπατικού μεταβολισμού. Τα αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα διαταράσσουν την ικανότητα της ινσουλίνης να καταστείλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και να διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης από το σκελετικό μυ, όπως και την αναστολή έκκρισης ινσουλίνης από το πάγκρεας (57,58) Οπως προαναφέρθηκε, στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, τόσο η πρώτη όσο και η δεύτερη φάση έκκρισης της ινσουλίνης είναι διαταραγμένες. Αυτή η διαταραχή κυρίως της πρώτης φάσης, οδηγεί σε εκσεσημασμένη και παρατεταμένη 25

αύξηση της γλυκόζης πλάσματος. Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία αποτελεί ένα μόνιμο ερέθισμα του β-κυττάρου και το ολικό ποσό της ινσουλίνης που εκκρίνεται σε απόκριση στα γεύματα είναι αυξημένο στα αρχικά στάδια του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αυτή η μεταγευματική υπερινσουλιναιμία είναι αποτελεσματική στο να ομαλοποιήσει την γλυκόζη νηστείας. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, η ινσουλίνη πλάσματος, παρόλο που είναι αυξημένη σε απόλυτο μέγεθος, δεν κατορθώνει πλέον να διατηρήσει φυσιολογικά βασικά επίπεδα γλυκόζης οπότε εμφανίζεται υπεργλυκαιμία νηστείας, η οποία αποτελεί συνεχές ερέθισμα του παγκρέατος καθ όλη τη διάρκεια της ημέρας με αποτέλεσμα την εμφάνιση υπερινσουλιναιμίας νηστείας. Αυτή οδηγεί σε μείωση του αριθμού των ινσουλινικών υποδοχέων στα όργανα στόχους και προς τα κάτω ρύθμιση των ενδοκυττάριων λειτουργιών που σχετίζονται με την δράση της ινσουλίνης. Αυτή η παθογενετική ακολουθία μπορεί να εξηγήσει όλα τα εργαστηριακά ευρήματα στα άτομα με διαταραχή ανοχής γλυκόζης (ευγλυκαιμία νηστείας, διαταραγμένη δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από του στόματος, υπερινσουλιναιμία νηστείας και αυξημένη απόκριση της ινσουλίνης στην γλυκόζη) καθώς και στα άτομα με πρόσφατη εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (υπεργλυκαιμία νηστείας, παθολογική δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από του στόματος, υπερινσουλιναιμία νηστείας και αυξημένη ή φυσιολογική απόκριση της ινσουλίνης στην γλυκόζη). Ο βασικός ρυθμός της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης παραμένει εντός φυσιολογικών ορίων, εξαιτίας της κατασταλτικής δράσης της υπεργλυκαιμίας και υπερινσουλιναιμίας νηστείας στην απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ, ενώ η πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς είναι αξιοσημείωτα μειωμένη. Καθώς η απόκριση της ινσουλίνης διαταράσσεται και οι δύο φάσεις έκκρισης της ινσουλίνης γίνονται ανεπαρκείς. Με την εμφάνιση πλέον ινσουλινοπενίας, σχετικής ή απόλυτης, εμφανίζεται υπεργλυκαιμία νηστείας λόγω της εκσεσημασμένης ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και της μειωμένης κάθαρσης της γλυκόζης στους ιστούς, καθώς και διαταραχή της 26

δράσης της ινσουλίνης στο μετά τον υποδοχέα επίπεδο. Η τελική κλινική εικόνα είναι αυτή του τυπικού διαβητικού ασθενούς (23). Συνοψίζοντας θα λέγαμε ότι υπό φυσιολογικές συνθήκες, υπάρχει ισορροπία ανάμεσα στην μάζα του β-κυττάρου και των απαιτήσεων ινσουλινικής δράσης στην περιφέρεια. Στο προδιαβητικό στάδιο αυξάνει η μάζα του β-κυττάρου στην προσπάθειά του να ανταγωνισθεί την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη. Στο στάδιο διαταραχής ανοχής στη γλυκόζη, το β-κύτταρο δυσλειτουργεί στην προσπάθειά του να ανταποκριθεί στις αυξημένες απαιτήσεις για ινσουλίνη στην περιφέρεια με αποτέλεσμα την εξάντληση και ανεπάρκειά του όταν πλέον εμφανισθεί σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, όπως φαίνεται στο σχήμα 8 (59). Σχήμα 8. Συνοπτική περιγραφή της εξέλιξης σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (J Mol Endocrinol 24:303-311,2000) 27

O ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ ΩΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ Φυσιολογία του λιπώδους ιστού Ο λιπώδης ιστός είναι η μεγαλύτερη εφεδρεία ενέργειας του ανθρώπινου σώματος. Ο ανθρώπινος οργανισμός για να διατηρήσει ζωτικές κυτταρικές λειτουργίες, καταναλώνει περισσότερες θερμίδες από τις απαιτούμενες για τις άμεσες μεταβολικές του ανάγκες και αποθηκεύει τις επιπλέον θερμίδες ως γλυκογόνο, πρωτείνη και λίπος. Ο λιπώδης ιστός είναι ένας τύπος ελεύθερου συνδετικού ιστού που αποτελείται από λιποκύτταρα τα οποία περιβάλλονται από ίνες κολλαγόνου, αιμοφόρα αγγεία και ινοβλάστες. Σε ορισμένες περιοχές, όπως υποδορίως και στον μεσεντέριο χώρο, ο λιπώδης ιστός οργανώνεται σε ευμεγέθεις οζώδεις σχηματισμούς. Υπάρχουν δύο μορφές λιπώδους ιστού: ο λευκός και ο φαιός λιπώδης ιστός. Κύρια λειτουργία του φαιού λιπώδους ιστού είναι η θερμογένεση, μέσω της ασυζευκτικής πρωτείνης (UCP-1) που εκφράζεται στα μιτοχόνδρια. Οι ενήλικες έχουν ένα μικρό ποσό φαιού λιπώδους ιστού. Ο λευκός λιπώδης ιστός, ο κυρίαρχος τύπος λιπώδους ιστού στον άνθρωπο, χαρακτηρίζεται από λιποκύτταρα με ένα μονήρες έγκλειστο λίπους και έναν κεντρικό πυρήνα. Αποτελείται από το υποδόριο και το σπλαχνικό λίπος, τα οποία αποτελούν το 80% και το 10% του ολικού σωματικού λίπους αντίστοιχα. Το υπόλοιπο 10% αποτελείται από το οπισθοπεριτοναικό, το περινεφρικό και το περικογχικό λίπος. Κύρια λειτουργία του είναι η αποθήκευση ενέργειας υπό τη μορφή τριγλυκεριδίων. Πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι εκκρίνει επίσης ένα μεγάλο αριθμό λιποκυτοκινών, που σχετίζονται με τη διατήρηση ενεργειακής ομοιοστασίας. Για μακρό χρονικό διάστημα ο λιπώδης ιστός θεωρείτο ότι είχε παθητικό, αδρανή ρόλο. Ωστόσο, έρευνες που έγιναν την προηγούμενη δεκαετία έδειξαν ότι το λιποκύτταρο είναι καθοριστικός παράγοντας για τη διατήρηση του ενεργειακού ισοζυγίου και ότι αυτή η λειτουργία ρυθμίζεται από ορμονικά και νευρωνικά σήματα. 28

