ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΤΜΗΜΑ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΤΜΗΜΑ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ ΤΟ ΝΕΡΟ ΩΣ ΔΙΑΛΥΤΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΣΤΙΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ 1,3-ΔΙΠΟΛΙΚΗΣ ΚΥΚΛΟΠΡΟΣΘΗΚΗΣ ΝΙΤΡΟΝΩΝ Σαρρίδης Πρόδρομος Επιβλέπουσα: Αν. Καθηγήτρια Ε. Κουτούλη-Αργυροπούλου ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελ. 1. Εισαγωγή 1 1.1 Πράσινη Χημεία 1 1.1.1 Οι 12 αρχές της Πράσινης Χημείας 2 1.1.2 Κριτήρια περιβαλλοντικής αποδοχής μιας διεργασίας 3 1.1.3 Εναλλακτικοί διαλύτες αντιδράσεων 7 1.2. Το νερό ως διαλύτης 8 1.3. Αντιδράσεις σε νερό 11 1.3.1 Αντιδράσεις Diels-Alder 11 1.3.1.1 Ιστορική αναδρομή-παραδείγματα 11 1.3.1.2 Ερμηνεία 18 α) Υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις 18 β) Eνισχυμένες υδρόφοβες επιδράσεις 19 γ) Επιδράσεις δεσμών υδρογόνου 21 δ) Πυκνότητα ενέργειας συνοχής 22 1.3.1.3 Επίδραση στην στερεοεκλεκτικότητα 23 1.3.2 Μεταθέσεις Claisen 24 1.3.3 1,3-Διπολικές Κυκλοπροσθήκες σε νερό 26 1.3.3.1 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Νιτριλιμινών 27 1.3.3.2 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Νιτριλοξειδίων 29 1.3.3.3 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Διαζω-ενώσεων 32 1.3.3.4 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Αζιδίων 32 ii

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1.3.3.5 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Αζωμεθινο-υλιδίων 35 1.3.3.6 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Νιτρονών 38 i) 1,3-Διπολική κυκλοπροσθήκη της C,Ν-διφαινυλονιτρόνης 38 ii) Οργανοκαταλυόμενη αντίδραση 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης συζυγιακών εστέρων, αλκινίων και νιτρονών 42 iii) Ενδομοριακή κυκλοπροσθήκη νιτρόνης, σε υδατικό μέσο 46 iv) Σχηματισμός νιτρόνης και ακολουθούμενη κυκλοπροσθήκη, σε ένα στάδιο, σε νερό 49 1.3.4 Οξειδώσεις σε νερό 51 1.3.5 Αναγωγές σε νερό 53 1.3.6 Οργανοκατάλυση σε νερό 54 1.3.7 Οργανομεταλλικές και ασύμμετρες οργανο-μεταλλο-καταλυόμενες αντιδράσεις 55 1.4. Οn water φαινόμενο 56 1.5. Συνθετικές αναφορές 60 2. Αποτελέσματα και συζήτηση 63 2.1 Σύνθεση πρώτων υλών 66 2.1.1 Σύνθεση της (Ζ)-Ν-μεθυλο-δεκυλο-νιτρόνης (3) 66 2.1.2 Σύνθεση της (Ζ)-Ν-μεθυλο-1,3-διοκτυλο-ουρακυλο-5-νιτρόνης (8) 66 2.1.3 Σύνθεση της νιτρόνης 12 67 2.1.4 Σύνθεση της νιτρόνης 17 68 2.1.5 Σύνθεση της νιτρόνης 21 69 2.2 Αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης 70 2.2.1 α) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-δεκυλο-νιτρόνης (3) iii

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22) 71 β) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-δεκυλο-νιτρόνης (3) με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27) 74 γ) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-δεκυλο-νιτρόνης (3) με τον βινυλο-αιθυλο αιθέρα (32) 74 2.2.2 α) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-1,3-διοκτυλοουρακυλο-5-νιτρόνης (8) με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22) 76 β) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-1,3-διοκτυλοουρακυλο-5-νιτρόνης (8) με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27) 78 2.2.3 α) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 12 με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22) 81 β) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 12 με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27) 82 γ) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 12 με τον δωδεκυλοβινυλο αιθέρα (62) 84 2.2.4 α) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 17 με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22) 86 β) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 17 με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27) 87 2.2.5 α) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 21 με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22) 89 β) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 21 με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27) 92 2.3. Συμπεράσματα 95 3. Πειραματικό μέρος 96 4. Βιβλιογραφία 119 iv

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ v

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ vi

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ vii

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Αν και η χημεία των ζωντανών οργανισμών, που είναι στο μεγαλύτερο μέρος της οργανική χημεία γίνεται σε υδατικό περιβάλλον, το νερό για πολλά χρόνια θεωρείτο ένας ασύμβατος διαλύτης για τις περισσότερες αντιδράσεις που εφαρμόζονται στην οργανική σύνθεση. Μετά όμως την εργασία σταθμό του Breslow και των συνεργατών του [1] που παρατήρησαν ότι οι αντιδράσεις Diels-Alder επιταχύνονται δραματικά σε υδατικά μέσα, η διεξαγωγή διαφόρων οργανικών αντιδράσεων σε υδατικά μέσα συγκεντρώνει ένα συνεχώς αυξανόμενο ενδιαφέρον λόγω των οικονομικών και περιβαλλοντικών πλεονεκτημάτων που παρουσιάζει η χρήση του νερού [2,3α,4]. Από τη σκοπιά της Πράσινης Χημείας και σύμφωνα με τις 12 βασικές αρχές της, το νερό είναι ο διαλύτης επιλογής γιατί είναι φθηνό και μη τοξικό. Επιπλέον λόγω των μοναδικών φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του νερού, η χρήση του ως μέσου στις οργανικές αντιδράσεις προκαλεί σε αρκετές περιπτώσεις σημαντικές αλλαγές στις εκλεκτικότητες των αντιδράσεων. Τόσο οι παρατηρούμενες επιταχύνσεις όσο και οι αλλαγές στις εκλεκτικότητες αποδίδονται κυρίως στις υδρόφοβες επιδράσεις που αναπτύσσονται στα υδατικά διαλύματα. 1.1. Πράσινη Χημεία Είναι ευρέως παραδεκτό ότι είναι επιτακτική η ανάγκη για χρήση πιο αποδεκτών περιβαλλοντικά διεργασιών στη χημική τεχνολογία. Αυτή η τάση αποτελεί αυτό που αποκαλούμε Πράσινη Χημεία ( Green Chemistry ) ή Αποδεκτή Τεχνολογία ( Sustainable Technology ) [5]. Η Πράσινη Χημεία επιβάλλει τη παραδειγματική στροφή από τις παραδοσιακές απόψεις για την αποτελεσματικότητα μιας διεργασίας, που εστιάζονται μόνο στην χημική απόδοση, προς απόψεις που λαμβάνουν υπόψη την σημασία του περιορισμού της σπατάλης των πρώτων υλών, της μείωσης των αποβλήτων και της αποφυγής της χρήσης τοξικών ή/και επικίνδυνων ουσιών. Ένας απλοποιημένος ορισμός, του τρόπου που εργάζεται η πράσινη χημεία είναι ότι: Η πράσινη χημεία χρησιμοποιεί αποτελεσματικά τις πρώτες ύλες (κατά προτίμηση ανακυκλώσιμες), περιορίζει τη σπατάλη και αποφεύγει τη χρήση τοξικών ή/και επικίνδυνων αντιδραστηρίων και διαλυτών στη βιομηχανική παραγωγή και στη μετέπειτα εφαρμογή των χημικών προϊόντων. 1

Την Πράσινη χημεία και γενικά κάθε οικολογική προσπάθεια, στα πλαίσια των χημικών διεργασιών, διέπουν κάποιες βασικές αρχές, που πρέπει όσο είναι δυνατό, να εφαρμόζονται για την επίτευξη ουσιαστικότερων και αμεσότερων αποτελεσμάτων. 1.1.1 Οι 12 Αρχές Της Πράσινης Χημείας Οι αρχές της πράσινης χημείας, προέρχονται από το καταστάλαγμα πολλών μελετών. Μπορεί κάποιος να τις δει σαν κανόνες ή σαν οδηγίες που υποδεικνύουν εναλλακτικές επιλογές, αρχικών και τελικών υλικών, εναλλακτικά αντιδραστήρια, διαλύτες, καταλύτες, βελτιωμένες χημικές διεργασίες και αποτελεσματικότερους ελέγχους των διεργασιών αυτών [6,7]. Αποτροπή δημιουργίας αποβλήτων. Είναι καλύτερο να αποτρέπεται η δημιουργία αποβλήτων, από το να επεξεργάζονται και να καθαρίζονται, αφού σχηματιστούν αυτά και μετά. Οικονομία ατόμων. Οι συνθετικές μεθοδολογίες πρέπει να σχεδιάζονται έτσι ώστε να μεγιστοποιούν την ενσωμάτωση στο τελικό προϊόν όλων των υλικών, που χρησιμοποιήθηκαν κατά τη διεργασία. Λιγότερο επικίνδυνες συνθέσεις. Οπουδήποτε είναι εφαρμόσιμο, οι συνθετικές μεθοδολογίες πρέπει να σχεδιάζονται έτσι, ώστε να χρησιμοποιούν και να παράγουν ουσίες, που έχουν μικρή ή καθόλου τοξικότητα για την ανθρώπινη υγεία και το περιβάλλον. Πιο ασφαλή χημικά. Τα χημικά προϊόντα πρέπει να σχεδιάζονται έτσι, ώστε να πετυχαίνουν αποτελεσματικότερη λειτουργικότητα και μειωμένη τοξικότητα. Πιο ασφαλείς διαλύτες και βοηθητικές ουσίες. Θα πρέπει να μην είναι απαραίτητη η χρήση βοηθητικών ουσιών (π.χ. διαλύτες, παράγοντες διαχωρισμού κτλ.), οπουδήποτε είναι αυτό δυνατό και όταν χρησιμοποιούνται να είναι όσο το δυνατόν ακίνδυνες ουσίες. Ενεργειακή αποδοτικότητα. Πρέπει να αναγνωριστούν οι περιβαλλοντολογικές και οικονομικές συνέπειες των ενεργειακών απαιτήσεων και να μειωθούν. Οι συνθετικές μέθοδοι πρέπει να διεξάγονται σε θερμοκρασία και πίεση περιβάλλοντος. Ανανεώσιμες πρώτες ύλες. Ένα ακατέργαστο υλικό ή μια πρώτη ύλη τροφοδοσίας πρέπει να ανανεώνεται παρά να εξαντλείται, οπουδήποτε τεχνικά και οικονομικά είναι αυτό δυνατό. 2

Μείωση παραγώγων. Μη απαραίτητα παράγωγα (π.χ. μπλοκάρισμα ομάδας, προστασία-αποπροστασία, προσωρινή τροποποίηση των χημικών και φυσικών ιδιοτήτων κτλ.) πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν. Κατάλυση. Αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται σε καταλυτικές ποσότητες, είναι πολύ προτιμότερα από αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται σε στοιχειομετρικές ποσότητες. Σχεδιασμός για αποικοδόμηση. Τα χημικά προϊόντα πρέπει να σχεδιάζονται έτσι ώστε, στο τέλος της λειτουργίας τους να μην παραμένουν στο περιβάλλον, αλλά να διασπώνται σε ακίνδυνα και αποικοδομήσιμα προϊόντα. Σε πραγματικό χρόνο ανάλυση, για την αποτροπή ρύπανσης. Οι αναλυτικές μέθοδοι πρέπει να εξελιχθούν περαιτέρω, ώστε να είναι δυνατή η συνεχής και σε πραγματικό χρόνο, κατά τη διάρκεια μιας διεργασίας, παρακολούθηση και έλεγχος της διεργασίας πριν το σχηματισμό επικίνδυνων ουσιών. Πιο ασφαλή χημεία για την αποτροπή ατυχημάτων. Οι ουσίες και η μορφή κάθε ουσίας που χρησιμοποιείται σε μια χημική διεργασία, πρέπει να επιλέγονται έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος χημικών ατυχημάτων, περιλαμβανομένων εκπομπών, εκρήξεων και φωτιάς. Για τον αποτελεσματικότερο έλεγχο των χημικών διεργασιών τόσο σε εργαστηριακό επίπεδο όσο και στη βιομηχανική κλίμακα, κατά καιρούς έχουν προταθεί κριτήρια, που κατά κάποιο τρόπο μετρούν τον οικολογικό χαρακτήρα των χημικών διεργασιών. 1.1.2 Κριτήρια περιβαλλοντικής αποδοχής μιας διεργασίας Ένα χρήσιμο κριτήριο για την περιβαλλοντική αποδοχή μιας διεργασίας, αποτελεί ο παράγοντας Ε [8], που ορίζεται ως η αναλογία μάζας των αποβλήτων προς το επιθυμητό προϊόν. Παράγοντας Ε (Factor-E): Ο Roger Sheldon [8b,e] πρότεινε τον παράγοντα Ε, που ορίζεται ως εξής: 3

Αυτό το κριτήριο είναι σχετικά απλό και επικεντρώνει την προσοχή στην ποσότητα των αποβλήτων που δημιουργούνται, για μια δεδομένη μάζα του προϊόντος. Αποτελεί δείκτη της σχετικής σπατάλης των διαφόρων τμημάτων των βιομηχανιών, που επεξεργάζονται χημικά, όπως οι πετροχημικές και οι φαρμακευτικές βιομηχανίες. Αυτό το μέτρο μπορεί να χρησιμοποιηθεί από τη χημική βιομηχανία και μπορεί μάλιστα, αν χρησιμοποιηθεί κατάλληλα, να αποτελέσει καινοτόμο κίνητρο, που θα οδηγήσει στη μείωση των αποβλήτων. Το πλήρες μέγεθος του προβλήματος των αποβλήτων, στις χημικές βιομηχανίες, είναι άμεσα φανερό από τη μελέτη των τυπικών παραγόντων Ε, σε διάφορα τμήματα της χημικής βιομηχανίας (πίνακας 1). Ο παράγοντας Ε, είναι το ακριβές ποσό αποβλήτων που παράγονται σε μια διεργασία, που ως απόβλητα θεωρούνται όλα, εκτός το επιθυμητό προϊόν. Το κριτήριο αυτό λαμβάνει υπόψη του την χημική απόδοση και περιλαμβάνει τα αντιδραστήρια, τις απώλειες σε διαλύτες, όλες τις βοηθητικές διεργασίες, ακόμη και τα καύσιμα (αν και είναι συχνά δύσκολο να προσδιοριστούν). Υπάρχει μια εξαίρεση: το νερό γενικά, δεν υπολογίζεται. Πίνακας 1. Ο παράγοντας Ε σε διάφορες βιομηχανίες χημικών [5]. Βιομηχανία Τόνοι Ε Ακατέργαστων χημικών 10 4-10 6 <1-5 Καθαρών χημικών 10 2-10 4 5->50 Φαρμακευτικών 10-10 3 25->100 Υπάρχουν, ακόμη και πολλά άλλα κριτήρια, που σκοπό έχουν να ποσοτικοποιήσουν τον οικολογικό χαρακτήρα των χημικών διεργασιών [5,9]. Τέτοια είναι η Απόδοση ενεργής μάζας (Effective mass yield), η Οικονομία ατόμων (Atom economy ΑΕ), η Ένταση μάζας (Mass Intensity, MI), η Αποδοτικότητα άνθρακα (Carbon Efficiency, CE), η Αποδοτικότητα της μάζας της αντίδρασης (Reaction mass efficiency, RME). Απόδοση ενεργής μάζας (Effective mass yield): udlicky [10] και οι συνεργάτες του, πρότειναν ένα κριτήριο, γνωστό ως απόδοση ενεργής μάζας, που ορίζεται, ως το επί τοις εκατό ποσοστό της μάζας του επιθυμητού προϊόντος, προς τη μάζα όλων των μη-ήπιων υλικών, που χρησιμοποιούνται σε μια διεργασία. Δηλαδή, 4

Αυτό το κριτήριο επιχειρεί να προσδιορίσει την απόδοση, σε σχέση με το ποσοστό των προϊόντων από την τελική μάζα, που σχηματίστηκαν από μη τοξικά υλικά. Η τοξικότητα των αντιδραστηρίων και των αντιδρώντων είναι ένας πολύ σημαντικός παράγοντας, που τις περισσότερες φορές απουσιάζει από τις συζητήσεις περί απόδοσης. Ενώ το κριτήριο του udlicky, κάνει μια προσπάθεια να προσδιορίσει τα ήπια υλικά (π.χ. τα παραπροϊόντα, τα αντιδραστήρια ή οι διαλύτες, οι οποίοι δεν συνδέονται με περιβαλλοντικό ρίσκο, όπως είναι για παράδειγμα το νερό, χαμηλής συγκέντρωσης διαλύματα αλάτων, αραιή αιθανόλη κτλ.), η προσπάθεια υστερεί, λόγω του ότι δεν υπάρχει σαφής προσδιορισμός των ήπιων και μη-ήπιων υλικών. Ένας τέτοιος προσδιορισμός είναι πολύ δύσκολος στη πράξη, που χρησιμοποιούνται πολύπλοκα αντιδραστήρια και αντιδρώντα, για τα οποία άλλοτε υπάρχει πολύ καλή και άλλοτε περιορισμένη πληροφόρηση, περί περιβαλλοντικής τοξικότητας. Επιπλέον, ανάλογα με τη κατάσταση στην οποία βρίσκονται, ακόμη και το νερό, η αραιή αιθανόλη και τα αραιά διαλύματα αλάτων, με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, έχουν κάποιο αντίκτυπο στο περιβάλλον, που θα πρέπει να προσδιοριστεί και να υπολογιστεί. Οικονομία ατόμων (Atom economy ΑΕ): Όταν αναπτύσσονται διάφορες χημικές διεργασίες, οι χημικοί για προφανείς λόγους, εστιάζουν τη προσοχή τους στην απόδοση και στην εκλεκτικότητα των διεργασιών αυτών. Τα τελευταία χρόνια, άλλη μια παράμετρος που πολλοί χημικοί λαμβάνουν υπόψη τους, είναι η οικονομία ατόμων [11]. Αυτή η παράμετρος πρώτα αναφέρθηκε από τον Barry Trost. Ήταν μια προσπάθεια να προτρέψει τους συνθετικούς οργανικούς χημικούς να ακολουθήσουν περισσότερο πράσινη χημεία. Γενικά η οικονομία ατόμων υπολογίζει, πόσα από τα αντιδρώντα παραμένουν στο τελικό προϊόν. Το τελικό προϊόν σε αυτή τη περίπτωση αναφέρεται σε έναν χημικό μετασχηματισμό, σε μια σειρά χημικών μετασχηματισμών, σε ένα στάδιο μιας συνθετικής πορείας, πολλών σταδίων ή στην ολική συνθετική πορεία, μέχρι το τελικό προϊόν. Η μέθοδος για τον υπολογισμό της οικονομίας των ατόμων παραμένει εν γνώσει απλή, κάνοντας κατάλληλες προσεγγίσεις, αγνοώντας την απόδοση της αντίδρασης και την μοριακή περίσσεια των αντιδρώντων. Επίσης, δεν υπολογίζει τους διαλύτες και τα δευτερεύοντα αντιδραστήρια. 5

Για μια γενική αντίδραση: A + B C Το κριτήριο, υπολογίζει μόνο τα αντιδρώντα που χρησιμοποιούνται και αγνοεί τα ενδιάμεσα που σχηματίζονται σε κάποιο στάδιο και καταναλώνονται στο επόμενο. Εξαιτίας αυτού, δεν είναι δυνατόν να υπολογίζεται η συνολική οικονομία ατόμων της συνολικής πορείας, πολλαπλασιάζοντας την οικονομία ατόμων του κάθε σταδίου. Έτσι, η οικονομία ατόμων μιας διεργασίας πρέπει να υπολογίζεται ως εξής: Για μια γενική γραμμική διεργασία: (1) A + B C (2) C + D E (3) E + F G Διεργασίες με δύο ή περισσότερες διακλαδώσεις αντιμετωπίζονται με ανάλογο τρόπο, λαμβάνοντας υπόψη στον υπολογισμό όλα τα αντιδρώντα, αλλά κανένα από τα ενδιάμεσα προϊόντα. Έτσι για την διακλαδισμένη συνθετική διεργασία (σχήμα 1). Σχήμα 1. Διακλαδισμένη συνθετική διεργασία. Όπου τα C, E, και J είναι ενδιάμεσα προϊόντα και τα E και J ενώνονται στο τελικό στάδιο, η οικονομία ατόμων υπολογίζεται ως εξής: 6

Ένταση μάζας (Mass Intensity, MI): Η ένταση μάζας ορίζεται ως εξής [12]: Η ένταση μάζας λαμβάνει υπόψη την απόδοση, τη στοιχειομετρική αναλογία, το διαλύτη και τα αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται στο μίγμα της αντίδρασης και την εκφράζει περισσότερο, ως αναλογία βάρος/βάρος, παρά ως το επί τοις εκατό ποσοστό. Ακόμη, είναι χρήσιμη η συσχέτιση της έντασης μάζας με τον παράγοντα Ε, όπου: Παράγοντας E = MI 1 Εκφράζοντας την ένταση μάζας με το αντίστροφο κλάσμα της και κάνοντας την επί τοις εκατό, είναι με μια μορφή, παρόμοια της απόδοσης ενεργής μάζας και της οικονομίας ατόμων. Αυτό το κριτήριο ονομάζεται, παραγωγικότητα μάζας. 1.1.3 Εναλλακτικοί διαλύτες αντιδράσεων Με μια αυξανόμενη ενημέρωση μέσα στις ακαδημαϊκές και βιομηχανικές κοινότητες, για την αναγκαιότητα να χρησιμοποιούνται περισσότερο περιβαλλοντικές στρατηγικές στη συνθετική χημεία και στη κλίμακα της βιομηχανικής παραγωγής, εμφανίζονται τεχνικές, ιδιαίτερα φιλικές στο περιβάλλον, που πλέον αναγνωρίζουν ότι πρέπει: να εκτελούν αντιδράσεις σκέτες, χωρίς τη χρήση διαλύτη, να αντικαθιστούν τη χρήση στοιχειομετρικών αντιδραστηρίων με καταλύτες, να χρησιμοποιούν βιοκαταλυτικές διεργασίες και τέλος να πραγματοποιούν αντιδράσεις σε υδατικά μέσα ή σε άλλους μη κλασσικούς διαλύτες αντίδρασης [4,5,13-22]. Με αυτή την έμφαση της χρήσης καθαρότερων πράσινων χημικών διεργασιών και λαμβάνοντας υπόψη το περιβαλλοντικό αντίκτυπο της χρήσης πτητικών οργανικών διαλυτών (VCs), η δυνατότητα χρήσης του νερού ή άλλων μη κλασσικών διαλυτών 7