Η κινητοποίηση της αποθηκευμένης ενέργειας που βρίσκεται υπό τη μορφή τριακυλγλυκεριδίων μέσα στα λιποκύτταρα, ρυθμίζεται διαμέσου ενδοκρινικών, παρακρινικών και αυτοκρινικών σημάτων. Η αποθηκευμένη αυτή ενέργεια μπορεί να κινητοποιηθεί ταχέως κατά τη διάρκεια ασιτίας,παρατεταμένης μυικής άσκησης καθώς και σε άλλες περιπτώσεις. Τότε απελευθερώνονται ελεύθερα λιπαρά οξέα από τις αποθήκες τριγλυκεριδίων του λίπους στην κυκλοφορία, μέσω λιπόλυσης και οξείδωσης πρωταρχικώς από τον σκελετικό μυ ώστε να παραχθεί ενέργεια. Αυτές οι λειτουργίες καθιστούν το λιποκύτταρο ικανό να επηρεάσει την μεταβολική δραστηριότητα και άλλων ιστών όπως του εγκεφάλου, του ήπατος και των μυών, μέσω έκκρισης ορμονών και άλλων παραγόντων (60,61) Λεπτίνη Ο ενδοκρινικός ρόλος του λιπώδους ιστού χαρακτηρίζεται κυρίως από την λεπτίνη η οποία ανακαλύφθηκε το 1994 και εκφράζεται κυρίως στον λευκό λιπώδη ιστό. Κυκλοφορεί ως συνδεδεμένη και ελεύθερη μορφή και καθαίρεται κυρίως από τους νεφρούς. Η λεπτίνη δρα σε νευροπεπτίδια του υποθαλάμου και η δράση της σχετίζεται με μειωμένη πρόσληψη τροφής, αυξημένη κατανάλωση ενέργειας και αυξημένη θερμογένεση, προάγοντας έτσι την απώλεια σωματικού βάρους. Εκτός από αυτές τις δράσεις, η λεπτίνη σχετίζεται με τον μεταβολισμό της γλυκόζης, την σεξουαλική ωρίμανση και αναπαραγωγή και έχει αλληλεπίδραση με τον άξονα θυρεοειδής, αυξητική ορμόνη και υποθάλαμος υπόφυση - επινεφρίδια. Ολική ανεπάρκεια της ή αντίσταση στη λεπτίνη προκαλεί υπερφαγία, νοσογόνο παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη, νευρολογικές διαταραχές και δυσλειτουργία του αυτόνομου και του ανοσολογικού συστήματος. Τα περισσότερα παχύσαρκα άτομα έχουν αυξημένα επίπεδα λεπτίνης στον ορό, γεγονός που δείχνει πως η παχυσαρκία είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην λεπτίνη (62,63). Αυτή η αντίσταση στη δράση της λεπτίνης προάγει την εμφάνιση παχυσαρκίας μέσω μειωμένης δαπάνης ενέργειας και αποτυχίας περιορισμού 29

λήψης τροφής. Στα περισσότερα παχύσαρκα άτομα, το γονίδιο που κωδικοποιεί την λεπτίνη είναι φυσιολογικό. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί μόνο δύο οικογένειες με μετάλλαξη στο γονίδιο της λεπτίνης (64,65). Εφόσον η λεπτίνη σχετίζεται με μείωση τόσο της γλυκόζης όσο και της ινσουλίνης in vivo, αντίσταση σε αυτή τη δράση επάγει αντίσταση στην ινσουλίνη που παρατηρείται στην παχυσαρκία (60). Ρεσιστίνη Η ρεσιστίνη είναι μια πρωτείνη η οποία εκκρίνεται και εκφράζεται από τα λιποκύτταρα. In vivo, η έκφρασή της είναι ειδική για το λευκό λιπώδη ιστό και ανευρίσκεται στον ορό ποντικών. Τα επίπεδα της ρεσιστίνης είναι αυξημένα στην παχυσαρκία και στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Ετσι η ρεσιστίνη αποτελεί έναν υποψήφιο παράγοντα του λιπώδους ιστού που συμβάλλει στην αντίσταση στην ινσουλίνη in vivo. Αυτή η υπόθεση ενισχύεται από μελέτες σε λιποκύτταρα, όπου εξουδετέρωση με αντιορό ρεσιστίνης βελτιώνει την πρόσληψη γλυκόζης, αλλά και από το γεγονός ότι η δράση της ινσουλίνης αμβλύνεται από ανασυνδυασμένη ρεσιστίνη. Εξουδετέρωση της ρεσιστίνης μειώνει την υπεργλυκαιμία σε παχύσαρκα ποντίκια, βελτιώνοντας εν μέρει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η έκφραση του γονιδίου και η έκκριση της πρωτείνης μειώνονται χαρακτηριστικά από τις θειαζολινεδιόνες. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η ρεσιστίνη είναι μια μοναδική ορμόνη που η δράση της στον μεταβολισμό της γλυκόζης είναι ανταγωνιστική αυτής της ινσουλίνης (66). Λιπονεκτίνη Η λιπονεκτίνη είναι μια πρωτείνη η οποία ανακαλύφθηκε πρόσφατα, εκφράζεται στον λευκό λιπώδη ιστό και φαίνεται να σχετίζεται με την ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου και της ινσουλινικής δράσης ενώ φαίνεται να έχει αντιφλεγμονώδεις και αντιαθηρογόνες ιδιότητες. Τα επίπεδα λιπονεκτίνης του ορού είναι μειωμένα σε παχύσαρκα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Μελέτες δείχνουν ότι η 30

μεταγραφή του γονιδίου της λιπονεκτίνης είναι μειωμένη στα λιποκύτταρα παχύσαρκων διαβητικών. Εχει φανεί ότι οι συγκεντρώσεις λιπονεκτίνης πλάσματος αυξάνονται μετά από απώλεια σωματικού βάρους τόσο σε διαβητικούς όσο και σε μη διαβητικούς παχύσαρκους ασθενείς. Ο βαθμός της υπολιπονεκτιναιμίας που πλάσματος σχετίζεται περισσότερο με τα επίπεδα υπερινσουλιναιμίας και αντίστασης στην ινσουλίνη συγκριτικά με το βαθμό της παχυσαρκίας (67-69). Παράγοντας νέκρωσης του όγκου-α (TNF-α) Ο TNF-α είναι μια κυτοκίνη που παράγεται κυρίως από ενεργοποιημένα μακροφάγα, αλλά και από μη ανοσοποιητικά κύτταρα όπως ο μυς και ο λιπώδης ιστός. Εχει πολλαπλές δράσεις και θεωρείται πολυλειτουργική κυτοκίνη. Ο TNF-α αναστέλλει την διαφοροποίηση του προλιποκυττάρου μέσω προς τα κάτω ρύθμισης της έκφρασης δύο σημαντικών μεταγραφικών παραγόντων του λιποκυττάρου: PPAR-γ και CEBP/α. Επίσης, μειώνει την έκφραση του GLUT4, της συνθετάσης το γλυκογόνου και της συνθάσης των λιπαρών οξέων που είναι σημαντικές για την πρόσληψης γλυκόζης μέσω ινσουλίνης και την επακόλουθη μετατροπή της γλυκόζης σε γλυκογόνο ή λιπαρά οξέα. Επιπλέον, γονίδια που ενέχονται στην πρόσληψη ελεύθερων λιπαρών οξέων και την μετατροπή τους σε τριγλυκερίδια, όπως η λιποπρωτεινική λιπάση, και η ακυλτρανσφεράση της διακυλγλυκερόλης ρυθμίζονται προς τα κάτω από τον TNF-α. Οι παραπάνω αλλαγές έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης και τροποποίηση του μεταβολισμού των λιπιδίων που οδηγεί τελικά, μέσω συσσώρευσης τριγλυκεριδίων σε διάφορα όργανα, σε αντίσταση στην ινσουλίνη στους μυς και το ήπαρ. Επιπρόσθετα, η αντίσταση στην ινσουλίνη επάγεται μέσω άμεσης ανασταλτικής δράσης του TNF-α στην ενδοκυττάρια μετάδοση του σήματος της ινσουλίνης. Παρόλο που φαίνεται να υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ παχυσαρκίας και TNF-α mrna και επιπέδων του στον λιπώδη ιστό στους 31

ανθρώπους in vitro, ωστόσο ο TNF-α εκφράζεται σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα στους ανθρώπους από ότι στα τρωκτικά. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα TNF-α στους παχύσαρκους διαβητικούς και μη δεν είναι ιδιαίτερα αυξημένα. Εχει διαπιστωθεί αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ της έκκρισης TNF-α από το λιπώδη ιστό και της μεταφοράς γλυκόζης, η οποία είναι ανεξάρτητη από τον όγκο των λιποκυττάρων, την ηλικία και το δείκτη μάζας σώματος. Ενδιαφέρον είναι ότι ο TNF-α παράγεται σε αυξημένο ποσό και από τους μυς σε παχύσαρκα άτομα. Τα χαμηλά επίπεδα TNF-α στους ανθρώπους δείχνουν ότι η ορμόνη πιθανά έχει παρακρινική και αυτοκρινική δράση. Αυτός είναι πιθανά ο λόγος για τον οποίο θεραπεία με αντι-tnf-α δεν βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη in vivo στους ανθρώπους (70-75). Ιντερλευκίνη-6 Η ιντερλευκίνη-6 είναι μια πολυλειτουργική κυκλοφορούσα κυτοκίνη η οποία παράγεται από μια ποικιλία κυττάρων όπως οι ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα, μονοκύτταρα, μακροφάγα, α-κύτταρα και λιποκύτταρα. Τα επίπεδα της ιντερλευκίνης 6 είναι ιδιαίτερα αυξημένα στην παχυσαρκία και το 30% των επιπέδων της στο πλάσμα προέρχεται από τα λιποκύτταρα. Υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ επιπέδων ιντερλευκίνης-6 παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη και θετική συσχέτιση με τον δείκτη μάζας σώματος. Τα επίπεδά της στο πλάσμα είναι υψηλότερα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και άτομα με έναν πολυμορφισμό του γονιδίου της ιντερλευκίνης-6 έχουν χαμηλότερα επίπεδα στον ορό και αυτό σχετίζεται με βελτιωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη και επίπεδα γλυκόζης μετά από φόρτιση. Η ιντερλευκίνη 6 έχει διαφορετικές δράσεις στα διάφορα όργανα-στόχους. Ετσι ενώ βελτιώνει την πρόσληψη γλυκόζης από τα λιποκύτταρα και την ολική διάθεση γλυκόζης, ταυτόχρονα αυξάνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, μειώνει την δράση της λιποπρωτεινικής λιπάσης (οδηγώντας 32