εφαρμόζεται πολύ περισσότερο από πριν, κατά το σχεδιασμό οργανικών συνθέσεων. Πραγματικά, εναλλακτικοί διαλύτες συμπεριλαμβανομένου του νερού, φυσικά προϊόντα όπως το λιμονένιο, ή άλλοι άμεσα διαθέσιμοι διαλύτες, όπως η πολυαιθυλενο-γλυκόλη (PEG) έχει δειχθεί ότι είναι πολλά υποσχόμενοι, σε μερικά συστήματα [5]. Επίσης, υπερκριτικά (supercritical) ρευστά και ιονικά υγρά, ή συνδυασμός των συστημάτων που περιγράφηκαν παραπάνω, εμφανίζονται ιδιαίτερα χρήσιμα [5]. Η χρήση αυτών των εναλλακτικών διαλυτών μπορεί να έχει επιπλέον πλεονεκτήματα, όπως επιτάχυνση των ταχυτήτων της αντίδρασης, λιγότερα και περισσότερο άμεσα, απομονώσιμα παραπροϊόντα όπως και διευκόλυνση στην ανάκτηση του προϊόντος. Η επιλογή ενός διαλύτη για μια οργανική μετατροπή ή αντίδραση, πρέπει να γίνεται λαμβάνοντας υπόψη την ευκολία απομόνωσης του προϊόντος. Άλλοι παράμετροι αφορούν το κόστος του διαλύτη, τη διάθεση του, την τοξικότητα του και τους κινδύνους που περιέχει, όπως π.χ. η ευφλεκτότητα του. Τυπικά, οι περισσότεροι διαλύτες απομακρύνονται με εξάτμιση και αφού είναι πτητικοί (VCs), εκτίθενται σ αυτούς οι εργαζόμενοι και επιβαρύνεται η ατμοσφαιρική ρύπανση. Άλλοι από αυτούς, όπως πολικοί, απρωτικοί διαλύτες έχουν υψηλά σημεία ζέσεως και έτσι δεν μπορούν άμεσα να απομακρυνθούν με απόσταξη. Οι οργανικοί διαλύτες χρησιμοποιούνται επίσης, για τις ιδιότητες εκχύλισης τους και με συνεχή επανάχρηση, η αποτελεσματικότητα των ανακτήσεων τους είναι μεταξύ του 50-80% και αποτελούν, περίπου το 85% της συνολικής μάζας των χημικών, στη βιομηχανία φαρμακευτικών [9,22,23]. 1.2. Το νερό ως διαλύτης Μέχρι πρόσφατα, η χρήση του νερού ως διαλύτη οργανικών αντιδράσεων, ήταν κυρίως περιορισμένη σε απλές αντιδράσεις υδρόλυσης. Επομένως, τα περισσότερα αντιδραστήρια και καταλύτες στην οργανική σύνθεση, έχουν κατά κύριο λόγο αναπτυχθεί για χρήση σε άνυδρα, οργανικά μέσα αντίδρασης. Γιατί τώρα θα πρέπει να αφιερώσουμε χρόνο «ξανανακαλύπτοντας» αντιδράσεις με τη χρήση νερού, αφού ήδη λειτουργούν καλά σε οικείους οργανικούς διαλύτες όπως το TF, το τολουόλιο ή το μεθυλενοχλωρίδιο; Επειδή, υπάρχουν πολλά δυνατά πλεονεκτήματα της αντικατάστασης αυτών και άλλων μη φυσικών διαλυτών, με νερό [24]. 8

Από την άποψη της πράσινης χημείας και τις 12 αρχές της, το νερό αποτελεί το διαλύτη επιλογής, αφού είναι ο φθηνότερος και ο πιο άφθονος διαλύτης που είναι διαθέσιμος. Δεν είναι εύφλεκτος, ούτε τοξικός και αν χρησιμοποιείται ένα διφασικό σύστημα αντίδρασης, τα οργανικά υποστρώματα μπορούν να απομονωθούν με έναν απλό διαχωρισμό των φάσεων ή μια απλή διήθηση. Ακόμη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συνδιαλύτες ή διφασικά συστήματα αντίδρασης. Τα τελευταία χρόνια οι οργανικές αντιδράσεις σε υδατικά μέσα προσελκύουν πολύ το γενικό ενδιαφέρον, μιας και αυτές οι αντιδράσεις μειώνουν κατά πολύ τη χρήση πτητικών οργανικών διαλυτών (τοξικών) και την ανάγκη της επίπονης ξήρανσης των διαλυτών και των ουσιών, που χρησιμοποιούνται σε μια συνθετική διεργασία. Επίσης το νερό έχει μοναδικές φυσικές και χημικές ιδιότητες και αυτά καμιά φορά οδηγούν σε δραστικότητες και εκλεκτικότητες, που δε μπορούν να επιτευχθούν σε οργανικούς διαλύτες [25]. Τα πιο προφανή πλεονεκτήματα του νερού, ως διαλύτη αντίδρασης, είναι τα ακόλουθα: Κόστος: το νερό είναι ο πιο φθηνός διαλύτης. Ασφάλεια: οι περισσότεροι από τους οργανικούς διαλύτες, που χρησιμοποιούνται στο εργαστήριο σήμερα, είναι συνυφασμένοι με κινδύνους: εύφλεκτοι, εκρηκτικοί, καρκινογενείς κτλ. Περιβαλλοντικοί λόγοι: η χημική βιομηχανία είναι ένας μεγάλος παράγοντας, που συμβάλλει στην ρύπανση του περιβάλλοντος. Η ανάπτυξη μη επιβλαβών εναλλακτικών διαλυτών είναι πολύ σημαντική. Είναι ωστόσο σημαντικό, ότι τα παραπάνω πλεονεκτήματα δεν υπερτερούν της σημασίας που έχει η συνθετική αποτελεσματικότητα. Ακόμη και μια μικρή μείωση στην απόδοση, την ανάκτηση του καταλύτη ή στην εκλεκτικότητα μιας αντίδρασης, μπορεί να οδηγήσει σε ουσιαστική αύξηση του κόστους και των αποβλήτων που δημιουργούνται. Ευτυχώς, υπάρχουν πολλά θεωρητικά και πρακτικά, αποδεδειγμένα πλεονεκτήματα της χρήσης του νερού ως διαλύτη στην οργανική σύνθεση [4]: Πρώτον, οι πειραματικές διεργασίες μπορούν να απλοποιηθούν, αφού η απομόνωση των οργανικών προϊόντων και η ανακύκλωση των υδατοδιαλυτών καταλυτών και άλλων αντιδραστηρίων μπορεί να επιτευχθεί, με απλό διαχωρισμό στοιβάδων ή απλή διήθηση, 9

όπου οι υδατοδιαλυτοί καταλύτες μπορούν να διαχωριστούν από τα μη υδατοδιαλυτά οργανικά προϊόντα και να ξαναχρησιμοποιηθούν. Δεύτερον, η χρήση του νερού σα διαλύτη έχει ως συνέπεια, την εξάλειψη των ανιαρών διαδικασιών προστασίας-αποπροστασίας κύριων λειτουργικών ομάδων, που περιλαμβάνουν όξινα υδρογόνα και έτσι συμβάλει στην συνολική απόδοση της σύνθεσης. Τρίτον, υδατοδιαλυτές ενώσεις, όπως υδατάνθρακες, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στη φυσική τους μορφή χωρίς να είναι αναγκαία κάποια υδρόφοβη τροποποίηση, κερδίζοντας περιορισμό των επιβαρυντικών σταδίων τροποποίησηςαποτροποποίησης, από τη συνολική συνθετική πορεία της αντίδρασης. Τέταρτον, το νερό έχει ένα δίκτυο από δεσμούς υδρογόνου, που μπορούν να επηρεάσουν την δραστικότητα των υποστρωμάτων [20]. Οι μοναδικές ιδιότητες του νερού ως διαλύτη, φαίνεται να έχουν πλεονεκτικές επιδράσεις σε πολλούς τύπους οργανικών αντιδράσεων σε όρους τόσο ταχύτητας και αποδόσεων όσο και εκλεκτικότητας, ακόμη και όταν τα αντιδρώντα είναι ελάχιστα ή και καθόλου διαλυτά σε αυτό το μέσο. Πέμπτον, άλλο χαρακτηριστικό του νερού είναι τα πρόσθετα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν, όπως τα άλατα, εισάγοντας τις επιδράσεις εφαλάτωσης και εξαλάτωσης ή μπορούν ακόμη να προστεθούν διάφορα τασενεργά και κυκλοδεξτρίνες. Έκτον, επιπλέον η μικρή διαλυτότητα του αέριου οξυγόνου σε νερό, μια σημαντική ιδιότητα στην πρόσφατη ανάπτυξη της ζωής σε αναερόβιο περιβάλλον, μπορεί να διευκολύνει ευαίσθητες στον αέρα, καταλύσεις με μεταβατικά μέταλλα, να γίνονται στον αέρα. Έβδομον, είναι πολύ χρήσιμη η οξειδοαναγωγική σταθερότητα και η ποικιλία των τιμών του p που εμφανίζει. Το νερό επίσης, έχει την υψηλότερη τιμή σταθεράς ειδικής θερμοχωρητικότητας και έτσι δίνει την δυνατότητα του πιο εύκολου, ελέγχου μιας εξώθερμης αντίδρασης. Τέλος, η υδατική οργανική χημεία είναι πολύ χρήσιμη στο ραγδαία, αναπτυσσόμενο πεδίο της χημικής βιολογίας, η οποία χρησιμοποιεί χημικά εργαλεία για να μελετήσει βιολογικά συστήματα. Πολλές βιοκαταλυτικές αντιδράσεις πραγματοποιούνται επίσης σε νερό, έτσι μπορούν να σχεδιαστούν και ενζυμοχημικές στρατηγικές. 10

1.3. Αντιδράσεις σε νερό Αν και το νερό έχει αυτές τις μοναδικές ιδιότητες, δεν είχε γίνει παραδοσιακά ο διαλύτης επιλογής, στον οποίο να γίνονται οργανικές αντιδράσεις. Ένας λόγος μπορεί να είναι ότι οι οργανικές συνθετικές τεχνικές συχνά περιλαμβάνουν τη χρήση ευαίσθητων στο νερό αντιδραστηρίων, καταλυτών ή ενδιάμεσων και ότι η μη πολική φύση των οργανικών μορίων οδηγεί σε χαμηλή ή και σε καθόλου διαλυτότητα στο νερό. Επίσης προβλήματα μπορούν να προκύψουν στην απομόνωση των ευδιάλυτων σε νερό, προϊόντων. Ωστόσο, στα περασμένα 20-30 χρόνια τα εν δυνάμει πλεονεκτήματα της χρήσης υδατικών μέσων έχουν αναγνωριστεί [5,17]. Έχει γίνει αξιοσημείωτη πρόοδος στο πεδίο των οργανικών αντιδράσεων σε νερό/υδατικά μέσα και γίνονται συνεχώς νέες προσθήκες στην λίστα των οργανικών μετατροπών που μπορούν να πραγματοποιηθούν αποτελεσματικά, σε υδατικούς διαλύτες. Εκτός τις αντιδράσεις Diels-Alder, άλλα παραδείγματα περιλαμβάνουν μεταθέσεις Claisen [18a,24,26], 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες, αλδολικές συμπυκνώσεις [18b,c], αλλυλιώσεις [27-29], οξειδώσεις [30-32], υδρογονώσεις αλκενίων [33,34] και άλλες [4,35α]. 1.3.1 Αντιδράσεις Diels-Alder 1.3.1.1 Ιστορική αναδρομή-παραδείγματα Οι αντιδράσεις Diels-Alder, αποτελούν μια πολύ σημαντική κατηγορία αντιδράσεων της οργανικής σύνθεσης και ένα πολύ καλό εργαλείο για τη σύνθεση πολυκυκλικών συστημάτων. Οι αντιδράσεις Diels-Alder ήταν οι πρώτες αντιδράσεις που μελετήθηκαν σε νερό γι αυτό υπάρχουν πολλά παραδείγματα και αναφορές για τις εντυπωσιακές επιδράσεις του νερού, ως διαλύτη, στην ταχύτητα και στην στερεοεκλεκτικότητα των αντιδράσεων αυτών [18,35]. Η παρατήρηση, της ιδιαίτερης φύσης του νερού ως διαλύτη οργανικών αντιδράσεων, ξεκινάει με παραδείγματα αντιδράσεων Diels-Alder, περίπου 70 χρόνια πριν [36]. Μάλιστα το νωρίτερο γνωστό παράδειγμα μιας τέτοιας αντίδρασης αναφέρθηκε από τους ίδιους τους Diels και Alder το 1931. Η κυκλοπροσθήκη αυτή πραγματοποιήθηκε με προσθήκη φουρανίου (2.1) σε ένα διάλυμα, που δημιουργήθηκε διαλύοντας μηλεϊνικό ανυδρίτη σε ζεστό νερό (σχήμα 2). 11

Σχήμα 2. Αντίδραση κυκλοπροσθήκης Diels-Alder σε νερό. Με έντονη ανάδευση, το ελαιώδες διένιο τελικά διαλύθηκε και από το μίγμα της αντίδρασης απομονώθηκε ένα κρυσταλλικό προϊόν, που ταυτοποιήθηκε ως το διοξύ 2.3. Αυτό είναι το προϊόν που θα αναμενόταν, αν η αντίδραση είχε πραγματοποιηθεί μέσω του μηλεϊνικού οξέος (2.2). Η endo-εκλεκτικότητα αυτής της αντίδρασης, συγκριτικά με την ανάλογη αντίδραση Diels-Alder του 2.1 με μηλεϊνικό ανυδρίτη σε οργανικούς διαλύτες, ήταν αξιοσημείωτη [37]. Η πρώτη πρακτική εφαρμογή του νερού ως διαλύτη για την αντίδραση Diels- Alder μπορεί να αποδοθεί στους opff και Rautenstrauch, οι οποίοι σημείωσαν ότι τα προϊόντα κυκλοπροσθήκης θα μπορούσαν να ληφθούν, χωρίς δυσκολίες, πραγματοποιώντας την αντίδραση σε υδατικό αιώρημα [38]. Αν και αυτή η τεχνική αναφερόταν συχνά, η σημασία της γενικά δεν είχε εκτιμηθεί. Έχουν αναφερθεί πάρα πολλά παραδείγματα με πρακτικές, πειραματικές λεπτομέρειες, για μια ποικιλία διενίων και διενόφιλων ενώσεων. Υπό το φως του, τι είναι τώρα γνωστό σχετικά με την αντίδραση Diels-Alder σε νερό, είναι σημαντικό ότι αυτοί οι ερευνητές: (i) αναγνώρισαν την ανάγκη να προωθήσουν την διαλυτότητα των συστατικών της αντίδρασης στο νερό, (ii) σημείωσαν ότι οι υδατικές αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν σε χαμηλότερες θερμοκρασίες και (iii) παρατήρησαν ότι μερικές φορές ήταν προτιμότερο να προστεθούν ανόργανα άλατα στο μίγμα της αντίδρασης. Μερικά χρόνια αργότερα οι Lane και Parker ανάφεραν μια τεχνική, που περιέγραφε παρόμοιες αντιδράσεις Diels-Alder σε νερό, του φουμαρικού οξέος και διαφόρων διενίων [39]. Αυτά τα πρώιμα παραδείγματα, προαναγγέλλουν τη σημαντική επίδραση του νερού στην αντίδραση Diels-Alder, που θα ξανανακαλυφθεί στις αρχές του 1980. Αν και άλλοι πριν από αυτόν πραγματοποίησαν αντιδράσεις Diels-Alder σε υδατικά μέσα, ήταν ο Breslow και οι συνεργάτες του, που πρώτοι εξερεύνησαν την εξαιρετικά ασυνήθιστη επίδραση που μπορεί να έχει το νερό στην ταχύτητα, την απόδοση και στην στερεοεκλεκτικότητα των αντιδράσεων Diels- Alder. 12

Ο Breslow κατά τη μελέτη της επίδρασης των κυκλοδεξτρινών στην ταχύτητα των αντιδράσεων Diels-Alder, έκανε τη σημαντική παρατήρηση, ότι η αντίδραση Diels- Alder του κυκλοπενταδιενίου με τη βουτενόνη σε νερό (σχήμα 3), ήταν περισσότερο από 700 φορές πιο γρήγορη από ότι η ίδια αντίδραση σε ισοοκτάνιο, ενώ η ταχύτητα της αντίδρασης σε μεθανόλη ήταν ελαφρώς μόνο αυξημένη σε σύγκριση με αυτή στον υδροκαρβονικό διαλύτη (πίνακας 2). Η αύξηση αυτή αποδόθηκε στις υδρόφοβες επιδράσεις που οδηγούν στην προσέγγιση των δύο μη πολικών συστατικών [1,2,40]. Σχήμα 3. Αντίδραση Diels-Alder του κυκλοπενταδιενίου με τη βουτενόνη. Πίνακας 2. Συνθήκες της αντίδρασης Diels-Alder του κυκλοπενταδιενίου με τη βουτενόνη και σταθερές ταχύτητας. κυκλοπενταδιένιο + βουτενόνη, 20 C Διαλύτης Πρόσθετο συστατικό k 2 10 5, M -1 s -1 Ισοοκτάνιο 5.94 ±0.3 Me 75.5 Νερό 4400±70 Νερό LiCl (4.86 M) 10800 Νερό C( 2 ) + 3 Cl - (4.86 M) 4300 Νερό β-κυκλοδεξτρίνη (10 mm) 10900 Νερό α-κυκλοδεξτρίνη (10 mm) 2610 Η προσθήκη LiCl, αντιδραστηρίου εξαλάτωσης, το οποίο μειώνει τη διαλυτότητα των ενώσεων στο νερό και ενισχύει τις υδρόφοβες επιδράσεις [41], προκάλεσε ακόμη μεγαλύτερη αύξηση της ταχύτητας. Η χρήση β-κυκλοδεξτρίνης αυξάνει επίσης την ταχύτητα της αντίδρασης, γιατί η αντίδραση μπορεί να γίνει με συμπλοκοποίηση των δύο αντιδραστηρίων μέσα στη κοιλότητα της β-κυκλοδεξτρίνης (σχήμα 4). Αντίθετα η α- κυκλοδεξτρίνη, προκαλεί μείωση της ταχύτητας της αντίδρασης γιατί η σχετικά, μικρότερη της κοιλότητα δεν χωράει και τα δύο αντιδραστήρια. 13

Σχήμα 4. Σύνδεση των αντιδραστηρίων στην κοιλότητα της κυκλοδεξτρίνης. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην αντίδραση Diels-Alder του κυκλοπενταδιενίου με το ακρυλονιτρίλιο (σχήμα 5, πίνακας 3). Σχήμα 5. Αντίδραση Diels-Alder του κυκλοπενταδιενίου με το ακρυλονιτρίλιο. Πίνακας 3. Συνθήκες της αντίδρασης Diels-Alder του κυκλοπενταδιενίου με το ακρυλονιτρίλιο και σταθερές ταχύτητας. κυκλοπενταδιένιο + Ακρυλονιτρίλιο, 30 C Διαλύτης Πρόσθετο συστατικό k 2 10 5, M -1 s -1 Ισοοκτάνιο 1.9 Me 4.0 Νερό 59.3 Νερό β-κυκλοδεξτρίνη (10 mm) 537 Νερό α-κυκλοδεξτρίνη (5 mm) 47.9 Η αντίδραση Diels-Alder του υδροξυλο-μεθυλο-ανθρακενίου και του -αιθυλομαλεϊμιδίου σε νερό στους 45 C έχει μια δευτέρας τάξεως σταθερά ταχύτητας, πάνω από 200 φορές μεγαλύτερη από ότι σε ακετονιτρίλιο (σχήμα 6, πίνακας 4). Σε αυτή τη περίπτωση η β-κυκλοδεξτρίνη σε σχέση με το νερό, έγινε παρεμποδιστής, παρά ενεργοποιητής, λόγω της ακόμη μεγαλύτερης μεταβατικής κατάστασης, που δεν μπορεί να ταιριάξει μέσα στη κοιλότητα της. Μια ελαφρά απενεργοποίηση παρατηρήθηκε επίσης, με ένα διάλυμα άλατος που προκαλεί εφαλάτωση, π.χ. διάλυμα χλωριούχου γουανιδίνης. 14