σε μειωμένη κάθαρση των τριγλυκεριδίων) και αυξάνει την σύνθεση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ (76-81). Άλλοι παράγοντες που απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό είναι τα στεροειδή του φύλου, γλυκοκορτικοειδή, πεπτίδια όπως αγγειοτενσινογόνο, παράγοντες του συμπληρώματος (αντιψίνη/αsp), TGF-β, ιστικός παράγοντας, PAI-1, και adipo Q (60). Σχήμα 9. Ορμόνες και άλλα προιόντα που εκκρίνονται από τον λιπώδη ιστό (TEM 11;327-332,2000) 33

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Εισαγωγή Η παχυσαρκία αυξάνεται σε ανησυχητικό βαθμό τα τελευταία χρόνια και αποτελεί πλέον παγκόσμιο πρόβλημα της δημόσιας υγείας. Η παγκόσμια επιδημία της παχυσαρκίας είναι πολυπαραγοντική και προκύπτει από ένα συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η αυξημένη διαθεσιμότητα τροφίμων υψηλής ενέργειας και οι χαμηλές απαιτήσεις για φυσική δραστηριότητα στις σύγχρονες κοινωνίες. Η παχυσαρκία δεν αποτελεί μόνο μια αυτόνομη νοσολογική οντότητα, αλλά είναι και ισχυρός παράγοντας κινδύνου για κοινές νόσους όπως σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ισχαιμική καρδιοπάθεια, αρτηριακή υπέρταση, χολολιθίαση και ορισμένες μορφές καρκίνου. Ετσι, η παχυσαρκία δεν θα πρέπει να θεωρείται πλέον κοσμητικό πρόβλημα που αφορά ορισμένα μόνο άτομα, αλλά μια επιδημία που απειλεί την παγκόσμια υγεία. Ορισμός και ταξινόμηση της παχυσαρκίας Ως παχυσαρκία ορίζεται η υπερβολική συσσώρευση ενέργειας με τη μορφή σωματικού λίπους. Ο βαθμός της βλαπτικής επίδρασης της παχυσαρκίας στην υγεία καθορίζεται από τρεις παράγοντες: α)το ποσό του λίπους β) την κατανομή του λίπους γ)την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου. Το 1998 ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εισηγήθηκε τη χρήση του Δείκτη Μάζας Σώματος (Body Mass Index) για να ορίσει και να ταξινομήσει την παχυσαρκία (82) Δείκτης Μάζας Σώματος= Σωματικό βάρος (κιλά) / ύψος (μέτρα) 2 Σήμερα, η πλέον αποδεκτή ταξινόμηση είναι η ακόλουθη: 34