Σχήμα 6. Αντίδραση Diels-Alder του υδροξυλο-μεθυλο-ανθρακενίου και του -αιθυλομαλεϊμιδίου. Πίνακας 4. Συνθήκες της αντίδρασης Diels-Alder της ανθρακενο-9-καρβινόλης και του -αιθυλο-μαλεϊμιδίου και σταθερές ταχύτητας. Ν-αιθυλο-μαλεϊμίδιο + ανθρακενο-9-καρβινόλη, 45 C. Διαλύτης Πρόσθετο συστατικό k 2 10 5, M -1 s -1 Ισοοκτάνιο 796 ± 71 2,2,4-τριμεθυλο-πεντάνιο 800 ± 0.7 1-Βουτανόλη 666 ± 23 Me 344 ± 25 C 3 C 107 ± 8 Νερό 22600±700 Νερό β-κυκλοδεξτρίνη (10 mm) 13800 Νερό LiCl (4.86 M) 56000 ± 54 Νερό LiCl (4.0 M) 49800 ± 28 Νερό GnCl (4.86 M) 7700 ± 10 Νερό GnCl (2.0 M) 12900 ± 6 Νερό LiCl 4 (4.0 M) 15700 ± 3 Νερό GnCl 4 (2.0 M) 8600± 4 Η στερεοεκλεκτικότητα κάποιων αντιδράσεων Diels-Alder σε νερό, επίσης επηρεάστηκε πολύ [42]. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, όπου και τα δύο συστατικά ήταν απόλυτα διαλυμένα, η αντίδραση του κυκλοπενταδιενίου με τη βουτενόνη έδωσε μια αναλογία endo/exo προϊόντων 21.4, όταν αναδεύτηκαν σε συγκέντρωση 0.15Μ σε νερό, σε σύγκριση με την αναλογία σε περίσσεια κυκλοπενταδιενίου που ήταν μόλις 3.85 και την αναλογία σε αιθανόλη, ως διαλύτη, που ήταν 8.5. Υδατικό διάλυμα με τασενεργό δεν είχε καμία επίδραση στην αναλογία των προϊόντων. Οι στερεοχημικές αλλαγές ερμηνεύτηκαν από την ανάγκη να μειωθεί η επιφάνεια επαφής της μεταβατικής κατάστασης στο διάλυμα του νερού, ευνοώντας έτσι την endo-στερεοχημεία [43]. 15

Ανάλογη συμπεριφορά παρατηρήθηκε κατά την ενδομοριακή αντίδραση Diels- Alder ενός φουρανενίου σε νερό (σχήμα 7). Α Σχήμα 7. Ενδομοριακή αντίδραση Diels-Alder ενός φουρανενίου. Β Η κυκλοποίηση έγινε μόνο στο νερό, με 20% απόδοση και με εκλεκτικότητα επιμερών 1:2 (Α/Β), στους 89 C και μετά από 6 ώρες [44]. Η ίδια αντίδραση έδωσε 91% του κυκλικού προϊόντος, παρουσία 1 ισοδύναμου της β-κυκλοδεξτρίνης. Σε αυτή τη περίπτωση η εκλεκτικότητα των επιμερών επίσης άλλαξε σε 1:1.5 (Α/Β). Ωστόσο, καμία σημαντική αλλαγή στην δραστικότητα δεν παρατηρήθηκε παρουσία είτε της α- κυκλοδεξτρίνης, είτε του μη ιονικού τασενεργού Brij-35 (πολυοξυαιθυλενο-γλυκοζυλο δωδεκυλο αιθέρας). Ο Roskamp [45] ανάφερε, παρόμοια ενδομοριακή Diels-Alder αντίδραση που επιταχύνθηκε από silica gel μουσκεμένο με νερό. Η αντίδραση οδήγησε στον απευθείας σχηματισμό του δικυκλικού [6.2.1] συστήματος. Ενδομοριακή αντίδραση Diels-Alder, έχει επίσης μελετηθεί από τον Keay [46]. αντίδραση Diels-Alder του 2,5-διμεθυλοπυρρολίου με τον διμεθυλοακετυλενοδικαρβοξυλικό εστέρα σε νερό, έδωσε τα αντίστοιχα προϊόντα κυκλοποίησης [47]. Η αντίδραση retro-diels-alder (RDA) της ανθρακενοδιόνης (σχήμα 8) έγινε αισθητά πιο γρήγορα σε υδατικό διάλυμα από ότι σε οργανικούς διαλύτες [20b]. Προσθήκη οργανικών διαλυτών στο νερό, επιβραδύνει την αντίδραση, ενώ η γλυκόζη προκαλεί μια μικρή επιτάχυνση. Σχήμα 8. Η αντίδραση retro-diels-alder της ανθρακενοδιόνης 16

Ο olt μελέτησε την αντίδραση Diels-Alder σε ένα μίγμα νερού, 2-προπανόλης και τολουολίου σαν μικρογαλάκτωμα [48]. Η endo/exo αναλογία της αντίδρασης του κυκλοπενταδιενίου και του ακρυλικού μεθυλεστέρα αυξήθηκε, αυξάνοντας τα ποσά του νερού, παρουσία ενός τασενεργού. Ο Utley και οι συνεργάτες του ήταν σε θέση να πραγματοποιήσουν αντιδράσεις Diels-Alder σε υδατικό διάλυμα μέσω ο- κινονοδιμεθανίων, που δημιουργήθηκαν ηλεκτροχημικά. Έτσι, δημιούργησαν καθοδικά τα ο-κινονοδιμεθάνια σε υδατικούς ηλεκτρολύτες, παρουσία του Ν-μεθυλο-μαλεϊμιδίου, το οποίο είναι και ο οξειδοαναγωγικός μεσολαβητής και το διενόφιλο [49]. Με σκοπό να αυξηθεί η διαλυτότητα των αντιδρώντων στο νερό, διάφορα διένια έχουν συνδεθεί με τα ανωμερή ενός σακχάρου (με α ή β διαμόρφωση). Το σακχαρικό τμήμα αυξάνει την διαλυτότητα, εισάγει προχειρομορφία στο διένιο και μπορεί εύκολα να απομακρυνθεί μετά την κυκλοπροσθήκη, με όξινη ή ενζυματική υδρόλυση. Τέτοια διένια αντιδρούν μέσα σε λίγες ώρες και σε θερμοκρασία δωματίου σε νερό, ενώ τα αντίστοιχα ακετυλιωμένα διένια σε τολουόλιο χρειάζονται μια βδομάδα, στους 80 C, για να αντιδράσουν (σχήμα 9). Η αντίδραση στο νερό δίνει μόνο τα δύο προϊόντα, που προέρχονται από την endo-μεταβατική κατάσταση, ενώ η αντίδραση σε τολουόλιο δίνει και τα τέσσερα. Μετά από ανακρυστάλλωση το σάκχαρο απομακρύνεται ενζυματικά, δίνοντας εναντιομερικώς καθαρά παράγωγα κυκλοεξανίου. Είναι αξιοσημείωτο, ότι τα α και β ανωμερή οδηγούν στο ένα ή στο άλλο εναντιομερές, αντίστοιχα [3α,f-h]. Σχήμα 9. Αντίδραση Diels-Alder γλυκοζυλο παραγώγων σε νερό. 17

1.3.1.2 Ερμηνεία Σημαντικές πειραματικές [20c-g,50a,51] και θεωρητικές [51-54a,b] μελέτες δείχνουν ότι η προέλευση της επίδρασης του νερού στη ταχύτητα των αντιδράσεων Diels-Alder προέρχεται από διαφοροποιήσεις στις διαλυτότητες της αρχικής κατάστασης των αντιδρώντων και της μεταβατικής κατάστασης. Αυτή η άποψη είναι αντίθετη με τη γενική άποψη ότι οι σύγχρονες αντιδράσεις, όπως οι αντιδράσεις Diels-Alder, επηρεάζονται ελάχιστα από τις επιδράσεις του διαλύτη, αντανακλώντας μόνο μια μικρή διαφορά στην πολικότητα της αρχικής κατάστασης και της μεταβατικής κατάστασης [26b,55]. Έτσι, οι επιταχύνσεις των αντιδράσεων αυτών ερμηνεύτηκαν όχι τόσο από την αύξηση της πολικότητας [56], αλλά από τις υδρόφοβες επιδράσεις και από τους δεσμούς υδρογόνου, αν και μια απόλυτα ποιοτική και ποσοτική ερμηνεία του τρόπου με τον οποίο εκλεκτικά συνεισφέρουν η κάθε μια από αυτές τις δυνάμεις, δεν υπάρχει. Όροι όπως, ενισχυμένος δεσμός υδρογόνου και ενισχυμένες υδρόφοβες επιδράσεις χρησιμοποιούνται για να δώσουν έμφαση στην παρουσία των επιδράσεων αυτών, ως μέρος της συνολικής διαδικασίας ενεργοποίησης [24]. α) Υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις Ο Breslow προκειμένου να ερμηνεύσει τις παρατηρούμενες επιταχύνσεις των αντιδράσεων Diels-Alder στο νερό, μελέτησε την επίδραση διαφόρων παραγόντων [1,2bd]. Παρατήρησε ότι οι ταχύτητες των αντιδράσεων Diels-Alder μεταξύ του κυκλοπενταδιενίου με το ακρυλονιτρίλιο, αλλά και με τη μεθυλο-βινυλο-κετόνη (πίνακες 2, 3) επιταχύνονται ελάχιστα στη C 3, από ότι στο μη πολικό διαλύτη, το ισοοκτάνιο και απέκλεισε ότι η επιτάχυνση στο νερό οφείλεται στην επίδραση της πολικότητας του νερού. Από την άλλη μεριά η ταχύτητα της αντίδρασης Diels-Alder μεταξύ του 9- υδροξυ-μεθυλο-ανθρακενίου με το Ν-αιθυλο-μαλεϊμίδιο, μειώθηκε στη μεθανόλη από ότι στο ισοοκτάνιο (πίνακας 4), επειδή η C 3 χαλάει τους δεσμούς υδρογόνου που συνδέουν το διένιο με το διενόφιλο. Έτσι, ο Breslow απέδωσε τις παρατηρούμενες επιταχύνσεις στις υδρόφοβες επιδράσεις, οι οποίες φέρνουν πολύ κοντά μεταξύ τους τα δύο αντιδρώντα. Η απόδοση της αύξησης της ταχύτητας των αντιδράσεων στις υδρόφοβες επιδράσεις επιβεβαιώνεται και από την μελέτη της επίδρασης στην επιτάχυνση των αντιδράσεων διαφόρων πρόσθετων, που αυξάνουν ή μειώνουν την υδρόφοβη επίδραση 18

[2α,d,e]. Ένας προυδρόφοβος παράγοντας που αυξάνει την υδρόφοβη επίδραση (εξαλάτωση) είναι το LiCl, το οποίο αναγκάζει τα ελεύθερα μόρια του νερού να περικυκλώνουν τα ιόντα του (electrostriction), καταστρέφοντας τα κελύφη ενυδάτωσης που σταθεροποιούν τις διαλυμένες ουσίες στο νερό (εικόνα 1). Πράγματι, παρουσία αυτού του παράγοντα οι επιταχύνσεις ενισχύθηκαν. Αντίθετα τα άλατα γουανιδίνης, είναι αντιυδρόφοβοι παράγοντες (εναλάτωση), δηλαδή μειώνουν την υδρόφοβη επίδραση, δρώντας σαν γέφυρα μεταξύ των μορίων του νερού και των μορίων της διαλυμένης ουσίας. Παρουσία ενός τέτοιου παράγοντα παρατηρήθηκε επιβράδυνση των ταχυτήτων [18]. Εικόνα 1. Τα μόρια του νερού στα κελύφη της υδρόφοβης ενυδάτωσης μικρών, μη πολικών μορίων, προτιμούν έναν εφαπτομενικό προσανατολισμό των δεσμών υδρογόνων τους, ως προς τη μη πολική επιφάνεια. β) Eνισχυμένες υδρόφοβες επιδράσεις Είναι εύκολο να γίνει αντιληπτό ότι οι αντιδράσεις Diels-Alder ευνοούνται από τις υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις: δύο μη πολικά μόρια αντιδρούν για να δώσουν ένα μόνο μόριο προϊόντος, που σημαίνει ότι η μη πολική επιφάνεια, που εκτίθεται στο νερό, μειώνεται κατά την διαδικασία ενεργοποίησης. Επιπλέον, κάποια από τα μόρια του νερού που σχηματίσανε το κέλυφος της υδρόφοβης ενυδάτωσης, απελευθερώνονται κατά την αντίδραση και η επιστροφή αυτών των μορίων στον ανοργάνωτο διαλύτη, παρέχει μια πρόσθετη ώθηση για την αντίδραση (εικόνα 2) [20h]. 19

Εικόνα 2. Σχηματική απεικόνιση των κελυφών υδρόφοβης ενυδάτωσης, που περικυκλώνουν τα αντιδρώντα και το ενεργοποιημένο σύμπλοκο μιας αντίδρασης Diels- Alder. Μέρος από το κέλυφος ενυδάτωσης απελευθερώνεται πίσω στο διάλυμα. Ο Engberts και ο Blokzijl, βασίστηκαν σε κινητικές μελέτες των παραμέτρων ενεργοποίησης (ενέργειες ενεργοποίησης Gibbs) και σε θερμοδυναμικές παραμέτρους της μεταφοράς των αντιδρώντων και του ενεργοποιημένου συμπλόκου από την αλκοόλη, σε μίγματα αλκοόλης και νερού και σε καθαρό νερό. Μελέτη της αντίδρασης Diels-Alder μεταξύ του κυκλοπενταδιένιου με τη μεθυλο-βινυλο-κετόνη, σε διαλύτη που ποικίλει, από καθαρή 1-προπανόλη μέχρι καθαρό νερό, έδειξε ότι οι επιταχύνσεις των αντιδράσεων οφείλονται πιθανότατα στην αποσταθεροποίηση της αρχικής κατάστασης των αντιδρώντων. Η σταθεροποίηση της μεταβατικής κατάστασης σε σχέση με την αρχική κατάσταση οφείλεται στη μείωση της υδρόφοβης επιφάνειας επαφής με το νερό, καθώς η αντίδραση προχωράει. Αυτό το φαινόμενο ονομάστηκε ενισχυμένες υδρόφοβες επιδράσεις [20f,50a-c]. Οι παραπάνω ερευνητές παρατήρησαν ότι πολυυδροξυλιωμένα πρόσθετα όπως η γλυκερόλη ακόμη και η D-γλυκόζη επιταχύνουν την αντίδραση Diels- Alder [18]. Η αντίδραση του κυκλοπενταδιένιου με τη μεθυλο-βινυλο-κετόνη βρέθηκε ότι επιταχύνεται παρουσία της γλυκερόλης (τρία υδροξύλια ανά μόριο) και μάλιστα όσο αυξάνει η συγκέντρωση της γλυκερόλης, τόσο περισσότερο επιταχύνεται. Αυτή η επιτάχυνση ήταν ακόμη μεγαλύτερη παρουσία της D-γλυκόζης (πέντε υδροξύλια ανά μόριο). Ο Lubineau [3b] και οι συνεργάτες του μελέτησαν την επίδραση των ελεύθερων σακχάρων στις αντιδράσεις Diels-Alder σε νερό και βρήκαν ότι για μια δεδομένη συγκέντρωση, οι επιταχύνσεις στις αντιδράσεις, λόγω προσθήκης σακχάρου, αυξάνουν ακολουθώντας τη σειρά ριβόζη (τέσσερα υδροξύλια ανά μόριο) < γλυκόζη (πέντε υδροξύλια ανά μόριο) < σακχαρόζη (οχτώ υδροξύλια ανά μόριο). Πιστεύεται ότι οι παραπάνω ουσίες δρούν σαν προυδρόφοβοι ή structure-making παράγοντες, όπως το LiCl. 20

Ο Schneider ανέφερε μια ποσοτική συσχέτιση της διαλυτοφοβικότητας και της αύξησης της ταχύτητας των υδατικών αντιδράσεων Diels-Alder [59a,b]. Η προτεινόμενη θετική επιρροή της υδρόφοβης επίδρασης, πιστεύεται ότι προέρχεται από τον αρνητικό όγκο ενεργοποίησης της αντίδρασης Diels-Alder, που οδηγεί σε μια συμπίεση των αντιδρώντων στη μεταβατική κατάσταση, σε σχέση με την αρχική, με αποτέλεσμα κατά την διάρκεια της αντίδρασης να μετακινούνται μόρια νερού από τα υδρόφοβα κελύφη της εφυδάτωσης [20e,50a,b,d]. Τους όγκους ενεργοποίησης για τις καταλυόμενες αντιδράσεις Diels-Alder, τους εξέτασε και ο Isaacs με τους συνεργάτες του [60]. γ) Επιδράσεις δεσμών υδρογόνου Οι εντυπωσιακές επιταχύνσεις, που παρατηρήθηκαν από τον Breslow κατά τις αντιδράσεις Diels-Alder σε νερό, αποδόθηκαν εξ ολοκλήρου στις υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις, ωστόσο μια πιο προσεκτική μελέτη δείχνει, ότι ο σχηματισμός δεσμών υδρογόνου του νερού με τις δραστικές ομάδες (συνήθως καρβονυλο- ή νιτριλο-ομάδες) στο ενεργοποιημένο σύμπλοκο παίζει επίσης σημαντικό ρόλο [4,20h,58a,b]. Οι δεσμοί υδρογόνου σε συνδυασμό με τις υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις σταθεροποιούν την μεταβατική κατάσταση της αντίδρασης, ενώ αποσταθεροποιούν την αρχική κατάσταση των αντιδρώντων, δίνοντας έτσι ισχυρή ώθηση στην αντίδραση. Ο ρόλος και η συνεισφορά κάθε φορά των δεσμών υδρογόνου και των υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων είναι πολύ δύσκολο να καθοριστούν και ποικίλει, ανάλογα με τη φύση των αντιδρώντων. Εν τούτοις με υποθέσεις μπορεί να γίνει κάποια διάκριση. Ο Jorgensen και οι συνεργάτες του [18a,54a-c] παρατήρησαν, ότι αν οι υδρόφοβες επιδράσεις ήταν η μοναδική αιτία των επιταχύνσεων της αντίδρασης Diels- Alder του κυκλοπενταδιενίου με τη μεθυλο-βινυλο-κετόνη, τότε η ενέργεια Gibbs της μεταφοράς των προϊόντων της αντίδρασης από διαλύτη 1-προπανόλη σε μίγμα 1- προπανόλη/νερό και τέλος σε καθαρό νερό, θα πρέπει να είναι όμοια με αυτή του ενεργοποιημένου συμπλόκου. Στην πραγματικότητα δεν είναι και αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι στην παραπάνω αντίδραση και σε παρόμοιες αντιδράσεις Diels-Alder, οι μεταβατικές καταστάσεις σταθεροποιούνται στο νερό από ενισχυμένους δεσμούς υδρογόνου. Ενισχυμένες υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις μεταξύ του διενίου και του διενόφιλου και δεσμοί υδρογόνου έχουν προταθεί, επίσης από τον Engberts, για να 21

ερμηνεύσει την επιτάχυνση σε νερό [20c,g,50a-c]. Ο Engberts [20g] συγκρίνοντας τις ενέργειες Gibbs της αρχικής κατάστασης και του ενεργοποιημένου συμπλόκου της αντίδρασης Diels-Alder του κυκλοπενταδιενίου με τη μεθυλο-βινυλο-κετόνη, σε νερό (υδρόφοβες επιδράσεις και επιδράσεις δεσμών υδρογόνου) και σε τριφθορο-αιθανόλη (επιδράσεις δεσμών υδρογόνου μόνο), βρήκε ότι οι δεσμοί υδρογόνου σταθεροποιούν το ενεργοποιημένο σύμπλοκο περισσότερο από την αρχική κατάσταση. Βρέθηκε, ότι μια αύξηση στην υδροφοβικότητα κοντά στο κέντρο αντίδρασης στο διένιο έχει πολύ πιο ουσιαστική επίδραση στην αύξηση της ταχύτητας σε νερό, από μια ισότιμη αύξηση της υδροφοβικότητας στο διενόφιλο μακριά από το κέντρο της αντίδρασης [20e]. Οι δεσμοί υδρογόνου μεταξύ του νερού και της ενεργής ομάδας του διενόφιλου, πιθανόν να είναι υπεύθυνοι εν μέρει για την αύξηση της ταχύτητας, μάλλον με παρόμοιο τρόπο που δρά ένα οξύ κατά Lewis [20c,d,g,54a]. Η σημασία των δεσμών υδρογόνου στην επιτάχυνση των αντιδράσεων Diels Alder σε υδατικό διάλυμα, υποστηρίζεται τόσο από πειραματικές [61] όσο και από θεωρητικές [62] μελέτες. δ) Πυκνότητα ενέργειας συνοχής Η πυκνότητα ενέργειας συνοχής (cohesive energy density, CED) είναι μέτρο της ενέργειας που απαιτείται, για να δημιουργηθεί μια κοιλότητα στο διαλύτη και έτσι εκπροσωπεί όλες τις διαμοριακές δυνάμεις που δρουν σε ένα διαλύτη. Οι σταθερές ταχύτητας διαφόρων αντιδράσεων Diels-Alder, έχουν πράγματι συσχετιστεί με τη πυκνότητα ενέργειας συνοχής του διαλύτη [26b,63]. Επιπλέον, πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι η ιδέα της εσωτερικής πίεσης δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να ερμηνεύσει την μεγάλη αύξηση στη ταχύτητα των αντιδράσεων Diels-Alder, όταν γίνονται σε νερό, σε σύγκριση με άλλους κοινούς οργανικούς διαλύτες [64]. Μελέτες των αντιδράσεων Diels-Alder υπό υψηλή πίεση από τον Janner έδειξαν ότι το νερό μπορεί να μεταβάλει τις κινητικές, τις χημειο- και εναντιοεκλεκτικότητες μέσω της πολικότητας και των υδρόφοβων επιδράσεων [35,65]. σημασία αυτών των δύο ωστόσο, εξαρτάται από τη χρήση συγκεκριμένων ζευγών αντίδρασης. Μελετώντας 22

την αντίδραση σε αραιό υδατικό διάλυμα αιθανόλης ο Smith [66] και ο Griesbeck [67] παρατήρησαν, ότι η συγκέντρωση των υποστρωμάτων αντίδρασης είναι σημαντική για την αύξηση της ταχύτητας. Η ταχύτητα δείχνει ένα μέγιστο σε συγκέντρωση 0.5Μ, σε μίγματα νερού-αιθανόλης. 1.3.1.3 Επίδραση στην στερεοεκλεκτικότητα Οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις, σε πολλές περιπτώσεις, μπορούν να επηρεάσουν σε μεγάλο βαθμό την στερεοεκλεκτικότητα των αντιδράσεων. Χαρακτηριστικά παραδείγματα της επίδρασης αυτής αναφέρονται στις αντιδράσεις Diels-Alder. Οι περισσότερες αντιδράσεις Diels-Alder δίνουν ένα μίγμα endo- και exo-προϊόντων. Το ενεργοποιημένο σύμπλοκο που οδηγεί στο endo-προϊόν είναι πιο συμπαγές από αυτό που οδηγεί στο exo-προϊόν, όπως φαίνεται από τον μικρότερο όγκο ενεργοποίησης για την endo-πορεία. Έτσι, η αντίδραση που οδηγεί στο endo-προϊόν θα συνοδεύεται από μεγαλύτερη μείωση της υδρόφοβης επιφάνειας που εκτίθεται στο νερό, από ότι η διαδικασία που οδηγεί στο exo-προϊόν. Έτσι, η χρήση του νερού ευνοεί το endo-προϊόν, αφού οι υδρόφοβες επιδράσεις επιταχύνουν την endo-πορεία [35b,42]. Επιπλέον, το νερό αυξάνει την αναλογία endo/exo, συνδυάζοντας την υψηλή πολικότητα και τη καλή ικανότητά του να κάνει δεσμούς υδρογόνου [20i]. Οι δεσμοί υδρογόνου θεωρείται ότι διαδραματίζουν παρόμοιο ρόλο με τη κατάλυση με οξύ κατά Lewis, η οποία είναι γνωστό ότι επηρεάζει δραματικά την endo/exo-εκλεκτικότητα [24]. Μελέτη, της επιτάχυνσης και της endo/exo-εκλεκτικότητας της αντίδρασης Diels- Alder του βουταδιενίου και της ακρολεΐνης, στην υδατική φάση [51], δείχνει ότι περίπου 50% της αύξησης της ταχύτητας και της endo/exo-εκλεκτικότητας αποδίδεται στους δεσμούς υδρογόνου και το υπόλοιπο αποδίδεται σε επιδράσεις της οργανωμένης δομής του διαλύτη (bulk-phase effects), συμπεριλαμβανομένων των ενισχυμένων υδρόφοβων επιδράσεων και των επιδράσεων του συνδιαλύτη. Η επίδραση του άλατος και του συνδιαλύτη στη στερεοεκλεκτικότητα και στην ταχύτητα των υδατικών αντιδράσεων Diels-Alder, μελετήθηκαν διεξοδικά από τον Kumar [68]. Η μικρή απόδοση των endo-προϊόντων μιας αντίδρασης Diels-Alder σε υδατικό διάλυμα LiCl 4, μπορεί να αυξηθεί από μια απλή μεταβολή του διαλύτη [70]. endo/exo-εκλεκτικότητα βρέθηκε ότι κυρίως εξαρτάται από τη διαλυτοφοβικότητα και την ικανότητα να δίνει δεσμούς υδρογόνου ο διαλύτης και η regio-εκλεκτικότητα 23

εξαρτάται, σχεδόν αποκλειστικά, από την ικανότητα να δίνει δεσμούς υδρογόνου ο διαλύτης. Ab initio υπολογισμός χρησιμοποιώντας μοντέλο αυτο-συνεπούς πεδίου δείχνει ότι οι επιδράσεις ηλεκτρονικής και πυρηνικής πολικότητας σε ένα διάλυμα είναι κρίσιμες για να ερμηνεύσουν τη στερεοεκλεκτικότητα των μη συμμετρικών, αντιδράσεων Diels- Alder [35,69]. Ο Gao χρησιμοποίησε ένα συνδυασμό κβαντομηχανικής και μοριακής μηχανικής (QM/MM), για να ερευνήσει τις υδρόφοβες και τις δεσμού υδρογόνου επιδράσεις των αντιδράσεων Diels-Alder σε υδατικό διάλυμα. Η ενισχυμένη αλληλεπίδραση δεσμού υδρογόνου και η υδρόφοβη επίδραση, βρέθηκαν να συμβάλουν στη σταθεροποίηση της μεταβατικής κατάστασης [53]. Ο αριθμός των δεσμών υδρογόνου, βρέθηκε να προκαλεί ισχυρές αλληλεπιδράσεις ηλεκτροστατικής φύσης (Coulomb) και να διακρίνει τις ενέργειες σχηματισμού των μεταβατικών καταστάσεων των exo/endo προϊόντων. Παρόλα αυτά, φαίνεται ότι πολλές από τις αντιδράσεις που περιγραφήκανε παραπάνω είναι απλά πολύ γρήγορες, για να γίνονται οι επιταχύνσεις, μόνο από φαινόμενα φάσεων. Με αυτή τη θεώρηση, η παρατηρούμενη απαίτηση για ετερογενοποίηση και η ανακάλυψη ότι οι ταχύτητες των αντιδράσεων στο νερό συχνά υπερβαίνουν αυτές των όμοιων αντιδράσεων που πραγματοποιούνται απουσία διαλύτη απαιτεί επιπλέον προσοχή. Ίσως οι μοναδικές ιδιότητες των μορίων στο μακροσκοπικό φασικό όριο, ανάμεσα στο νερό και τα αδιάλυτα υδρόφοβα έλαια, να παίζουν κάποιο ρόλο [4]. Οι ίδιες αρχές που συντελούν στις επιδράσεις διαφορετικών φάσεων μπορεί να ενισχύονται σε τέτοια όρια φάσεων, αλλά και άλλοι παράγοντες, όπως η ανακατανομή των επιφανειακών ειδών, οδηγούμενη από δυνάμεις επιφανειακής τάσης [4] μπορεί επίσης να είναι ουσιαστικές. 1.3.2 Μεταθέσεις Claisen Οι μεταθέσεις Claisen, είναι μια άλλη κατηγορία περικυκλικών αντιδράσεων που επηρεάζονται πάρα πολύ από το νερό. Η μετάθεση Claisen, η οποία έχει αρνητικό όγκο ενεργοποίησης, όπως και η αντίδραση Diels-Alder, επιταχύνεται επίσης σε νερό. Grieco και οι συνεργάτες του μελέτησαν την ευνοϊκή επίδραση του νερού στις μεταθέσεις Claisen και παρουσίασαν τις δυνατότητες της στην οργανική σύνθεση για 24

πολλά υποστρώματα. Έτσι έχει αναφερθεί, ότι η μετάθεση των καρβοξυλικών αλάτων του αλλυλο-βινυλο-αιθέρα γίνεται 23 φορές πιο γρήγορα στο νερό, από ότι στη μεθανόλη (σχήμα 10, πίνακας 5) [3α,18d-f,35a]. Σχήμα 10. Μετάθεση των καρβοξυλικών αλάτων του αλλυλο-βινυλο-αιθέρα. Πίνακας 5. Επίδραση του διαλύτη στη μετάθεση των καρβοξυλικών αλάτων του αλλυλοβινυλο-αιθέρα. R Διαλύτης Σχετική ταχύτητα a 2 18 a Me 0.79 Me C 6 6 0.17 Έχει μελετηθεί η μετάθεση Claisen γλυκόζυλο αιθέρων σε νερό [3α,d,e]. Η διαλυτότητα στο νερό των αντιδρώντων αυξήθηκε συνδέοντας ένα ελεύθερο σάκχαρο στον αλλυλο-βινυλο-αιθέρα, επιπλέον το σάκχαρο λειτούργησε ως παράγοντας χειρομορφίας, παρουσιάζοντας υψηλή διαστεροεκλεκτικότητα. Τα διαστερεομερή, που σχηματίστηκαν με τη μορφή κρυστάλλων, διαχωρίστηκαν εύκολα και με ενζυματική υδρόλυση, έδωσαν σε μεγάλες αποδόσεις τα καθαρά εναντιομερή. Αυτή η μέθοδος επιτρέπει τη παρασκευή και των δύο εναντιομερών (R)- και (S)-1,3-διολών, με τη D- γλυκόζη ως τη μοναδική πηγή χειρομορφίας (σχήμα 11). Σχήμα 11. Μετάθεση Claisen γλυκόζυλο αιθέρων σε νερό. 25

Η μετάθεση του ναφθυλο-αιθέρα 12.1 στη ναφθόλη 12.2, σε υδατικό αιώρημα ολοκληρώθηκε μέσα σε 5 μέρες, σε θερμοκρασία δωματίου, ενώ είναι πολύ πιο αργή σε οργανικούς διαλύτες (σχήμα 12). Η αντίδραση απουσία διαλύτη είναι επίσης, πιο αργή από την υδατική αντίδραση (πίνακας 6) [30b]. Σχήμα 12. Η μετάθεση Claisen ναφθυλο-αιθέρα. Πίνακας 6. Σύγκριση διαλυτών για την αρωματική μεταθέση Claisen του σχήματος 12, σε θερμοκρασία δωματίου. Διαλύτης Απόδοση (%) Τολουόλιο 16 C 3 C 27 Me 56 DMF 21 Απουσία διαλύτη 73 2 100 1.3.3 1,3-Διπολικές Κυκλοπροσθήκες σε νερό Οι 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες χρησιμοποιούνται ευρέως για τη σύνθεση ετεροκυκλικών πενταμελών δακτυλίων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη σύνθεση πολλών φυσικών προϊόντων. Παρατηρώντας τα πολλά πλεονεκτήματα της αντίδρασης Diels-Alder και της μετάθεσης Claisen σε υδατικά διαλύματα θεωρήθηκε πολύ πιθανό να παρουσιάσουν παρόμοια πλεονεκτήματα σε υδατικά μέσα και οι αντιδράσεις 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, μιας και αποτελούν επίσης περικυκλικές αντιδράσεις. Οι 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες εμφανίζουν πολλά κοινά χαρακτηριστικά στον μηχανισμό τους, με τις αντιδράσεις Diels-Alder [20j]. Έτσι και οι δύο αντιδράσεις είναι σύγχρονες, περιγράφονται ως 4π s +2π s αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης, είναι αντιστρεπτές και 26

εμφανίζουν πρόωρη και υψηλής οργάνωσης μεταβατική κατάσταση, ακόμη παρουσιάζουν αρνητικό όγκο ενεργοποίησης και υψηλή στερεοειδικότητα. Στην πραγματικότητα τα διπολόφιλα στις 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες, δρούν όπως τα διενόφιλα στις αντιδράσεις Diels-Alder. Η επίδραση των διαφόρων οργανικών διαλυτών στις 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες, όπως και στις αντιδράσεις Diels-Alder είναι ελάχιστη. Συνήθως, η ταχύτητα των αντιδράσεων αυτών διαφοροποιείται ελάχιστα με αλλαγή του διαλύτη [20k]. Όπως στις αντιδράσεις Diels-Alder, οι επιταχύνσεις λόγω των υδρόφοβων επιδράσεων δεν είναι εύκολο να διαχωριστούν από τις επιταχύνσεις λόγω της ενεργοποίησης από δεσμούς υδρογόνου. Αν και για τις αντιδράσεις Diels-Alder, αυτές οι δύο επιδράσεις συνήθως δρουν προς την ίδια κατεύθυνση, η παρουσία του 1,3-διπόλου προσφέρει επιπρόσθετες δυνατότητες δεσμών υδρογόνου. Ανάλογα της φύσης του 1,3- διπόλου, οι δεσμοί υδρογόνου μπορεί σε μερικές περιπτώσεις να σταθεροποιούν τα μετωπικά τροχιακά (FM) αυτών των ενώσεων, αυξάνοντας έτσι τη διαφορά ενέργειας μεταξύ M-LUM τροχιακών, μειώνοντας έτσι την ταχύτητα της αντίδρασης. Το γεγονός αυτό εξισορροπεί την επίδραση των ενισχυμένων υδρόφοβων επιδράσεων. Έτσι, ανάλογα με τα αντιδρώντα, η συνολική επίδραση του νερού μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει την ταχύτητα των αντιδράσεων 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης [20h,j]. 1.3.3.1 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Νιτριλιμινών Σχετικά πρόσφατα, έγιναν μελέτες της κυκλοπροσθήκης των νιτριλιμινών σε διάφορα αλκενυλο-διπολόφιλα, σε υδατικό μέσο [71,72]. Αρχικά έγιναν οι αντιδράσεις της νιτριλιμίνης 13.1 με τον ακρυλικό αιθυλεστέρα (13.2a) και το 2,3-διυδρο-πυράνιο (13.2b). Τα διπολόφιλα αυτά επιλέχτηκαν κατάλληλα, το πρώτο ως φτωχό σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα και το δεύτερο ως πλούσιο σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα. Η αντίδραση φαίνεται στο σχήμα 13. 27

Όπου, στο 13.2α: R 1 :CEt, R 2 :, R 3 : στο 13.2b: R 1 :-C 2 C 2 C 2 -, R 2 :-, R 3 : Σχήμα 13. 1,3-Διπολική κυκλοπροσθήκη νιτριλιμινών. Το προϊόν κυκλοπροσθήκης 13.3 σχηματίζεται σαν το μοναδικό regio-ισομερές, ενώ η τετραζίνη 13.4 είναι προϊόν διμερισμού της νιτριλιμίνης 13.1. Απουσία πρόσθετων όπως κάποιου καταλύτη ή συνδιαλύτη, η αντίδραση της κυκλοπροσθήτης, σχεδόν δε γίνεται και ανακτάται αναλλοίωτη η πρώτη ύλη. Η παρουσία όμως του τετραεξυλοαμμωνιο-χλωριδίου (ΤΗΑC) επιταχύνει την αντίδραση. Το διπολόφιλο που είναι πλούσιο σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα δεν δίνει αντίδραση κυκλοπροσθήκης. Αξιοσημείωτη είναι και η αντίδραση που γίνεται σε ξηρό τολουόλιο, στο οποίο η απόδοση σε προϊόν κυκλοπροσθήκης είναι μικρότερη από την απόδοση σε υδατικό διάλυμα a. Τα παραπάνω αποτελέσματα εξηγούνται αν γίνει δεκτό ότι τα οργανικά αντιδρώντα είναι αδιάλυτα στο νερό, οπότε η παρουσία του τετραεξυλοαμμώνιο χλωριδίου έχει το ρόλο ενός καταλύτη που δημιουργεί ένα είδος μικκυλίου, φέρνοντας κοντά τα αντιδρώντα με τον βασικό παράγοντα. Ταυτόχρονα με μια τέτοια συσσωμάτωση, οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις μπορούν να επιταχύνουν τη σύνδεση των αντιδρώντων σωμάτων, αυξάνοντας την ταχύτητα ενεργοποίησης της αντίδρασης. 28

1.3.3.2 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Νιτριλοξειδίων Επίσης, το 1998 [20j,71], μελετήθηκε η 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη του βενζονιτριλοξειδίου (14.1) με διάφορα διπολόφιλα 14.2(α-e), σε διάφορα υδατικά και οργανικά μέσα (σχήμα 14). Σχήμα 14. Η 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη του βενζονιτριλοξειδίου με διάφορα διπολόφιλα. Πίνακας 7. Οι σταθερές ταχύτητας για την αντίδραση του σχήματος 14, σε διάφορους οργανικούς διαλύτες και στο νερό. Διπολόφιλα Διαλύτης 14.2α 14.2b 14.2c 14.2d 14.2e 10 2 k 2 10 2 k 2 10 2 k 2 10 2 k 2 10 2 k 2 (M -1 s -1 ) (M -1 s -1 ) (M -1 s -1 ) (M -1 s -1 ) (M -1 s -1 ) n-εξάνιο 2.6 2.7 4.8 1.5 3.6 1,4-διοξάνιο 1.7 3.7 1.8 1.3 1.2 Διχλωρομεθάνιο 1.2 2.9 0.9 0.6 0.7 Διμεθυλοσουλφοξείδιο 2.7 10.9 2.3 3.1 3.0 2,2,2-τριφθοροαιθανόλη 3.3 8.3 0.6 0.2 0.6 Αιθανόλη 2.3 6.3 3.3 1.4 2.2 Νερό 8.5 30.0 3.0 1.1 2.6 Από τα διπολόφιλα, τα κυκλοπεντένιο (14.2a) και το 2,3-διυδρο-φουράνιο (14.2b) είναι πλούσια σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα, ενώ η μεθυλο-βινυλο-κετόνη (14.2c), το 29

ακρυλονιτρίλιο (14.2d) και το Ν-μεθυλο-μαλεϊμίδιο (14.2e) είναι διπολόφιλα που έχουν ομάδες δέκτες ηλεκτρονίων και άρα είναι φτωχά σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα. Οι αντιδράσεις μελετήθηκαν σε εφτά διαφορετικούς διαλύτες (πίνακας 7). Στα μη πολικά και απρωτικά n-εξάνιο και διχλωρομεθάνιο και σε πολικά μέσα. Η τριφθοροαιθανόλη (TFE) χρησιμοποιήθηκε, γιατί παρουσιάζει πρωτική συμπεριφορά παρόμοια με αυτήν του νερού. Από τον πίνακα 7 το ενδιαφέρον βρίσκεται στην επιτάχυνση της 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης σε υδατικό μέσο με τα διπολόφιλα 14.2(a-b) που είναι πλoύσια σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα, ενώ με τα διπολόφιλα 14.2(c-e) παρατηρείται μείωση στην σταθερά της ταχύτητας στο νερό. Αξιοσημείωτη είναι και η ομοιότητα που παρατηρείται, για την συγκεκριμένη αντίδραση, μεταξύ του νερού και της 2,2,2-τριφθοροαιθανόλης (TFE). Αυτό συμβαίνει επειδή η 2,2,2-τριφθοροαιθανόλη παρουσιάζει πρωτική συμπεριφορά και σχηματίζει δεσμούς υδρογόνου όπως και το νερό. Τα συμπεράσματα αυτά λοιπόν, οδηγούν στην επιβεβαίωση της ουσιαστικής επιρροής στην επιτάχυνση της συνολικής αντίδρασης, που έχει ο σχηματισμός δεσμών υδρογόνου ανάμεσα στο διαλύτη και στα αντιδρώντα. Η θεωρία των μετωπικών τροχιακών εξηγεί καλύτερα το φαινόμενο. Στο σχήμα 15 φαίνεται η σχηματική αναπαράσταση των ενεργειακών επιπέδων των μετωπικών τροχιακών (ΗΟΜΟ, LUM) τόσο των πλούσιων σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα διπολόφιλων, όσο και των διπολόφιλων που είναι φτωχά σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα, καθώς και του βενζονιτριλοξειδίου. Οι διακεκομένες γραμμές υποδηλώνουν τα τροχιακά σε πρωτικό διαλύτη ενώ οι συνεχείς στο n-εξάνιο. Ο πρωτικός διαλύτης σταθεροποιεί τα FMs τροχιακά του βενζονιτριλοξειδίου, επειδή είναι καλή βάση κατά Lewis, σταθεροποιεί αρκετά τα τροχιακά των διπολόφιλων που είναι φτωχά σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα, μιας και αυτά είναι καλοί δέκτες δεσμού υδρογόνου, ενώ σταθεροποιεί λιγότερο τα τροχιακά των πλούσιων σε ηλεκτρονική πυκνότητα διπολόφιλων. Στην περίπτωση των πλούσιων σε ηλεκτρονική πυκνότητα διπολόφιλων που αντιδρούν με το βενζονιτριλοξείδιο (1,3-δίπολο), υπάρχει αλληλεπίδραση του ΗΟΜΟ τροχιακού του διπολόφιλου, με το LUM τροχιακό του 1,3-διπόλου (LUM-διπόλου ελεγχόμενη αντίδραση). Τα διπολόφιλα αυτά είναι σχετικά, κακοί δέκτες δεσμών υδρογόνου, γεγονός που οδηγεί σε αποσταθεροποίηση των FMs τους σε πρωτικούς 30

διαλύτες (σχήμα 15). Έτσι, η ενεργειακή διαφορά των τροχιακών αυτών μειώνεται σε πρωτικό διαλύτη όπως το νερό, με συνέπεια να μειώνεται η ενέργεια Gibbs για την αντίδραση και έτσι αυτή, να επιταχύνεται. Σε αντίθεση, τα φτωχά σε ηλεκτρονιακή πυκνότητα διπολόφιλα, αντιδρούν με το 1,3-δίπολο από το LUM τροχιακό του διπολόφιλου με το ΗΟΜΟ τροχιακό του 1,3-διπόλου, (M-διπόλου ελεγχόμενη αντίδραση). 'Οπως φαίνεται στο σχήμα 15, τα διπολόφιλα αυτά είναι σχετικά καλοί δέκτες δεσμών υδρογόνου, γεγονός που οδηγεί σε σταθεροποίηση των FMs τους σε πρωτικούς διαλύτες. Έτσι, η ενεργειακή διαφορά των τροχιακών σε πρωτικό διαλύτη, αυξάνεται με αποτέλεσμα να αυξάνει και η ενέργεια Gibbs οπότε, επιβραδύνεται η κυκλοπροσθήκη του νιτριλοξειδίου στα διπολόφιλα αυτά. Σχήμα 15. Σχηματική αναπαράσταση των επιπέδων των μετωπικών τροχιακών (ΗΟΜΟ, LUM). Ένας άλλος παράγοντας στον οποίο, οφείλεται η επιτάχυνση των περικυκλικών αντιδράσεων σε νερό, είναι οι ενισχυμένες υδρόφοβες επιδράσεις. Το φαινόμενο αυτό ασκεί ευνοϊκή επίδραση στην ταχύτητα της αντίδρασης. Προτείνεται ότι οι ενισχυμένες υδρόφοβες επιδράσεις εξηγούν τις μεγαλύτερες σταθερές ταχύτητας στο νερό, σε σχέση με αυτές στη τριφθορο-αιθανόλη. Σημειώνεται ξανά, ότι για τις κυκλοπροσθήκες σε υδατικά μέσα, οι επιδράσεις λόγω δεσμού υδρογόνου και οι ενισχυμένες υδρόφοβες επιδράσεις μπορούν να δρουν ανταγωνιστικά. Το 1991 δημοσιεύτηκε από τον Shiraishi, αύξηση της σταθεράς ταχύτητας δευτέρας τάξεως, περίπου 14 φορές, κατά την προσθήκη του 2,6-διχλωρο-βενζονιτριλοξειδίου στη 2,5-διμεθυλο-π-βενζοκινόνη σε μίγμα αιθανόλης και νερού (60:40 ν/ν), σε σχέση με την ταχύτητα της αντίδρασης αυτής σε χλωροφόρμιο [71,73]. Σε σχέση 31