Ταξινόμηση Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Δημοφιλής περιγραφή Δείκτης Μάζας Σώματος (kg/m 2 ) Κίνδυνος νοσηρότητας Λιποβαρής Αδύνατος <18.5 Χαμηλός Φυσιολογικός Φυσιολογικός 18.5-24.9 Συνήθης Υπέρβαρος > 25.0 Προ-παχύσαρκος Υπέρβαρος 25-29.9 Αυξημένος Παχύσαρκος Τάξης I Παχύσαρκος 30.0-34.9 Μέτριος Παχύσαρκος Τάξης II Παχύσαρκος 35.0-39.9 Υψηλός Παχύσαρκος Τάξης III Κλινικά σοβαρά παχύσαρκος > 40.0 Πολύ υψηλός Πίνακας 3. Ταξινόμηση της παχυσαρκίας (NIH, Government Printing Office 1998) Επιπρόσθετα, στην ταξινόμηση της παχυσαρκίας, συνεκτιμώνται και οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με το ποσό του σωματικού λίπους. Ωστόσο σημαντικότερο ρόλο έχει η κατανομή του λίπους. Αυτό είναι σημαντικό διότι το σπλαχνικό / υποδόριο λίπος ποικίλλει. Ετσι, επί του ίδιου δείκτη μάζας σώματος οι άνδρες έχουν κατά μέσο όρο διπλάσιο ποσό ενδοκοιλιακού λίπους σε σχέση με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (83). Υπάρχουν πολλές μέθοδοι υπολογισμού του σπλαχνικού λίπους: με αξονική τομογραφία, υπερηχογραφικό έλεγχο και μαγνητικό συντονισμό. Ωστόσο, δύο μέθοδοι είναι πρακτικές, οικονομικές και εύχρηστες για επιδημιολογικές μελέτες: Α) ο λόγος περίμετρος μέσης / περίμετρος ισχίου. Λόγος >1.0 στους άνδρες και >0.85 στις γυναίκες, προσδιορίζει άτομα με ενδοκοιλιακή κατανομή λίπους. Β) η περίμετρος μέσης είναι η πιο κατάλληλη και απλή μέτρηση που συσχετίζεται καλά με τον δείκτη μάζας σώματος, το λόγο περίμετρος μέσης / περίμετρος ισχίου και κυρίως με τους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Περίμετρος μέσης >102 εκατοστών στους άνδρες και >88 εκατοστών στις γυναίκες, 35

χαρακτηρίζει την κεντρικού τύπου παχυσαρκία και αποτελεί παράγοντα κινδύνου για μεταβολικές επιπλοκές (84) Ιστορική Αναδρομή Η πρώτη αναφορά στην παχυσαρκία ως νόσο ήταν από τους αρχαίους Ελληνες, όταν ο Ιπποκράτης παρατήρησε ότι τα παχύσαρκα άτομα είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο για αιφνίδιο θάνατο σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα. Τον 11 ο αιώνα περιγράφηκαν οι κίνδυνοι από την παχυσαρκία όπως αγγειοπάθεια, αναπνευστικές επιπλοκές, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, στειρότητα και αιφνίδιος θάνατος. Η στάση των ατόμων απέναντι στην παχυσαρκία ήταν διαφορετική μέσα στους αιώνες. Στον μεσαίωνα η παχυσαρκία ήταν ένδειξη ευημερίας. Στην αναγέννηση, οι πίνακες ζωγραφικής και τα γλυπτά είχαν ως πρότυπο παχύσαρκες γυναίκες. Στο τέλος του 19 ου αιώνα η παχυσαρκία θεωρείτο συμφορά και αναπηρία. Ετσι, η ισχνότητα άρχισε να αποτελεί σύμβολο της γυναικείας ομορφιάς. Η ίδια άποψη παρέμεινε και τον 20 ο αιώνα και ενισχύθηκε από την ανακάλυψη εκ νέου των συνοδών προβλημάτων υγείας. Ωστόσο μόνο τα τελευταία χρόνια η παχυσαρκία θεωρείται ιατρικό πρόβλημα που χρήζει μελέτης και αντιμετώπισης (85-87). Επιδημιολογία Τα πιο πλήρη στοιχεία στην Ευρώπη προκύπτουν από δεδομένα της μελέτης MONICA από το 1983 ως το 1986. Περισσότερο από 50% των ατόμων ηλικίας 35-65 ετών είναι είτε υπέρβαροι είτε παχύσαρκοι. Κατά μέσο όρο, 15% των ανδρών και 22% των γυναικών είναι παχύσαρκοι. Στο Ηνωμένο Βασίλειο επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει αξιοσημείωτη αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας στους ενήλικες, από 6% στους άνδρες και 8% στις γυναίκες το 1980, αυξήθηκε στο 17% στους άνδρες και στο 20% στις γυναίκες το 1997, αντίστοιχα (88-89). Στις Ηνωμένες Πολιτείες, σύμφωνα με το BRFSS (Behavior Risk Factor Surveillance 36

System 2002), το 2000 ο επιπολασμός της παχυσαρκίας ήταν 20% στους ενήλικες, παρουσιάζοντας αύξηση κατά 61% από το 1991, που σημαίνει ότι 40 εκατομμύρια ενήλικες είναι παχύσαρκοι από τους οποίους 50% είναι άνδρες και 50% γυναίκες όπως φαίνεται στο παρακάτω σχήμα. Στο ίδιο διάστημα, 56.4% των ενηλίκων (65.5% άνδρες και 47.6% γυναίκες) ήταν υπέρβαροι συγκριτικά με το 45% το 1991. Τα δεδομένα αυτά είναι σε συμφωνία με αυτά της μελέτης NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) (1988-1994) (90). Σήμερα, οι υπέρβαροι στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι τρεις φορές περισσότεροι από αυτούς το 1980 (91) Δεδομένου του ρυθμού αύξησης, η επίδραση του γενετικού παράγοντα μόνο είναι μάλλον απίθανη, αλλά φαίνεται ότι η κύρια επίδραση είναι αυτή των περιβαλλοντικών παραγόντων, γεγονός που ενισχύεται από την παρατήρηση ότι στο Ηνωμένο Βασίλειο υπήρξε αύξηση της κατανάλωσης λίπους κατά 50% σε σχέση με το 1940, παρόλο που στο ίδιο διάστημα διαπιστώθηκε μείωση της ημερήσιας κατανάλωσης θερμίδων κατά 20% (92). Σχήμα 10. Επιδημιολογία παχυσαρκίας στις Η.Π.Α (www.health.gov) 37

Αιτιολογία της παχυσαρκίας Η παχυσαρκία δεν είναι μια αυτόνομη νοσολογική οντότητα, αλλά μια ετερογενής ομάδα καταστάσεων με πολλαπλές αιτίες. Το σωματικό βάρος καθορίζεται από την αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικών, περιβαλλοντικών και ψυχοκοινωνικών παραγόντων που δρουν μέσω των φυσιολογικών διαμεσολαβητών, της πρόσληψης και δαπάνης ενέργειας. Παρόλο που οι γενετικές διαφορές είναι αδιαμφισβήτητης σημασίας, η αξιοσημείωτη αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας φαίνεται ότι η περιβαλλοντική επίδραση παίζει κυρίαρχο ρόλο. Γενετικοί παράγοντες: Είναι γνωστό ότι η παχυσαρκία είναι σταθερό χαρακτηριστικό σε πολλές μονογονιδιακές νόσους, όπως τα σύνδρομα Prader-Willi και Bardet-Biedl. Ορμόνη-κλειδί που έχει γενετική επίδραση είναι η λεπτίνη. Είναι γνωστό ότι τα παχύσαρκα άτομα εμφανίζουν μεταλλάξεις στον υποδοχέα της λεπτίνης που σχετίζονται με ανεπάρκειά της, όσο και αντίσταση στην δράση της λόγω διαταραχής στην μεταφορά της μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (93-96). Μελέτες επίσης έχουν δείξει ότι μεταλλάξεις της προ-οπιομελανικορτίνης (POMC), πρόδρομος της α-msh, καθώς και μεταλλάξεις στον MSH υποδοχέα (MC4R), σχετίζονται με την παχυσαρκία (97-98). Περιβαλλοντικοί παράγοντες: Εκτός από την Δυτική διατροφή και τρόπο ζωής που χαρακτηρίζεται από μειωμένη φυσική δραστηριότητα, μελέτες έχουν δείξει 7πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης παχυσαρκίας σε άτομα με λόγο ολικής δαπάνης ενέργειας / μεταβολικό ρυθμό ηρεμίας(rmr) μικρότερο από 1.8 (99). Είναι γνωστό ότι ο υποσιτισμός του εμβρύου κατά την διάρκεια της ενδομήτριας ανάπτυξης, μπορεί να είναι καθοριστικός για την ανάπτυξη παχυσαρκίας σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και αρτηριακής υπέρτασης στην ενήλικο ζωή. Μελέτες σε ενήλικες που είχαν χαμηλό βάρος γέννησης δείχνουν ότι είναι επτά φορές πιο πιθανό να αναπτύξουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε σχέση με άτομα που γεννήθηκαν βαρύτερα. Μάλιστα, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας είναι 38