με τις συνήθεις επιδράσεις των διαλυτών, που είχαν παρατηρηθεί για τις 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες, αυτή η αύξηση της ταχύτητας θεωρήθηκε σχετικά μεγάλη. Οι αντιδράσεις σε υδατική φάση είχαν επίσης ένα συνθετικό πλεονέκτημα. Το προϊόν διαχωρίζεται από το διάλυμα κατά τη διάρκεια της αντίδρασης, γεγονός που διευκολύνει το σχηματισμό του προϊόντος. Οι απoδόσεις είναι υψηλότερες, σε σχέση με αυτές σε οργανική φάση και δεν απαιτείται ανακρυστάλλωση του προϊόντος. 1.3.3.3 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Διαζω-ενώσεων Η πρώτη κυκλοπροσθήκη διαζω-καρβονυλικών ενώσεων με αλκίνια ήταν μια καταλυόμενη με InCl 3 κυκλοπροσθήκη σε νερό [71]. Κατά την αντίδραση του διαζωοξικού αιθυλεστέρα και του προπιολικού αιθυλεστέρα, σχηματίστηκε μίγμα των δύο regio-ισομερών α/b σε αναλογία 91:9 και συνολική απόδοση 89% (σχήμα 16). Όταν το νερό αντικαταστήθηκε από οργανικούς διαλύτες, μόνο ελάχιστη ποσότητα από το επιθυμητό προϊόν σχηματίστηκε [35a,71]. Σχήμα 16. Αντίδραση του διαζω-οξικού αιθυλεστέρα και του προπιολικού αιθυλεστέρα. 1.3.3.4 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Αζιδίων Οι κυκλοπροσθήκες αζιδίων έχουν αναγεννηθεί πειραματικά από το 2001, μετά την click χημική προσέγγιση, δηλαδή τη χρήση κάποιου κατάλληλου καταλύτη-κλειδί. Κλασσικές μελέτες αντιδράσεων κυκλοπροσθήκης αζιδίων συνήθως ανέφεραν [71]: (i) ότι οι αντιδράσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σε οργανικούς διαλύτες και (ii) ότι τις περισσότερες φορές, λαμβάνονται μίγμα regio-ισομερών προϊόντων. Σε αντίθεση, στο 32

νερό ή σε υδατικά μέσα, οι χρόνοι των αντιδράσεων είναι αρκετά μικρότεροι και οι συνθήκες αντίδρασης είναι συνήθως πολύ ήπιες, ενώ στις click συνθήκες παρουσία Cu(I) μόνο το 4-υποκατεστημένο regio-ισομερές παρατηρείται [71]. Το 1995 [20k] μελετήθηκε η αντίδραση της 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης του φαινυλο-αζιδίου (17.1) με το νορβορνένιο (17.2), σε διάφορους διαλύτες (σχήμα 17). Το προϊόν που σχηματίζεται είναι η τριαζολίνη 17.3. Τα αποτελέσματα της κινητικής μελέτης φαίνονται στον (πίνακα 8). Σχήμα 17. Αντίδραση της 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης του φαινυλο-αζιδίου με το νορβορνένιο. Πίνακας 8. Σταθερές ταχυτήτων της κυκλοπροσθήκης του φαινυλο-αζιδίου με νορβορνένιο, σε διάφορους διαλύτες. (CP = 1-κυκλοεξυλο-2-πυρρολιδινόνη). Διαλύτης 10 5 k 2 (M -1 s -1 ) Διαλύτης 10 5 k 2 (M -1 s -1 ) n-exane 4.7 Et 7.4 TF 5.3 2-Pr 8.2 CCI 3 6.8 t-bu 8.0 CCl 4 5.5 2 /Me (75:25) 35 C 3 C 7.7 2 /Et (75:25) 37 DMS 17.5 2 /2-Pr (92:8) 83 DMF 11.3 2 /t-bu (94:6) 72 Me 7.3 2 /CP (99:1) 250 Η σταθερά ταχύτητας επηρεάζεται πολύ λίγο σε οργανικούς διαλύτες, ενώ από την άλλη πλευρά, σε υδατικά μέσα η αντίδραση επιταχύνεται σημαντικά. 'Οσο αυξάνεται το γραμμομοριακό κλάσμα του νερού στο μίγμα νερού-αλκοόλης, τόσο μεγαλώνει και η σταθερά της ταχύτητας και συγκεκριμένα, παρουσιάζεται μια εκθετική αύξηση. Τα συγκεκριμένα γραμμομοριακά κλάσματα νερού, στα οποία παρατηρείται απότομη επιτάχυνση της αντίδρασης, αυξάνονται κατά τη σειρά: Me < Et < 2-33

Pr t-bu και παρατηρείται ότι αυτή η κατάταξη αντανακλά και την αύξηση της υδροφοβικότητας των αλκοολών. Σχήμα 18. Εξάρτηση της σταθεράς ταχύτητας δευτέρας τάξεως, από το γραμμομοριακό κλάσμα του νερού, για μίγματα νερού-αλκοόλης. + :Me, :Et, о :2-Pr, :t- Bu. Είναι απίθανο να αυξάνεται η ταχύτητα της αντίδρασης λόγω δεσμών υδρογόνου, έτσι οι υδρόφοβες επιδράσεις θεωρήθηκαν, ως ο κύριος παράγοντας για την αύξηση της ταχύτητας στην αντίδραση αυτή. Ακόμη, αντίδραση ενός αρυλοακετυλενίου με αζίδιο σε ζεστό νερό, έδωσε 1,4- διυποκατεστημένα 1,2,3-τριαζόλια, σε υψηλές αποδόσεις. Ενώ, παρόμοια αντίδραση με αλειφατικό αλκίνιο με ακραίο τριπλό δεσμό, έδωσε ένα μίγμα regio-ισομερών [71]. Αξίζει να σημειωθεί ότι αν βρίσκεται στο φαινύλιο μια ομάδα δέκτης ηλεκτρονίων, σε αντίθεση με τους οργανικούς διαλύτες, η αντίδραση γίνεται πιο αποτελεσματικά. Έχει αναφερθεί πρόσφατα, ότι διάφορα αλκίνια με τουλάχιστον μια γειτονική ομάδα δέκτη ηλεκτρονίων δίνουν αντίδραση κυκλοπροσθήκης με αζίδια σε νερό, σε θερμοκρασία δωματίου. Με βάση αυτήν την ανακάλυψη μια σειρά από τέτοια αλκίνια συνδέονται με ένα αζιδο-da, με στόχο να βρεθεί μια απλή μέθοδος για την εισαγωγή λειτουργικών ομάδων στο DA, σε βιολογικές συνθήκες [71]. 34

Περαιτέρω εφαρμογές της κυκλοπροσθήκης αζιδο-αλκινίου, καταλυόμενη με Cu(I), σε υδατικά μέσα, σχετίζονται με τη σύνθεση των δι-τριαζολυλο-ενώσεων, με καλές αποδόσεις [71,24]. Άλλες εφαρμογές περιλαμβάνουν κατιονικά, ανιονικά και μη ιονικά καλυξ[4]αρένια, ρυθμιζόμενα με το p του διαλύμματος, πολυ-ψευδο-ροταξάνια κ.ά [71]. Επίσης, μια ελκυστική εναντιοεκλεκτική σύνθεση 12 σταδίων της (+)-βιοτίνης, [71] βασίζεται σε μια διαδοχική ενδομοριακή 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη, που περιλαμβάνει ένα ενδιάμεσο ακυλο-αζίδιο, σε νερό στους 150 C (σχήμα 19). Bn 3 Bn Bn Bn 2 S 2, 150 o C S S S Bn Br, reflux, 85% (+)Bιοτίνη S C S C Σχήμα 19. Εναντιοεκλεκτική σύνθεση 12 σταδίων της (+)-βιοτίνης. 1.3.3.5 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη αζωμεθινο-υλιδίων Το 1995, ο Andre Lubineau [3c,71] και οι συνεργάτες του, μελέτησαν την αντίδραση αζωμεθινο-υλιδίων με Ν-αιθυλο-μαλεϊμίδιο σε υδατικά διαλύματα. Παραλήφθηκε μίγμα προϊόντων, που προέρχονται από αντίδραση 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, από αντίδραση προσθήκης κατά Michael και το παραπροϊόν 20.5. Το νερό ευνοεί την προσθήκη κατά Michael και απαιτούνται οργανικοί συνδιαλύτες, για να κατευθυνθεί η αντίδραση προς το επιθυμητό προϊόν κυκλοπροσθήκης. Έτσι, η αντίδραση του μεθυλεστέρα της σαρκοσίνης (Ν-μεθυλο-γλυκίνη), με φορμαλδεδη και Ν-αιθυλο-μαλεϊμίδιο (σχήμα 20), σε διάφορους διαλύτες, έδωσε τα αποτελέσματα που φαίvονται στον πίνακα 9. 35

Σε διαλύτη νερό ευνοείται η προσθήκη κατά Michael και τα προϊόντα της κυκλοπροσθήκης σχηματίζονται σε μικρές αποδόσεις. Σε μίγμα όμως 1 : 3 νερού-dmf, μόνο το επιθυμητό προϊόν κυκλοπροσθήκης σχηματίστηκε (και το endo-και το exo-). Σχήμα 20. Η αντίδραση του μεθυλεστέρα της σαρκοσίνης (Ν-μεθυλο-γλυκίνη) με Ν- αιθυλο-μαλεϊμίδιο. Πίνακας 9. Η αντίδραση του μεθυλεστέρα της σαρκοσίνης με Ν-αιθυλο-μαλεϊμίδιο, σε διάφορους διαλύτες. Διαλύτης Τ( C) Χρόνος (h) Προϊόντα και αποδόσεις (%) 20.2 20.3 20.4 20.5 Τολουόλιο 110 2 48 51 - - νερό 40 2 18 15 32 3 νερό/tf 1:3 40 24 31 53-6 νερό/me 1:3 40 21 25 32 12 3 νερό/dmf 1:3 40 6 34 38 - - Το 2002 [74α] δημοσιεύτηκε μια εργασία που μελετά την επίδραση του νερού στα κινητικά και συνθετικά δεδομένα των αντιδράσεων 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης του φθαλαζινο-2-δικυανο-μεθανιδίου (21.α) και του πυριδαζινο-δικυανο-μεθανιδίου (21.b), με ένα ευρύ φάσμα διπολόφιλων (σχήμα 21, πίνακας 10). Το νερό αύξησε τις ταχύτητες όλων των αντιδράσεων. 36

Τα διπολόφιλα κατηγοριοποιούνται σε δύο ομάδες, τα water-normal και τα watersuper διπολόφιλα. Τα πρώτα παρουσιάζουν αύξηση στη ταχύτητα, μικρότερη από 20 φορές, ενώ τα δεύτερα μεγαλύτερη κατά 45 φορές, αλλά συνήθως εκατοντάδες φορές πιο μεγάλη, μεταβάλλοντας το διαλύτη, από ακετονιτρίλιο σε νερό. Ένα κετονικό καρβονύλιο σε συζυγία, με ένα αλκένιο ή αλκίνιο αποτελεί σχετικά water-super διπολόφιλο (πίνακας 10). Εστέρες, αιθέρες, σουλφόνες, νιτρίλια και αρυλο-δακτύλιοι συνδεδεμένοι με ένα αλκένιο είναι water-normal διπολόφιλα. Οι υδρόφοβες επιδράσεις και οι δεσμοί υδρογόνου είναι οι βασικοί παράγοντες που συμμετέχουν. Παρόλο που τα αντιδραστήρια είναι αδιάλυτα στο νερό, οι αντιδράσεις πραγματοποιούνται με επιτυχία. Σχήμα 21. Το φθαλαζινο-2-δικυανο-μεθανιδίο και το πυριδαζινο-δικυανο-μεθανίδιο. Πίνακας 10. Τα κινητικά δεδομένα των αντιδράσεων 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης του φθαλαζινο-2-δικυανο-μεθανιδίου και του πυριδαζινο-δικυανο-μεθανιδίου με διάφορα διπολόφιλα. Διπολόφιλα k 2 (MeC) k 2 (MeC/ 2 9:1) (M -1 s -1 ) (M -1 s -1 ) Μεθυλο-βινυλο-κετόνη 62.0 1079 Ακρυλικός μεθυλεστέρας 37.7 187.9 Προπιολικός μεθυλεστέρας 31.8 83.7 Ακρυλονιτρίλιο 6.3 14.4 Στυρένιο 2.45 15.1 Ν-μεθυλο-μαλεϊμίδιο 317.7 1279 Σε περαιτέρω μελέτες εξετάστηκε η επίδραση της θερμοκρασίας. Εφόσον η κύρια συνεισφορά του νερού στην προκαλούμενη εκθετική αύξηση της ταχύτητας των αντιδράσεων κυκλοπροσθήκης έχει να κάνει με την οργάνωση των μορίων του, γύρω από τη μεταβατική κατάσταση, μια αύξηση στη θερμοκρασία θα έπρεπε να μειώσει το φαινόμενο. Πραγματικά με αύξηση της θερμοκρασίας (σε μια περιοχή 29-64 C) σε καθαρό νερό παρατηρείται μείωση στην επιτάχυνση της αντίδρασης, επειδή ελαττώνεται 37

σημαντικά η οργάνωση της δομής του νερού. Η επίδραση αφορά κυρίως, τα water-super διπολόφιλα και λιγότερο τα water-normal διπολόφιλα [74b]. 1.3.3.6 1,3-Διπολική Κυκλοπροσθήκη Νιτρονών i) 1,3-Διπολική κυκλοπροσθήκη της C,Ν-διφαινυλονιτρόνης Το 1997 [75] μελετήθηκε η 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη της C,Νδιφαινυλονιτρόνης με μονο-υποκατεστημέvες ολεφίνες. 'Οπως φαίνεται και στο σχήμα 22 και στον πίνακα 11, η C,-διφαινυλονιτρόνη (22.1) αντιδρά με περίσσεια ακρυλικού μεθυλεστέρα, ακρυλονιτριλίου και οξικού βινυλεστέρα. Αλλάζοντας το διαλύτη, από οργανικό (βενζόλιο) σε υδατικό (νερό), παρατηρούμε μια αύξηση της ταχύτητας της αντίδρασης και κατά επέκταση και της απόδοσης της αντίδρασης. Σχήμα 22. Αντιδράσεις της C,-διφαινυλονιτρόνης με διάφορα διπολόφιλα. Πίνακας 11. Οι αντιδράσεις της C,-διφαινυλονιτρόνης με διάφορα διπολόφιλα. Διπολόφιλο Μέσο Θερμοκρασία ( C ) Χρόνος (h) Απόδοση (%) Ακρυλικός μεθυλεστέρας Ακρυλονιτρίλιο Βενζόλιο Νερό 25 25 3,0 3,0 30 95 Βενζόλιο 25 2,5 15 Νερό 25 2,5 95 Οξικός βινυλεστέρας Βενζόλιο Νερό 25 25 18,0 18,0 5 45 38

Επίσης έγινε προσπάθεια να καθοριστεί και η εκλεκτικότητα των αντιδράσεων. Η αντίδραση του 22.1 με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα έδωσε μίγμα 4 ισομερών ισοξαζολιδινών 23(a-d), σε αναλογία 28:44:16:12 (σχήμα 23). Ενώ αλλάζοντας τον διαλύτη από βενζόλιο σε νερό δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη αλλαγή. 'Οταν όμως κατεργάστηκε ο 3,12-διακρυλουλο-Νa-δεοξυχολικός εστέρας (24.1) με τη C,Νδιφαινυλονιτρόνη, σε διαλύτη νερό, σε 10 h και σε θερμοκρασία δωματίου, έδωσε τις στεροειδείς ισοξαζολιδίνες 24(a-b), σε απόδοση 70% (σχήμα 24). Με υδρόλυση των στεροειδών ισοξαζολιδινών και εν συνεχεία εστεροποίηση, όπως φαίνεται στο σχήμα 24, παράγονται οι ισοξαζολιδίνες 23(a-d) σε αναλογίες (28:45:3:24), αvτίστοιχα. Σχ ήμ α 23. Η αντ ίδρ ασ η της C,-διφαινυλονιτρόνης με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα, έδωσε μίγμα 4 ισομερών ισοξαζολιδινών. Αυτό το αποτέλεσμα αποδεικνύει ότι στα 4-υποκατεστημένα παράγωγα, ο exoπροσανατολισμός του διπόλου και του διενόφιλου, ευνοείται σε σύγκριση με τον endoπροσανατολισμό και δίνει cis προιόντα. Όπως φαίνεται στο σχήμα 25, στην μεταβατική κατάσταση οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις στον exo-προσανατολισμό είναι μεγαλύτερες από ότι στον endo-προσανατολισμό. 39

Σχήμα 24. Αντίδραση του 3,12-διακρυλουλο-Νa-δεοξυχολικού εστέρα με τη C,Νδιφαινυλονιτρόνη. a: C 2 =CCCl/CCl 3, b:ac 3, c:k 2 C 3 /ακετόνη-νερό, d: +, e:c(c 3 )/CCl 3, +. exo-προσανατολισμός endo-προσανατολισμός Σχήμα 25. 40

Προσδιορίστηκαν και μελετήθηκαν οι σταθερές ταχύτητας δευτέρας τάξεως, της αντίδρασης της C,Ν-διφαινυλο-νιτρόνης με φουμαρικό διβουτυλεστέρα (σχήμα 26), σε διάφορους διαλύτες (πίνακας 11) [76]. Σχήμα 26. Η αντίδρασης της C,Ν-διφαινυλο-νιτρόνης με φουμαρικό διβουτυλεστέρα. Πίνακας 11. Σταθερές ταχύτητας της αντίδρασης του φουμαρικού διβουτυλεστέρα με C,-διφαινυλο-νιτρόνη σε διάφορους διαλύτες. Διαλύτης 10 4 k 2 /dm 3 mol -1 s -1 Διαλύτης 10 4 k 2 /dm 3 mol -1 s -1 n-εξάνιο 19.4±1.7 Et 1.9±0.1 Τολουόλιο 5.8±0.17 Αιθυλενογλυκόλη 34.9±2.2 Βενζόλιο 5.6±0.1 Νερό 237±8 TF 5.9±0.2 Νερό+2Μ LiCl 985±13 DMF 2.5±0.1 Νερό+2M acl 924±12 2-Pr 3.1±0.1 Νερό+2M KCl 876±16 1-Pr 2.2±0.1 Νερό+2M ουρία 142±5.8 Παρατηρήθηκε ότι η επίδραση του διαλύτη είναι μικρή και οι σταθερές της αντίδρασης μειώνονται, με αύξηση της πολικότητας του διαλύτη. Αυτό οφείλεται στη μεγάλη πολικότητα των αντιδρώντων, σε σχέση με το ενεργοποιημένο σύμπλοκο. Το νερό έχει την μεγαλύτερη πολικότητα, συνεπώς θα μπορούσαμε να εικάσουμε ότι η σταθερά ταχύτητας της αντίδρασης στο νερό, θα πρέπει να είναι μικρότερη από αυτήν σε αιθανόλη. Οι κινητικές μετρήσεις όμως, δείχνουν ότι η αντίδραση σε νερό είναι, σχεδόν 126 φορές ταχύτερη σε σχέση με την αιθανόλη. Έτσι, μπορεί να θεωρηθεί ότι η πολικότητα του διαλύτη δεν είναι σημαντικός παράγοντας για την ταχύτητα της αντίδρασης σε υδατικά διαλύματα. Η αιθυλενογλυκόλη είναι διαλύτης που μοιάζει με το νερό και η ταχύτητα της αντίδρασης βρέθηκε περίπου 18 φορές μεγαλύτερη από την ταχύτητα σε αιθανόλη. Η ταχύτητα της αντίδρασης σε νερό αυξάνεται με προσθήκη LiCl, acl ή KCl και μειώνεται με προσθήκη ουρίας. 41

Μελετήθηκαν επίσης, οι σταθερές ταχύτητας δευτέρας τάξεως σε διάφορα υδατικά διαλύματα αιθανόλης και προπανόλης (σχήμα 27). Σχήμα 27. Σταθερές ταχύτητας δευτέρας τάξεως της αντίδρασης του φουμαρικού διβουτυλεστέρα με C,-διφαινυλο-νιτρόνη σε διάφορα υδατικά διαλύματα αιθανόλης (*) και 1-προπανόλης ( ο ) vs το μοριακό κλάσμα του νερού. Η ταχύτητα της αντίδρασης σε υδατικά διαλύματα αιθανόλης, αυξάνεται πιο γρήγορα σε σχέση με τα διαλύματα 1-προπανόλης. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η 1- προπανόλη, αυξάνει τη διαλυτότητα των αντιδρώντων στο νερό (όπως η ουρία), περισσότερο από την αιθανόλη και επομένως η υδροφοβικότητα των αντιδρώντων σε προπανόλη μειώνεται περισσότερο σε σχέση με την αιθανόλη. ii) Οργανοκαταλυόμενη αντίδραση 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης συζυγιακών εστέρων αλκινίων και νιτρονών Έχει μελετηθεί η regio-εκλεκτική, οργανοκαταλυόμενη αντίδραση 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης συζυγιακών εστέρων αλκινίων και νιτρονών στο νερό [77]. 42

Σχήμα 28. Η οργανοκαταλυόμενη αντίδραση 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, συζυγιακών εστέρων αλκινίων. Πίνακας 12. 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη νιτρόνης 28.1a και αλκινίου 28.2a. Νο Διαλύτης Καταλύτης Απόδοση (%) 1 Νερό Ph 3 P 10% 2 Χωρίς καταλύτη R 3 Νερό+LiCl Ph 3 P 68% 4 Et 3 59% 5 κινίνη 57% 6 κινουκλιδίνη 56% 7 DABC 38% 8 DMAP 36% 9 ισοκινολίνη 51% 10 Τολουόλιο Ph 3 P R 11 C 2 Cl 2 Ph 3 P R Αρχικά μελετήθηκε η ικανότητα της τριφαινυλοφωσφίνης, ως καταλύτη της αντίδρασης της ελάχιστα δραστικής -βενζυλονιτρόνης (28.1a) και του μεθυλο-2- οκτανοϊκού εστέρα (28.2a) στο νερό (σχήμα 28, πίνακας 12). Με έντονη ανάδευση του υδατικού αιωρήματος της νιτρόνης, του αλκινίου και του καταλύτη, στους 40 C για περίπου 48 h, σχηματίστηκε το 2,3-διυδρο-ισοξαζόλιο (28.3a) σαν μοναδικό regioισομερές προϊόν (πίνακας 12, Νο 1). Με προσθήκη LiCl αυξήθηκε η απόδοση (πίνακας 12, Νο 3). Στη συνέχεια γίνανε επιπλέον δοκιμές, ώστε να βρεθούν οι καλύτερες συνθήκες αντίδρασης και ο καλύτερος καταλύτης. Βρέθηκε ότι i). Χρειάζονται τουλάχιστον 2 ισοδύναμα του αλκινίου για να ολοκληρωθεί η αντίδραση. ii). Και οι τριτοταγείς αμίνες και οι τριτοταγείς φωσφίνες κατέλυσαν την αντίδραση, αν και με διαφορετική αποτελεσματικότητα (πίνακας 12, Νο 3-9). iii). Η αντίδραση δεν έγινε απουσία καταλύτη (πίνακας 12, Νο 2). iv). Προσθήκη LiCl αύξησε την αποτελεσματικότητα του καταλύτη (πίνακας 12, Νο 1 και 3), v). Δεν είχε 43

σημασία η ποσότητα του νερού, εφόσον φυσικά υπάρχει αρκετό νερό, ώστε να συγχωνεύσει τη στερεή νιτρόνη και να φέρει όλα τα αντιδραστήρια σε στενή επαφή. vi). Η έντονη ανάδευση και η αυστηρή σειρά προσθήκης των αντιδρώντων και του καταλύτη έχουν σημασία, για να έχουμε καλά αποτελέσματα και τέλος, vii). Καμία αντίδραση δεν παρατηρήθηκε υπό τις ίδιες συνθήκες σε οργανικούς διαλύτες (πίνακας 12, Νο 10 και 11). Ακόμη μελετήθηκε η παραπάνω καταλυόμενη αντίδραση και με μια σειρά διαφόρων νιτρονών και συζυγιακών εστέρων αλκινίων στις 12 h (σχήμα 29, πίνακας 13). Η νιτρόνη 29.1a η λιγότερο δραστική της σειράς, αντέδρασε με τα αλκίνια 29.2b και 29.2d, σε θερμοκρασία δωματίου, σε καθαρό νερό παρουσία της τριφαινυλοφωσφίνης, δίνοντας τα προϊόντα κυκλοπροσθήκης 29.3ab και 29.3ad, σε καλές αποδόσεις (2 και 4). Τα λιγότερο δραστικά αλκίνια 29.2a και 29.2e απαιτούσαν την παρουσία του LiCl και θέρμανσης (Νο 1 και 5). Η νιτρόνη 29.1b, το πιο δραστικό δίπολο από την επιλεγμένη ομάδα νιτρονών, έδωσε μια αποτελεσματική, καταλυόμενη με τριφαινυλοφωσφίνη, αντίδραση κυκλοπροσθήκης με τα αλκίνια 29.2a, 29.2b και 29.2d, δίνοντας τα αντίστοιχα προϊόντα κυκλοπροσθήκης 29.3ba, 29.3bb και 29.3bd σε εξαιρετικές αποδόσεις (Νο 6, 7 και 9). Η κινουκλιδίνη αποδείχθηκε ότι είναι καλός καταλύτης της αντίδρασης αυτής της νιτρόνης με το αλκίνιο 29.2d, αν και χρειάστηκε θέρμανση και επιπλέον η αποτελεσματικότητα ήταν ελαφρώς χαμηλότερη (Νο 9). Ενώ η τριφαινυλοφωσφίνη ήταν ο καλύτερος καταλύτης για τις αντιδράσεις που περιλάμβαναν την αρωματική νιτρόνη 29.1a, η κινουκλιδίνη παρουσίασε καλύτερη καταλυτική δραστικότητα, για τις αντιδράσεις που περιείχαν αλειφατικές νιτρόνες 29.1(c-e) (Νο 11-13). Το αλκίνιο 29.2c, παρουσίασε τη μικρότερη δραστικότητα από όλα τα αλκίνια που δοκιμάστηκαν. Μόνο οι τριτοταγείς αμίνες ήταν ικανές να καταλύσουν, με κάποια αποτελεσματικότητα, τις 1,3- διπολικές κυκλοπροσθήκες που περιείχαν αυτό το αλκίνιο (Νο 3 και 8). Τα κοινά χαρακτηριστικά των αντιδράσεων αυτών, είναι ότι τα αντιδραστήρια δεν είναι απαραίτητο να είναι διαλυτά στο νερό και ότι οι αντιδράσεις είναι regio-εκλεκτικές και δίνουν αποκλειστικά τα 5-καρβοξυ-αλκυλο υποκατεστημένα διυδρο-ισοξαζόλια. 44

Σχήμα 29. Οι οργανοκαταλυόμενες 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες των νιτρονών 29.1(ae) και αλκινίων 29.2(a-d). Πίνακας 13. Οι οργανοκαταλυόμενες 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες του σχήματος 29. Νο Νιτρόνη Αλκύνιο LiCl ± Καταλύτης Τ( C) Απόδοση (%) 1 1α 2α + Ph 3 P 40 68% 2 1α 2b - Ph 3 P rt 99% 3 1α 2c - Ph 3 P rt 35% + κινουκλιδίνη 40 49% 4 1α 2d - Ph 3 P rt 61% 5 1α 2e + Ph 3 P 40 71% 6 1b 2α - Ph 3 P rt 81% 7 1b 2b - Ph 3 P rt 95% 8 1b 2c - Et 3 rt 44% - κινουκλιδίνη rt 26% 9 1b 2d - Ph 3 P rt 94% - κινουκλιδίνη 40 81% 10 1b 2e - Ph 3 P rt 70% 11 1c 2α + Ph 3 P 40 43% + κινουκλιδίνη 40 75% 12 1d 2α + Ph 3 P 40 37% + κινουκλιδίνη 40 79% 13 1e 2α + Ph 3 P 40 54% + κινουκλιδίνη 40 75% 45

Σχήμα 30. Ο προτεινόμενος καταλυτικός κύκλος. Ο προτεινόμενος καταλυτικός κύκλος, με βάση θεωρητικούς υπολογισμούς, απεικονίζεται στο σχήμα 30. Ο καταλυτικός κύκλος προωθείται από την προσθήκη του καταλύτη u στο αλκίνιο, σχηματίζοντας το επαμφοτερίζον ιόν Ι. Η regio-εκλεκτικότητα της 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, αυτού του διπολόφιλου ενδιάμεσου και της νιτρόνης, οδηγεί στο επαμφοτερίζον ενδιάμεσο κυκλοπαράγωγο Ε, το οποίο ενσωματώνει ένα μόριο από τη νιτρόνη, το αλκίνιο και τον καταλύτη. Απόσπαση ενός μορίου του καταλύτη οδηγεί στον 2,3-διυδρο-ισοξαζολικό δακτύλιο 29.3, τερματίζοντας τον κύκλο. Είναι αξιοσημείωτο, ότι παρά τις ηλεκτρονικές και δομικές διαφορές τους, οι τριτοταγείς αμίνες και φωσφίνες, εξυπηρετούν τον ίδιο καταλυτικό σκοπό: δημιουργία του δραστικού διπολόφιλου αλλενίου Ι. iii) Ενδομοριακή κυκλοπροσθήκη νιτρόνης σε υδατικό μέσο Πρόσφατα, μελετήθηκε η ενδομοριακή προσθήκη διαφόρων αλλυλουποκατεστημένων σακχαρικών νιτρονών, παρουσία διαφόρων τασενεργών [78]. Σε υδατικό μέσο, παρουσία διαφόρων τασενεργών, με επίδραση υδροξυλαμίνης, στις αλδεύδες 31.1(α-f), προκύπτουν οι αντίστοιχες νιτρόνες, οι οποίες στη συνέχεια δίνουν μια στερεοεκλεκτική ενδομοριακή αντίδραση κυκλοπροσθήκης (σχήμα 31). Με τη νιτρόνη 31.2α έγιναν δοκιμές μεταξύ διαφόρων τασενεργών (πίνακας 14), από όπου 46

φαίνεται ότι τα τασενεργά, οργανώνοντας το μέσο, επηρεάζουν τόσο την απόδοση, όσο και το χρόνο της αντίδρασης. Έτσι, μη ιονικά τασενεργά (Νο 5, 6 και 8) ήταν αποτελεσματικά αλλά απαιτούσαν περισσότερο χρόνο αντίδρασης, ένα όξινο τασενεργό (Νο 7) μείωσε την απόδοση της αντίδρασης και ανιονικά τασενεργά (Νο 3 και 4) ήταν ελαφρώς λιγότερο αποτελεσματικά από ότι το κατιονικό τασενεργό (Νο 2). Από τα παραπάνω αποτελέσματα φαίνεται, ότι το τασενεργό CTAB είναι το πιο κατάλληλο για αυτήν την αντίδραση. Όταν έγιναν αυτές οι αντιδράσεις σε νερό, χωρίς τη χρήση κάποιου τασενεργού, δεν παρατηρήθηκε αντίδραση. Επίσης, η αντίδραση δεν προχώρησε απουσία του διαλύτη. Παρόμοιες αντιδράσεις που έγιναν σε οργανικούς διαλύτες, όπου απαιτούνται σχολαστικά ξηρές και reflux συνθήκες, τις περισσότερες φορές έδωσαν μη διαχωρίσιμα μίγματα πυρανικών και οξεπανικών ισομερών. Πίνακας 14. Επίδραση του τασενεργού στην ενδομοριακή αντίδραση κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 31.2. Νο Τασενεργό Χρόνος Απόδοση Νο Τασενεργό Χρόνος Απόδοση (h) (%) (h) (%) 1-48 - 5 Triton X- 100 30 80 2 CTAB 8 79 6 Tween-20 30 80 3 SDS 8 75 7 DBSA 16 61 4 SDBS 8 75 8 Triton CF 10 36 79 CTAB = hexadecyl-trimethyl-ammonium bromide, C 19 42 Br, SDS = Sodium Dodecyl Sulfate, C 12 25 S 4 a, SDBS = Sodium Dodecyl Benzene Sulfonate, Triton X-100 = ctylphenolpoly(ethyleneglycolether) x, C 14 22 (C 2 4 ) n (n = 9-10), Tween 20 = Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, C 58 114 26, DBSA = Dodecyl Benzene Sulfonic Acid, Triton CF 10 = alpha-(phenylmethyl)-omega-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxy-glycols. 47

Σχήμα 31. Ενδομοριακή κυκλοπροσθήκη νιτρόνης, σε υδατικό μέσο. Πίνακας 15. Καταλυόμενη από τασενεργό κυκλοπροσθήκη. Νο RC Χρόνος (h) Προϊόν Απόδοση (%) 1 31.1α 8 31.7 79 2 31.1b 8 31.8 84 3 31.1c 24 31.9 83 4 31.1d 20 31.10 85 5 31.1e 36 31.11 74 6 31.1f 30 31.12 78 Η πιο σημαντική παρατήρηση αυτής της ενδομοριακής κυκλοπροσθήκης, μέσω ενός τασενεργού-ενδιάμεσου σε νερό, είναι το γεγονός ότι σχηματίζεται μόνο ένα από τα τέσσερα πιθανά ισομερή (πίνακας 15). Οι νιτρόνες της 3-Ο-αλλυλο-γλυκο-φουρανόζης και τα αντίστοιχα αλλυλο παράγωγα 31.2α και 31.2b, δίνουν ισοξαζολιδίνες με γέφυρα, όπως οξεπάνια 31.7 και 31.8, όπως κάνουν και τα κροτυλο-παράγωγα 31.2c και 31.2d (οξεπάνια 31.9 και 31.10). Σε αντίθεση οι νιτρόνες των πρενυλο-παραγώγων 31.2e και 48

31.2f δίνουν πυράνια 31.11 και 31.12. Αυτό μπορεί να συμβαίνει, λόγω της στερεοχημικής παρεμπόδισης των δύο μεθυλίων κατά τον σχηματισμό του οξεπανικού δακτυλίου (σχήμα 32). προσέγγιση πυρανίου (ευνοϊκή) προσέγγιση οξεπανίου (μη ευνοϊκή) Σχήμα 32. Μεταβατικές καταστάσεις σχηματισμού πυρανίων και οξεπανίων. iv) Σχηματισμός νιτρόνης και ακολουθούμενη κυκλοπροσθήκη σε ένα στάδιο, σε νερό Έχει αναφερθεί, ο σχηματισμός νιτρόνης και στη συνέχεια η κυκλοποίηση της με ακρυλικό μεθυλεστέρα, σε υδατικό μέσο, με τη χρήση τασενεργού (σχήμα 33) [79]. Σχήμα 33. Αντίδραση σχηματισμού νιτρόνης και ακολουθούμενη κυκλοπροσθήκη. Υπάρχουν κάποιες καθιερωμένες συνθετικές πορείες για το σχηματισμό νιτρονών [79]. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις είναι αντιδράσεις αφυδάτωσης 49

υποκατεστημένων υδροξυλαμινών και καρβονυλο-ενώσεων, χρησιμοποιώντας άνυδρες συνθήκες και/ή κάποιο αφυδατικό παράγοντα. Το προτεινόμενο μοντέλο, που πιθανόν περιγράφει την εν λόγω αντίδραση αφυδάτωσης, του σχηματισμού νιτρόνης, με τη χρήση υποκαταστημένων υδροξυλαμινών και αλδεϋδών, παρουσία τασενεργού (τόσο ανιονικού SDS όσο και κατιονικού CTAB), ως καταλύτη, φαίνεται στην εικόνα 3. Εικόνα 3. Το προτεινόμενο μοντέλο αφυδάτωσης. Τα σταγονίδια γαλακτώματος έχουν μια εσωτερική, υδρόφοβη κοιλότητα λόγω, της υδρόφοβης επίδρασης. Έτσι η θέση ισορροπίας του υδρόφοβου υποστρώματος θα βρίσκεται μέσα στην κοιλότητα, ενώ το μόριο νερού που σχηματίζεται κατά την αντίδραση, αποβάλεται από το εσωτερικό των σταγονιδίων. Ο σχηματισμός αυτών των σταγονιδίων επιβεβαιώθηκε με οπτική μικροσκοπική μέθοδο (εικόνα 4). Εικόνα 4. Σχηματισμός των σταγονιδίων. Μελετήθηκαν διάφορες αλδεδες. Για τον έλεγχο του σχηματισμού της νιτρόνης, επιλέχθηκε η ο-νιτροβενζαλδεδη. Έτσι διαπιστώθηκε, ότι παρουσία τασενεργών η νιτρόνη σχηματίζεται σε 1 h, σε απόδοση πάνω από 90%, ενώ απουσία τασενεργών μετά από 48 h σχηματίζεται σε απόδοση <10% ή καθόλου, ανάλογα με το διαλύτη. 50

Οι αποδόσεις γενικά ήταν πολύ καλές (71-91%) και από τους δύο καταλύτες που δοκιμάστηκαν φαίνεται, ότι το βρωμιούχο κετυλο-τριμεθυλο-αμμώνιο (CTAB) κατέλυσε την αντίδραση καλύτερα από το δωδεκυλο σουλφονικό νάτριο (SDS), λόγω της ισχυρότερης συγκράτησης του υποστρώματος από το τασενεργό, όπως αναμενόταν άλλωστε, αφού το CTAB έχει μεγαλύτερο υδρογονανθρακικό τμήμα στην εσωτερική του περιοχή, από ότι το SDS. Η παραπάνω κυκλοπροσθήκη σε οργανικούς διαλύτες δίνει 4 διαφορετικά στερεοισομερή, cis/trans για τα 5-υποκατεστημένα προϊόντα και exo/endo για τις 4- υποκατεστημένες ισοξαζολιδίνες, σε αναλογία 2:1. Στην αντίδραση στο νερό, τις περισσότερες φορές ευνοήθηκε το trans-5-υποκατεστημένο, ως το κυρίως προϊόν. Σε μερικές περιπτώσεις υπερίσχυσε το endo-4-υποκατεστημένο προϊόν. 1.3.4 Οξειδώσεις σε νερό Οι αντιδράσεις οξείδωσης, συχνά γίνονται χρησιμοποιώντας στοιχειομετρικές ποσότητες βαρεών μετάλλων (π.χ. KMn 4, V 2 5 ) ή ευαίσθητων στην υγρασία οξειδωτικών (όπως οξαλυλο-χλωρίδιο, Ν,Ν-δικυκλοεξυλοκαρβοδιιμίδιο (DCC)). Πρόσφατα, έχουν αναπτυχθεί νέες οξειδωτικές αντιδράσεις σε υδατικά μέσα, με οξειδωτικά συμβατά με το νερό, όπως το 2 και το 2 2. Χρησιμοποιώντας καθαρό, ασφαλές και φθηνό μοριακό οξυγόνο, σαν οξειδωτικό μια ποικιλία από 2-ναφθόλες και υποκατεστημένες φαινόλες, μπορούν να μετατραπούν στις αντίστοιχες διαρυλο-ενώσεις με καταλύτη ρουθηνίου (Ru() x /Al 2 3 ) στο νερό, με εξαιρετικές αποδόσεις. Έτσι παρουσία 5% mol Ru() x /Al 2 3 και 1 atm 2, η οξείδωση της 2-ναφθόλης, έδωσε ποσοτικά τη 1,1 -δι-ναφθαλενο-2,2 -διόλη (BIL) (σχήμα 34). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο καταλύτης μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί, χωρίς να χάσει την καταλυτική του ιδιότητα για εφτά κύκλους κατάλυσης [4,61]. Σχήμα 34. Οξείδωση της 2-ναφθόλης. 51

Καταλυτική οξείδωση αλκοολών μπορεί να επιτευχθεί σε νερό με μοριακό οξυγόνο, χρησιμοποιώντας αμφίφιλο, αιώρημα ρητίνης, νανοειδούς παλλαδίου (ARP-Pd). Παρουσία του νανο-παλλαδικού καταλύτη σε νερό, πρωτοταγείς αλκοόλες δίνουν τις αντίστοιχες αλδεδες και δευτεροταγείς αλκοόλες δίνουν τις αντίστοιχες κετόνες (σχήμα 35). Ο καταλύτης μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί, χωρίς να χάσει την καταλυτική του ιδιότητα για πολλούς κύκλους κατάλυσης [4,62]. Σχήμα 35. Καταλυτική οξείδωση αλκοολών σε νερό. Ο υδατικός οξειδωτικός πολυμερισμός, δίνει έναν βολικό τρόπο για το διαχωρισμό των προϊόντων. Χρησιμοποιώντας μοριακό οξυγόνο ως οξειδωτικό και K 3 [Fe(C) 6 ] ως καταλύτη, ο οξειδωτικός πολυμερισμός της 2,6-διφαινυλο-φαινόλης (DMP), σε υδατικό διάλυμα a, δίνει το πολυ-(2,6-διμεθυλο-1,4-φαινυλενο-οξείδιο (PP), ένα πολύ σημαντικό για τη βιομηχανία πλαστικό προϊόν. Το DMP μονομερές είναι διαλυτό στο διάλυμα του a, ενώ το PP πολυμερές είναι αδιάλυτο σε αυτό. Το ιζηματοποιημένο προϊόν μπορεί να διαχωριστεί με μια απλή απόσταξη από το μίγμα αντίδρασης και το υδατικό διαλυμα μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί για τον πολυμερισμό [4,80]. Το υπεροξείδιο του υδρογόνου, ένα ακόμη οξειδωτικό συμβατό με το νερό, χρησιμοποιείται επίσης συχνά στις υδατικές οξειδωτικές αντιδράσεις, παρουσία του συμπλόκου, a 12 [WZnZn 2 ( 2 ) 2 (ZnW 9 34 ) 2 ], το οποίο εύκολα παρασκευάζεται σε ένα στάδιο σε νερό από απλά άλατα. Διάφορες αλκοόλες έχουν μετατραπεί στις αντίστοιχες 52

αλδεδες ή κετόνες σε νερό, με υπεροξείδιο του υδρογόνου. Ο καταλύτης που σχηματίζεται in situ, μπορεί να ανακυκλωθεί στο νερό [4,81]. Έχουν αναφερθεί και πολλές άλλες μελέτες οξειδώσεων σε υδατικά μέσα [18]. 1.3.5 Αναγωγές σε νερό Το νερό σπάνια, χρησιμοποιείται ως διαλύτης σε αντιδράσεις αναγωγής, επειδή τα περισσότερα αναγωγικά αντιδραστήρια δεν είναι συμβατά με το νερό. Ωστόσο τα υδατοσυμβατά βοροϋδρίδια του νατρίου και του λιθίου, χρησιμοποιούνται συχνά σε νερό, για να ανάγουν κετόνες ή αλδεδες. Όταν το βορουδρίδιο του λιθίου (LiB 4 ) τροποποιείται στο πιο υδρόφοβο αναγωγικό αντιδρόν πεντα-φθοροφαινυλο-βοροϋδρίδιο του λιθίου (LiC 6 F 5 B 3 ), παρατηρείται μια υδρόφοβη, εκλεκτικά κατευθυνόμενη, αναγωγή κετονών στο νερό [4]. Ένα καινούργιο υδατοδιαλυτό σύμπλοκο του ρουθηνίου, των β-κυκλοδεξτρινοτροποποιημένων αμινο-αλκοολών, εξυπηρετεί σαν ένας υπερμοριακός καταλύτης, στην εκλεκτική αναγωγική αντίδραση κετονών. Παρουσία του ac, αυτός ο καταλύτης ρουθηνίου ανάγει συζυγιακές αλδεδες 36.1 και μη ενεργοποιημένες, μη συζυγιακές κετόνες 36.3, στις αντίστοιχες αλκοόλες, με καλές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες σε νερό [4,82]. Σχήμα 36. Η εκλεκτική αναγωγική αντίδραση καρβονυλικών ενώσεων μέσω ενός υπερμοριακού καταλύτη. 53

Άλλα συστήματα για την αναγωγή κετονών σε νερό περιλαμβάνουν κατιονικά τασενεργά βασισμένα σε αμινοξέα, για να εισάγουν εναντιοεκλεκτικότητες με τις αρυλοκετόνες [13,83]. Χρησιμοποιηθήκαν ακόμη υδρίδια του ιριδίου σε υδρογονώσεις μεταφοράς, όπως το [Cp*Ir III (bpy)] + (Cp*= η 5 -C 5 Me 5, bpy = 2,2 -διπυριδίνη) [13,84] και το [IrCl 2 (CD)] 2, με τον χειρόμορφο διαμινο-διφώσφινο (PP) συναρμοστή για να σχηματίσουν δευτεροταγείς αλκοόλες, υψηλής ee και σε ποσοτικές αποδόσεις [13,85]. Επίσης, χρησιμοποιηθήκαν αμινο-βοράνια, που φέρουν υδρόφοβους υποκαταστάτες για την εκλεκτική αναγωγή κετονών σε νερό [13,86]. Οι αναγωγικές αμινοποιήσεις σε νερό, είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσες, λόγω της ανταγωνιστικής αναγωγής του καρβονυλίου. Έτσι, υπάρχουν πολλές σχετικές αναφορές, όπως για παράδειγμα, αναγωγικές αμινοποιήσεις, χρησιμοποιώντας R-πικολινο-βοράνιο σε νερό, παρουσία μικρών ποσοτήτων αιθανοϊκών οξέων [13,87]. 1.3.6 Οργανοκατάλυση σε νερό Υπάρχει στις μέρες μας, σημαντικό ενδιαφέρον για τη χρήση της οργανοκατάλυσης στη σύνθεση και πρόσφατα έχουν γίνει διάφορες αναφορές, που περιγράφουν ασύμμετρες οργανοκαταλυτικές διαδικασίες σε νερό [13]. Αυτές περιλαμβάνουν τη χρήση καταλυτών βασισμένων στη προλίνη και παρουσιάζουν υψηλή στερεο- και εναντιοεκλεκτικότητα (σχήμα 37). Έτσι παρουσία του καταλύτη (Α) η κυκλοεξανόνη με τη βενζαλδεδη δίνει προϊόν αλδολικής συμπύκνωσης με λόγο antisyn 19:1 και 99% ee [88], ενώ παρουσία του καταλύτη (Β) σε αλατόνερο δίνει με α- νιτροστυρένιο προϊόν προσθήκης κατά Michael με λόγο anti-syn 95:5 και 89% ee [89]. Λόγω του μεγάλου ενδιαφέροντος, για την εκτέλεση οργανοκαταλυτικών αντιδράσεων σε νερό, υπάρχει και ένας αυξημένος αριθμός οργανικών μετατροπών, που μπορούν να γίνουν με υψηλές εκλεκτικότητες κάτω από αυτές τις συνθήκες. 54

Σχήμα 37. Αντίδραση οργανοκατάλυσης σε νερό. 1.3.7 Οργανομεταλλικές και ασύμμετρες οργανο-μεταλλο-καταλυόμενες αντιδράσεις Επίσης υπάρχουν πολλές αναφορές για οργανομεταλλικές και ασύμμετρες οργανομεταλλο-καταλυόμενες αντιδράσεις σε νερό. Συνήθως, οι πιο πολλές από τις οργανομεταλλικές αντιδράσεις γίνονται κάτω από άνυδρες συνθήκες και σε αδρανή ατμόσφαιρα, ωστόσο οι αναφορές για τη χρήση του νερού σε ομογενή οργανομεταλλοκαταλυόμενες αντιδράσεις έχουν αυξηθεί. Μετασχηματισμοί σε νερό επιπλέον αυτών που ήδη αναφερθήκανε παραπάνω, περιλαμβάνουν για παράδειγμα, κυκλοπροπανιώσεις, καρβονυλιώσεις και αλκυλιώσεις, που περιγράφονται σε διάφορες αναφορές. [4,13,21,22a]. Έχουν γίνει χρήσιμοι πολλοί καταλύτες, που χρησιμοποιούν ενώσεις ρουθηνίου, ροδίου, παλλαδίου και χρυσού. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η χρήση του υδατοδιαλυτού καταλύτη Pd(TPPTS) (όπου TPPTS είναι P(C 6 4 -m-s 3 a) 3 ) σε διαδικασίες καρβονυλίωσης, όπως για παράδειγμα καρβονυλιώσεις με C, του βενζυλοχλωριδίου σε υδατικά, διφασικά μέσα, δίνοντας φαινυλοξικό οξύ [13]. Επίσης έχει μελετηθεί, ο σχηματισμός δεσμού C- σε νερό, καταλυόμενος από παλλάδιο (σχήμα 38). Με τη συνεργασία της φωσφίνης 38.1 και του καταλύτη παλλαδίου, μη δραστικά αρυλο χλωρίδια (38.2) αντέδρασαν ήπια με αμίνες (38.3) σε νερό, δίνοντας τα αντίστοιχα προϊόντα 38.4 [4,91]. 55

Σχήμα 38. Καταλυόμενος από παλλάδιο σχηματισμός δεσμού C- σε νερό. 1.4 Οn water φαινόμενο Από τις πιο σημαντικές περικυκλικές αντιδράσεις, οι κυκλοπροσθήκες Diels Alder [2a,e] και οι μεταθέσεις Claisen [26a] υδρόφοβων ενώσεων έχει βρεθεί ότι επιταχύνονται σε αραιό υδατικό διαλύτη. Ωστόσο, σχεδόν πάντα χρησιμοποιούνται, είτε οργανικοί συνδιαλύτες είτε/και τροποποιήσεις του υποστρώματος, σε προπαρασκευαστική κλίμακα, στις αντιδράσεις που πραγματοποιούνται σε νερό [18], καθώς υπάρχει η άποψη ότι η διαλυτότητα είναι απαραίτητη για να έχουμε αποτελεσματική αντίδραση. Αυτές οι τεχνικές όχι μόνο αφαιρούν την απλότητα και τα πλεονεκτήματα που αναζητήθηκαν από τη χρήση του νερού εξ αρχής, αλλά όπως αναφέρουμε εδώ, η μεγαλοεπίβολη θεώρηση corpora non agunt nisi soluta (οι ουσίες δεν αντιδρούν, αν δεν διαλυθούν) μπορεί να είναι ξεκάθαρα αντιπαραγωγική [30b]. Οι περισσότερες από τις ολοκληρωμένες μελέτες, σχετικά με τη διαδικασία αντιδράσεων στο νερό, δεν απευθύνονται άμεσα στη συνθετική χημεία, μιας και τα πειράματα που αναφέρθηκαν από τους Breslow, Engberts και άλλους πραγματοποιήθηκαν σε χαμηλές συγκεντρώσεις (mm ή λιγότερες), ώστε να επιτυγχάνεται μερική τουλάχιστον ομογενοποίηση των αντιδρώντων με το νερό, ενώ οι αντιδράσεις σε παρασκευαστική κλίμακα, συνήθως απαιτούν πολύ μεγαλύτερες συγκεντρώσεις. Σε ένα σπάνιο παράδειγμα μιας ετερογενούς διεργασίας, ο Grieco και οι συνεργάτες του, ανέφεραν την αντίδραση Diels Alder ενός μη κυκλικού διενίου, που φέρει μια καρβοξυλική ομάδα, να πραγματοποιείται σε υδατικό αιώρημα πιο γρήγορα, από ότι σε οργανικό διάλυμα καρβοξυλικών αλάτων διενίων [22b]. Τα καλύτερα 56

αποτελέσματα με ποικίλα διενόφιλα, παρατηρηθήκαν στις αντιδράσεις σε νερό και οι επιταχύνσεις στις ταχύτητες αποδόθηκαν σε κολλοειδή κατάλυση [4]. Ο Sharpless [30b] αναφέρει πολλά παραδείγματα αντιδράσεων που παρουσιάζουν ένα αξιοσημείωτο φαινόμενο: σημαντική επιτάχυνση της ταχύτητας, όταν μη διαλυτά αντιδρώντα αναδεύονται σε υδατικό αιώρημα, αποκαλώντας τις συνθήκες αυτές on water, δηλαδή, αντιδράσεις επί του νερού, σε αντιπαράθεση με τον όρο in water, δηλαδή, αντιδράσεις σε νερό, που αναφέρονται, κυρίως σε ομογενοποιημένα διαλύματα. Και καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η διαλυτότητα δεν είναι απαραίτητη. Έτσι για παράδειγμα, η αντίδραση Diels-Alder (σχήμα 39, πίνακας 16) για τα μη υδατοδιαλυτά αντιδρώντα το ακετοξυ trans, trans-2,4-εξαδιένιο (39.1) και το Ν- προπυλο-μαλεϊμίδιο (39.2) έδειξε σημαντική αύξηση της ταχύτητας σε υδατικό αιώρημα, μεγαλύτερη από ότι σε ομογενές διάλυμα [35,30b]. Σχήμα 39. Αντίδραση Diels-Alder του ακετοξυ trans, trans-2,4-εξαδιενίου με το Ν- προπυλο-μαλεϊμίδιο. Πίνακας 16. Σύγκριση διαλυτών για την αντίδραση Diels-Alder του ακετοξυ trans, trans-2,4-εξαδιενίου με το Ν-προπυλο-μαλεϊμίδιο. Διαλύτης Συγκέντρωση (Μ) Χρόνος Ολοκλήρωης (h) Απόδοση (%) Τολουόλιο 1 144 79 C 3 C 1 >144 43 Me 1 48 82 Απουσία διαλύτη 3.69 10 82 2 3.69 8 81 57

Η ταχύτητα της αντίδρασης είναι γρηγορότερη σε έναν πρωτικό διαλύτη όπως η μεθανόλη, από ότι σε μη πρωτικούς διαλύτες όπως το ακετονιτρίλιο και το τολουόλιο [17,18]. Αυτό σημαίνει πιθανόν, ότι και οι δεσμοί υδρογόνου και η υδροφοβικότητα, είναι σημαντικοί παράγοντες για την παρατηρούμενη επιτάχυνση της ταχύτητας. Επίσης, η 2σ+2σ+2π κυκλοπροσθήκη (σχήμα 40) του τετρακυκλικού 40.1 με τη διαζω-δικαρβοξυλική ένωση 40.2, σε θερμοκρασία δωματίου, γίνεται πολύ πιο γρήγορα χρησιμοποιώντας νερό ως διαλύτη, παρά οργανικούς διαλύτες (πίνακας 17). Η ασυνήθιστη δραστικότητα, που περιγράφηκε παραπάνω, πιθανόν να οφείλεται στη μεγαλύτερη επίδραση της υδροφοβικότητας στην αρχική κατάσταση από ότι στη μεταβατική κατάσταση. Σχήμα 40. Αντίδραση 2σ+2σ+2π κυκλοπροσθήκης. 58

Πίνακας 17. Αντίδραση 2σ+2σ+2π κυκλοπροσθήκης, όπου DMS = διμεθυλοσουλφοξείδιο. Διαλύτης Συγκέντ. (Μ) Τ( C) Χρόνος Ολοκλήρωσης (h) Απόδοση (%) Τολουόλιο 2 >120 Τολουόλιο 1 80 24 74 EtAc 2 >120 C 3 C 2 84 C 2 Cl 2 2 72 DMS 2 36 Me 2 18 Απουσία διαλύτη 4.53 0 2 0 Απουσία διαλύτη 4.53 23 48 85 D 2 4.53 45 min C 6 F 14 4.53 36 2 4.53 0 1.5 93 2 4.53 23 10 min 82 Me/ 2 (3:1, ομογενές) 2 4 Me/ 2 (1:1,ετερογενές) 4.53 10 min Me/ 2 (1:3, ετερογενές) 4.53 10 min Η πειραματική διαδικασία Η on water μέθοδος περιλαμβάνει απλά ανάδευση των αντιδρώντων με νερό, ώστε να δημιουργηθεί ένα υδατικό αιώρημα. Τα μη πολικά μόρια, που διαχωρίζονται από το νερό σε μια καθαρή οργανική φάση, είναι ιδανικοί υποψήφιοι για αυτές τις αντιδράσεις. Στερεά αντιδραστήρια μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν με τη προυπόθεση ότι το άλλο αντιδραστήριο είναι κάποιο υγρό, ώστε να επιτυνχάνεται ικανοποιητική ανάμειξη. Η έντονη ανάδευση προωθεί την αντίδραση, πιθανόν αυξάνοντας την επιφάνεια επαφής μεταξύ της οργανικής και υδατικής φάσης. Η παρατηρούμενη αύξηση της ταχύτητας, δεν εξαρτάται από το ποσό του νερού που χρησιμοποιείται, αρκεί να υπάρχει αρκετό νερό, για να πραγματοποιηθεί καθαρός διαχωρισμός φάσεων [4]. Το ποσό του νερού που χρησιμοποιείται μπορεί να επιλεγεί για τον καλύτερο έλεγχο της εξωθερμικότητας της αντίδρασης, μιας και η επερχόμενη αύξηση του συνολικού όγκου της αντίδρασης, δεν αποτελεί περιοχή του διαλύματος που 59

γίνεται η αντίδραση. Το προϊόν απομονώνεται απλά με διαχωρισμό στοιβάδων ή διήθηση. Σε περιπτώσεις όπου δεν πραγματοποιείται καθαρός διαχωρισμός φάσεων, όπως στις μικρής κλίμακας αντιδράσεις, μπορεί να είναι αναγκαίο να γίνει εκχύλιση υγρού-υγρού [30b,50e]. Εικόνα 5. Τα αντιδρώντα αναδεύονται έντονα, δίνοντας ένα αιώρημα, τελικά τα προϊόντα λαμβάνονται ως λάδι ή ως στερεό. 1.5 Συνθετικές αναφορές Ένα από τα σημαντικότερα πλεονεκτήματα των οργανικών αντιδράσεων σε νερό, όπως έχει αναφερθεί, είναι ότι υδατοδιαλυτά μόρια που περιέχουν υδροξύλια, μπορούν να χρησιμοποιούνται απευθείας χωρίς να είναι απαραίτητες χρονοβόρες διαδικασίες προστασίας-αποπροστασίας. Έτσι η πιο σημαντική εφαρμογή των αντιδράσεων σε νερό, είναι η χημεία των σακχάρων όπου χρησιμοποιούνται πολύ οι διαδικασίες προστασίαςαποπροστασίας. Συνήθως, οι C-γλυκοζιτικές κετόνες παρασκεύζονταν από κάποιο προστατευμένο σάκχαρο με προσθήκη κατάλληλου πυρηνόφιλου, σε άνυδρες συνθήκες. Κατά την αντίδραση της D-γλυκόζης (41.1) και της πεντανο-2,4-διόνης (41.2) σε υδατικό διάλυμα ac 3, σχηματίζεται η β-c-γλυκοζιτική κετόνη 41.3, σε ένα στάδιο και σε ποσοτικές αποδόσεις (σχήμα 41). Ενώ, σε οργανικούς διαλύτες η β-c-γλυκοζιτική κετόνη 41.3 παρασκευάζεται από την βενζυλική D-γλυκόζη, ένα προστατευμένο σάκχαρο, σε εφτά στάδια και με μικρή συνολική απόδοση [4,92]. 60

Σχήμα 41. Αντίδραση της D-γλυκόζης και της πεντανο-2,4-διόνης σε υδατικό διάλυμα ac 3. Είναι ενδιαφέρον να αναλογιστεί κανείς, ότι η φύση χρησιμοποιεί σε πολλές οργανικές αντιδράσεις ως διαλύτη το νερό. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιεί την αντίδραση Diels-Alder σε νερό για την βιοσύνθεση των ενδιατρικών οξέων (endiandric acids) (σχήμα 42). Αυτές οι ενώσεις παράγονται στα φύλλα του Endiandra introrsa (Lauraceae) πιθανόν στη γειτνιάζουσα περιοχή ενός υδατικού κυτταρικού μέσου. Η βιοσύνθεση του ενδιατρικού οξέος, που προτείνεται από την ομάδα του Black, περιλαμβάνει δύο διαδοχικές ηλεκτροκυκλικές αντιδράσεις, ακολουθούμενες από μια ενδομοριακή αντίδραση Diels-Alder [18,93]. Σχήμα 42. Βιοσύνθεση του ενδιατρικού οξέος. Οι αυξήσεις στις ταχύτητες των περικυκλικών αντιδράσεων σε υδατικό διάλυμα, έχουν βρεί εφαρμογή στη συνολική σύνθεση μιας ποικιλίας βιολογικά ενεργών ενώσεων [4]. Η ολική σύνθεση της gambogin (43.1), μιας βιολογικά ενεργής ένωσης, ενάντια στη ela, περιέχει δύο στάδια κλειδιά, μια μετάθεση Claisen και μια διαδοχική αντίδραση 61

Claisen/Diels Alder (σχήμα 43). Η διαδοχική αντίδραση Claisen/Diels Alder, όπως και η μετάθεση Claisen, σε υδατικά διαλύματα παρουσίασαν μεγάλη επιτάχυνση [4,90]. Σχήμα 43. Επίδραση του διαλύτη στην ολική σύνθεση της gambogin. Η ζωή, η πιο πολύπλοκη μορφή οργανικών ενώσεων στη γη, απαιτεί το σχηματισμό χημικών δεσμών σε ένα υδατικό περιβάλλον. Ακολουθώντας το παράδειγμα της φύσης, θα μπορούσαμε να σκεφτούμε το νερό, ως ένα πολλαπλών εφαρμογών διαλύτη, στην οργανική χημεία [4]. 62

2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ Οι αντιδράσεις 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης είναι αντιδράσεις σύγχρονου μηχανισμού 6π ηλεκτρονίων όπως οι αντιδράσεις Diels-Alder και χρησιμοποιούνται στην οργανική χημεία κυρίως για τη σύνθεση ετεροκυκλικών πενταμελών δακτυλίων. Την τελευταία δεκαετία η διεξαγωγή των αντιδράσεων αυτών σε νερό συγκεντρώνει σημαντικό ενδιαφέρον με στόχο τη βελτίωση των συνήθων συνθηκών διεξαγωγής σε οργανικά μέσα [71]. Μεταξύ των διαφόρων αντιδράσεων 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης ειδικότερα οι αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης νιτρονών βρίσκουν ευρύτατες εφαρμογές στην οργανική σύνθεση μέσω περαιτέρω τροποποιήσεων που συνήθως ξεκινούν από την αναγωγική διάνοιξη του αρχικά σχηματιζόμενου ισοξαζολιδινικού δακτυλίου [79,94]. Από την άποψη των συνθηκών της αντίδρασης οι κυκλοπροσθήκες των νιτρονών μοιάζουν περισσότερο από τις αντιδράσεις άλλων ασταθών διπόλων με τις αντιδράσεις Diels-Alder δεδομένου ότι οι περισσότερες νιτρόνες είναι σταθερά απομονώσιμα δίπολα και οι αντιδράσεις τους όπως άλλωστε και οι περισσότερες αντιδράσεις Diels-Alder γίνονται συνήθως με θέρμανση. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον εμφανίζει επίσης και η διαστερεοεκλεκτικότητα των αντιδράσεων, εφόσον στο σχηματιζόμενο ισοξαζολιδινικό δακτύλιο δημιουργούνται τρία ασύμμετρα κέντρα. Παρόλο το αυξημένο συνθετικό ενδιαφέρον και την ομοιότητα με τις αντιδράσεις Diels-Alder η χρήση του νερού ως μέσου στις κυκλοπροσθήκες νιτρονών έχει τύχει μικρής προσοχής [75-77]. Όπως αναπτύχθηκε στην εισαγωγή (κεφ. 1.3.3.6) από το 1997 ήδη μελέτες των αντιδράσεων της C--διφαινυλονιτρόνης με διάφορα διπολόφιλα, έδειξαν σημαντική επιτάχυνση στο νερό [75,76]. Οι μελέτες όμως ουσιαστικά περιορίστηκαν μόνο σ αυτή τη νιτρόνη και αρκετά αργότερα το 2006, εμφανίστηκε στη βιβλιογραφία μια μελέτη για καταλυόμενες από βάσεις αντιδράσεις της C-φαινυλο-Ν-βενζυλονιτρόνης στο νερό [77], καθώς και μια ενδομοριακή αντίδραση σακχαρικής νιτρόνης καταλυόμενη από τασενεργά [78]. Για την μεγάλη όμως ποικιλία των νιτρονών με τις ευρύτατες συνθετικές εφαρμογές, η χρήση του νερού ως μέσου δεν έχει διερευνηθεί. Έτσι λοιπόν η συστηματική μελέτη των αντιδράσεων αυτών εμφανίζεται ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα, γιατί μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένες συνθήκες με ποικίλες εφαρμογές στη σύνθεση προϊόντων με πιθανή βιολογική δράση. 63

Στην εργασία αυτή παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των αντιδράσεων μιας σειράς αντιπροσωπευτικών νιτρονών με αλκένια σε υδατικά διαλύματα και συγκρίνονται με τις αντίστοιχες αντιδράσεις σε οργανική φάση. Για την μελέτη των αντιδράσεων επιλέχθηκαν οι υδρόφοβες νιτρόνες 3, 8, 12, 17 και 21. Η νιτρόνη 3 είναι μια τυπική υδρόφοβη νιτρόνη. Η νιτρόνη 8 είναι παράγωγο της θυμίνης και έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στη σύνθεση ισοξαζολιδινικών αναλόγων της ψευδοουριδίνης [95]. Η νιτρόνη 12 είναι μια ασύμμετρη νιτρόνη η οποία παρασκευάζεται με πρώτη ύλη τη ριβόζη. Σημειώνεται ότι η νιτρόνη αυτή βρίσκεται σε ισορροπία με την αντίστοιχη Ν-βενζυλο-Ν-γλυκοζυλο υδροξυλαμίνη (11). Η ισορροπία είναι μετατοπισμένη προς τη πλευρά της υδροξυλαμίνης και η νιτρόνη βρίσκεται σε μικρό ποσοστό, ικανό όμως να δώσει αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης με δραστικές σχετικά συνθήκες. Οι νιτρόνες 17 και 21 που παρασκευάζονται από την D-αραβιζόνη και D- ριβόζη αντίστοιχα είναι κυκλικές, σχετικά πιο δραστικές, ασύμμετρες νιτρόνες. Οι ασύμμετρες νιτρόνες του τύπου 12, 17 και 21 που προέρχονται από σάκχαρα, παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον και βρίσκουν εφαρμογή στην ασύμμετρη σύνθεση βιολογικά δραστικών ενώσεων και κυρίως αζασακχάρων [96-98]. Ως διπολόφιλα χρησιμοποιήθηκαν ο ακρυλικός μεθυλεστέρας (13), ο υδρόφοβος ακρυλικός δωδεκυλεστέρας (18) όπως επίσης και τα λιγότερο δραστικά διπολόφιλα, ο βινυλοαιθυλο αιθέρας (23) και ο δωδεκυλο-βινυλο αιθέρας (52). Οι αντιδράσεις έγιναν παράλληλα σε διάλυμα σε οργανικό διαλύτη και σε υδατικό αιώρημα με ανάδευση. Σε όλες τις περιπτώσεις το διπολόφιλο χρησιμοποιήθηκε σε περίσσεια και το τέλος της αντίδρασης ελεγχόταν με την εξαφάνιση της κηλίδας της νιτρόνης στο TLC. 64

Δίπολα - Νιτρόνες C 3 3 C( 2 C) 7 C 3 3 C( 2 C) 8 3 (C 2 ) 7 C 3 8 Ph Ph 3 C C 3 12 3 C C 3 11 Bn C 2 C 3 Bn 17 Bn Διπολόφιλα 3 C C 21 3 C 2 C 3 C 2 C 3 13 23 C 2 (C 2 ) 11 C 3 18 (C 2 ) 11 C 3 52 Σχήμα 44. 65

2.1 Σύνθεση πρώτων υλών. 2.1.1 Σύνθεση της (Ζ)-Ν-μεθυλο-δεκυλο-νιτρόνης (3) Η παρασκευή της νιτρόνης 3 έγινε από τη δεκανάλη 1, με δύο τρόπους [95,107]. Κατά τον πρώτο τρόπο (a) η νιτρόνη 3 παρασκευάζεται από αιθανολικό διάλυμα της αλδεύδης 1 με προσθήκη υδατικού διαλύματος υδροχλωρικής μεθυλο-υδροξυλαμίνης (2), παρουσία α 2 C 3. Κατά τον δεύτερο τρόπο (b) η νιτρόνη 3 παρασκευάζεται, σε καλύτερες αποδόσεις, από την αλδεύδη 1 με προσθήκη υδροχλωρικής μεθυλο-υδροξυλαμίνης 2 και τριαιθυλαμίνης. Οι αποδόσεις και με τους δύο τρόπους ήταν σχετικά μικρές (30-40%) και όπως διαπιστώθηκε η νιτρόνη 3 δεν είναι σταθερή αλλά, κατά την παραμονή της για διάστημα μερικών ημερών σε θερμοκρασία δωματίου διασπάται. Οι μικρές αποδόσεις πιθανόν να οφείλονται στη διάσπαση της κατά τη διαδικασία της απομόνωσης της με χρωματογραφία στήλης. C 3 C 3 (C 2 ) 8 C + C 3 Cl a, b 3 C( 2 C) 8 1 2 3 Σχήμα 45. a. Et/ 2, α 2 C 3, 20 C, 24 h, 31%. b. Et 3, C 2 Cl 2, 20 C, 24 h, 43%. 2.1.2 Σύνθεση της (Ζ)-Ν-μεθυλο-1,3-διοκτυλο-ουρακυλο-5-νιτρόνης (8) Η νιτρόνη (8) παρασκευάστηκε με πρώτη ύλη την θυμίνη (4)[95,105]. Από τη θυμίνη με αλκυλίωση λαμβάνονται η οκτυλοθυμίνη (5) και η 1,3-διοκτυλοθυμίνη (6). C 3 a C 3 + 3 C( 2 C) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 4 5 6 Σχήμα 46. a. ΝαΗ (60%), (ξηρό) DMF, C 3 (C 2 ) 7 Br, 80 C, 5 h, 63% του 6, 37% του 5. 66

Στη συνέχεια η 1,3-διοκτυλοθυμίνη (6) οξειδώνεται στην αντίστοιχη αλδεδη (7). Το τέλος της αντίδρασης γίνεται αντιληπτό από αλλαγή του χρώματος του διαλύματος, από γαλάζιο σε κυανοπράσινο. 3 C( 2 C) 7 C 3 a 3 C( 2 C) 7 C (C 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 6 7 Σχήμα 47. a. Κ 2 S 2 8, CuS 4 5 2, 2,6-Λουτιδίνη, C 3 C, 2, 65-70 C, 2.5 h, 54%. Τέλος, η 1,3-διοκτυλο-5-φορμυλο-ουρακίλη (7) με επίδραση υδροχλωρικής μεθυλο-υδροξυλαμίνης (2), μετατρέπεται στην (Ζ)-Ν-μεθυλο-1,3-διοκτυλο-ουρακυλο-5- νιτρόνη (8). 3 C( 2 C) 7 C + C 3 Cl 2 a 3 C( 2 C) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 7 8 Σχήμα 48. a. Να 2 C 3, 2, C 3 C 2, r.t, 17 h, 50%. 2.1.3 Σύνθεση της νιτρόνης 12 Η νιτρόνη 12 παρασκευάστηκε από το ακετονίδιο της ερυθρόζης (9) με προσθήκη της υδροχλωρικής βενζυλο-υδροξυλαμίνης (10) [96c,106]. Η νιτρόνη αυτή βρίσκεται σε ισορροπία με την αντίστοιχη Ν-βενζυλο-Ν-γλυκοζυλο-υδροξυλαμίνη (11) και η ισορροπία είναι μετατοπισμένη προς τη πλευρά της κυκλικής υδροξυλαμίνης. Η ανοιχτή νιτρόνη 12, όπως προσδιορίζεται με βάση τη χαρακτηριστική χημική μετατόπιση στο φάσμα Η 1 ΝΜR του C= σε δ 6.8 (ενώ το C- του 11 σε δ 4,7), βρίσκεται σε αναλογία μικρότερη του 10%. 67

Ph 3 C C 3 9 + Bn Cl 10 a 3 C C 3 12 Ph 3 C C 3 11 Σχήμα 49. a. Et 3, C 2 Cl 2 (ξηρό), 0 C, 12 h, 77%. Όπου Bn = C 2 Ph. 2.1.4 Σύνθεση της νιτρόνης 17 Η νιτρόνη 17 είχε παρασκευαστεί προηγούμενα και γι αυτό αναφέρεται περιληπτικά η παρασκευή της [97]. Από την 2,3,5-τρι-Ο-βενζυλο-D-αραβινοφουρανόζη (13) με επίδραση υδροχλωρικής υδροξυλαμίνης λαμβάνονται οι οξίμες 14, εκλεκτική σιλυλίωση με (tert-βουτυλο)-χλωρο-διφαινυλο σιλάνιο σε πυριδίνη, ακολουθούμενη από ιωδίωση με αναστροφή της διαμόρφωσης στον C(4), οδηγεί σε ένα μίγμα από (Ε)- και (Ζ)-ιωδοπαράγωγα 16. Αποσιλυλίωση του κύριου παραγώγου 16α και συνεχόμενη ενδομοριακή πυρηνόφιλη αντικατάσταση δίνει την κρυσταλλική νιτρόνη 17. 68

Bn TBDPS a Bn b Bn Bn 13 Bn Bn Bn 14 Bn Bn 15 I TBDPS I TBDPS Bn c Bn Bn d Bn Bn Bn Bn Bn 16a (E) + 16b (Z) 16a 17 Bn Σχήμα 50. a. 2 Cl, αme, Me, 91%. b. t-buph 2 SiCl, Py, 92%. c. Ph 3 P, I 2 ιμιδαζόλιο, τολουόλιο, 66%. d. Bu 4 F, τολουόλιο, reflux, 92%. Όπου: TBDPS= t- BuPh 2 Si. 2.1.5 Σύνθεση της νιτρόνης 21 Η νιτρόνη 21 η οποία παρασκευάζεται από το μονοακετονίδιο της D-ριβόζης (18), είχε παρασκευαστεί προηγούμενα [98]. Η διαδικασία περιλαμβάνει την προσθήκη κατά Wittig στη D-ριβόζη (18), ακολουθούμενη από οξείδωση της διόλης 19, οπότε λαμβάνεται ο εστέρας 20, ο οποίος με επίδραση υδροξυλαμίνης μετατρέπεται στην νιτρόνη 21. 69

a C 2 C 3 3 C C 3 18 3 C C 3 19 b C 2 C 3 c C 2 C 3 3 C C 3 20 3 C C 3 21 Σχήμα 51. a. Ph 3 P=CC 2 C 3, PhC (καταλύτης), C 2 Cl 2, reflux, 18 h. b. αi 4, t-bu, 2, 25 C, 15 h. c. 2 Cl, αc 3, Me, 25 C, 12 h. 2.2 Αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης Από τις αντιδράσεις των νιτρονών 3 και 8 με ακρυλικούς εστέρες και αιθέρες μπορεί να προκύψουν τέσσερα προϊόντα, δύο διαστερεομερείς 5-υποκατεστημένες ισοξαζολιδίνες και δύο διαστερεομερείς 4-υποκατεστημένες ισοξαζολιδίνες. Ενώ από τις αντιδράσεις με τις ασύμμετρες νιτρόνες 12, 17 και 21 μπορεί να προκύψουν οχτώ προϊόντα, τέσσερις διαστερεομερείς 5-υποκατεστημένες ισοξαζολιδίνες και τέσσερις διαστερεομερείς 4-υποκατεστημένες ισοξαζολιδίνες (σχήμα 52). Γενικά οι αντιδράσεις των νιτρονών με μονουποκατεστημένα αλκένια είναι regio εκλεκτικές και δίνουν αποκλειστικά ή σαν κύρια ισομερή 5-υποκατεστημένες ισοξαζολιδίνες. Η διαστερεοεκλεκτικότητα των αντιδράσεων ποικίλει ανάλογα με το είδος των υποστρωμάτων και με κατάλληλα υποκατεστημένες ασύμμετρες νιτρόνες, μπορεί να επιτευχθεί υψηλή διαστερεοεκλεκτικότητα. 70

C R R C X Z X E X C R + Y endo προσέγγιση 3 C R endo-re Y + R 3 C endo-si Y X R Y C + endo προσέγγιση 3 C R endo-re Y + R 3 C Y endo-si X X R C + Y exo προσέγγιση R Y C + exo προσέγγιση R 3 C exo-re 3 C R Y exo-re Y + + R 3 C R 3 C exo-si exo-si Y Y Σχήμα 52. Πιθανά στερεοισομερή προίόντα. 2.2.1 α) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-δεκυλο-νιτρόνης (3) με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22). Η νιτρόνη 3 αντέδρασε με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22) σε θερμοκρασία δωματίου, (a) σε διαλύτη ακρυλικό μεθυλεστέρα, σε 6 μέρες, με απόδοση 41% και λόγο ισομερών (23:24) 5:1. Ενώ, (b) σε διαλύτη νερό αντέδρασε μόλις σε 24 h, με απόδοση 53% και με λόγο ισομερών (23:24) 6:1. 71

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η απόδοση στο νερό εμφανίζεται ίσως λίγο μικρότερη από την πραγματική, γιατί η δειγματολειψία των TLC απαιτεί μεγαλύτερη ποσότητα δείγματος δεδομένου ότι μετά ακολουθεί μικροεκχύλιση. Αυτό ισχύει και για όλες τις επόμενες αντιδράσεις που μελετήθηκαν στο νερό. Από τα δύο ισομερή σε καθαρή κατάσταση απομονώθηκε με χρωματογραφία στήλης μόνο το κύριο ισομερές 23, ενώ το δευτερεύον 24 μόνο σαν μίγμα με το 23. Ο λόγος των ισομερών προσδιορίστηκε από το 1 Η MR του μίγματος και συγκεκριμένα από τον λόγο των 5-Η υδρογόνων του ισοξαζολιδινικού δακτυλίου που εμφανίζονται σαν δύο πολλαπλές στα 4.49-4.61 και 4.12-4.22 ppm για τα 23 και 24 αντίστοιχα. Η απόδοση των δομών σαν 5-regio ισομερή έγινε με βάση τις παραπάνω χημικές μετατοπίσεις των 5-Η καθώς και τις χημικές μετατοπίσεις των 4-Η που εμφανίζονται σε σχετικά μικρές τιμές δ, στη περιοχή 2.14-2.59 ppm. Όσον αφορά την απόδοση της στερεοχημείας γίνεται λίγο αυθαίρετα με βάση δεδομένα της βιβλιογραφίας. Όπως ήδη αναφέρθηκε υπάρχουν δύο δυνατά διαστερεομερή για τις 5-υποκατεστημένες ισοξαζολιδίνες τα οποία μπορούν να προκύψουν από endo και exo προσέγγιση του αλκενίου στη νιτρόνη. Όπως φαίνεται στο σχήμα 52 όταν ο υποκαταστάτης R δεν έχει κέντρο ασυμμετρίας, τα αντίστοιχα Re και Si ισομερή αποτελούν ρακεμικό μίγμα και ταυτίζονται. Για τις άκυκλες αλδονιτρόνες γίνεται δεκτό ότι έχουν τη (Ζ)-δομή [99,100]. Έτσι η endo προσέγγιση του αλκενίου οδηγεί στο trans ισομερές, ενώ η exo προσέγγιση στο cis ισομερές (βέβαια και η (Ε)-δομή δίνει τα ίδια προϊόντα. Απλώς αλλάζει η αντιστοιχία και η endo προσέγγιση του αλκενίου οδηγεί στο cis ισομερές, ενώ η exo προσέγγιση στο trans ισομερές). Γενικά οι endo προσεγγίσεις, όταν είναι επιτρεπτές στερεοχημικά, θεωρούνται ευνοϊκότερες γιατί ευνοούνται από δευτερεύουσες επιδράσεις [101]. Δεχόμενοι λοιπόν σαν επικρατέστερη την endo προσέγγιση το κύριο προϊόν 23 πρέπει να είναι το trans και το δευτερεύον το cis. Η παραδοχή αυτή ενισχύεται εν μέρει και από τις διαφορές στις χημικές μετατοπίσεις των δύο 4-Η πρωτονίων που είναι μεγαλύτερες στο ισομερές 24 με την προτεινόμενη cis διάταξη μεταξύ 3 και 5 υποκαταστατών, όπως παρατηρείται σε σειρά ανάλογων παραγώγων [95,102]. Ένα χαρακτηριστικό των φασμάτων MR, τόσο του πρωτονίου όσο και του άνθρακα των ενώσεων 23 και 24 είναι ότι κάποιες κορυφές εμφανίζονται διευρισμένες ή και διπλές. Αυτό αποδίδεται σε φαινόμενα δυναμικής ισορροπίας που προκύπτουν από την σχετικά βραδεία αναστροφή 72

του αζώτου του ισοξαζολιδινικού δακτυλίου. Πράγματι λαμβάνοντας τα φάσματα σε μεγαλύτερη θερμοκρασία οι διευρύνσεις μειώνονται χωρίς να προκύπτουν όμως οξείες κορυφές. Έτσι δεν είναι δυνατός περαιτέρω χαρακτηρισμός της στερεοχημείας των προϊόντων με βάση σταθερές σύζευξης και μετρήσεις ΝΟΕ. Στην προσπάθεια να διευκρυνιστεί η στερεοχημεία των προϊόντων 23 και 24, μίγμα των ενώσεων ανάγεται στα αντίστοιχα προϊόντα 23α και 24α (σχήμα 53α). Διάνοιξη του δακτυλίου με καταλυτική υδρογόνωση οδηγεί στα παράγωγα 23i και 24i, στη συνέχεια πυρηνόφιλη προσβολή του μονήρους ζεύγους ηλεκτρονίων του αζώτου στον καρβονυλικό άνθρακα και απομάκρυνση της μέθοξυ ομάδας οδηγεί στα προϊόντα 23α και 24α. Λόγω βλάβης του φασματομέτρου δεν ήταν δυνατή περαιτέρω μελέτη των ενώσεων. C 3 C 3 3 C( 2 C) 8 3 + C 3 a,b 3 C( 2 C) 8 3 C( 2 C) 8 + C 2 C 23 3 24 C 2 C 3 C 3 C 3 C 2 C 3 22 3 C( 2 C) 8 3 C 2 C 3 C( 2 C) 8 + 2 C 2 C 25 26 Σχήμα 53. a. C 2 =CC 2 C 3, r.t, 6 μέρες. b. 2, r.t, 24 h. C 3 C 3 C 3 3 C( 2 C) 8 a 3 C( 2 C) 8 C 3 3 C( 2 C) 8 C 2 C 3 C 2 C 3 23, 24 23i, 24i 23α, 24α Σχήμα 53α. a. C 3 ΟΗ,Η 2 (g), καταλύτης i-raney, r.t, 2 μέρες. 73

β) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-δεκυλο-νιτρόνης (3) με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27). Η νιτρόνη 3 αντέδρασε με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27), (a) σε διαλύτη διχλωρομεθάνιο, σε 24 h στους 40 C, με απόδοση 68% και λόγο ισομερών (28:29) 2:1. Ενώ, (b) σε διαλύτη νερό αντέδρασε επίσης σε 24 h, με καλύτερη απόδοση 59% και αναλογία ισομερών (28:29) 2.1:1, όμως σε θερμοκρασία δωματίου. Η απόδοση της στερεοχημείας γίνεται με μεγάλη βέβαια επιφύλαξη, κατ αναλογία με τις αντιδράσεις με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα. Στην περίπτωση των αντιδράσεων αυτών μετά από χρωματογραφία, έγινε δυνατή η απομόνωση και του δευτερεύοντος ισομερούς 29. Επίσης θα πρέπει να σημειωθεί ότι στη περίπτωση αυτών των προϊόντων οι διευρύνσεις στα φάσματα MR είναι μικρότερες. C 3 C 3 3 C( 2 C) 8 3 C( 2 C) 8 3 C( 2 C) 8 C 3 + C 2 (C 2 ) 11 C 3 28 3 29 C 2 (C 2 ) 11 C 3 + C 2 (C 2 ) 11 C 3 27 a,b 3 C( 2 C) 8 3 C( 2 C) 11 2 C C 3 C 3 3 C( 2 C) 8 + 3 C( 2 C) 11 2 C 30 31 Σχήμα 54. a. C 2 Cl 2, 40 C, 24 h. b. 2, r.t, 24 h. γ) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-δεκυλο-νιτρόνης (3) με τον βινυλοαιθυλο αιθέρα (32). Επίσης επιχειρήθηκαν αντιδράσεις της νιτρόνης 3 με τον βινυλο-αιθυλο αιθέρα (32). Οι αντιδράσεις σε διχλωρομεθάνιο και νερό δεν έδωσαν προϊόντα μετά από παραμονή σε θερμοκρασία δωματίου επί 2 μέρες. Η αντίδραση έγινε μόνο σε σκέτο 74

βινυλο-αιθυλαιθέρα. Μετά από 2 μέρες απομονώθηκε σε μικρή απόδοση (36%) μίγμα προϊόντων πιθανόν των 33 και 34. 3 C( 2 C) 8 C 3 C 3 3 C( 2 C) 8 2 3 C( 2 C) 8 C 3 1 3 + C 2 C 3 4 5 C 2 C 3 3 33 34 + a, b, c C 2 C 3 3 C( 2 C) 8 32 3 C 2 C C 3 + C 3 3 C( 2 C) 8 2 C 2 C 35 36 Σχήμα 55. a. C 2 CC 2 C 3, r.t, 2 μέρες. b. C 2 Cl 2, r.t, 24 h. c. 2, r.t, 26 h. Στον πίνακα 18 παρουσιάζονται συνοπτικά τα αποτελέσματα των αντιδράσεων της νιτρόνης 3 με τα αλκένια που δοκιμάστηκαν. Στη περίπτωση του ακρυλικού μεθυλεστέρα είναι φανερή μια επιτάχυνση της αντίδρασης στο νερό. Με τον υδρόφοβο ακρυλικό δωδεκυλεστέρα στο νερό επιτυγχάνεται σε ίδιο χρόνο και χωρίς θέρμανση, παρόμοια απόδοση αντίδρασης. Με τον βινυλο-αιθυλαιθέρα σαν διπολόφιλο δεν παρατηρήθηκε η αναμενόμενη επιτάχυνση στο νερό, μιας και ως πλούσιο σε ηλεκτρόνια διπολόφιλο δεν είναι καλός δέκτης ηλεκτρονίων, οπότε θα έπρεπε να ευνοείται στο νερό, μια LUM-διπολόφιλου ελεγχόμενη αντίδραση (σελ 33-34). Έτσι αντέδρασε μόνο σε διαλύτη βινυλο-αιθυλο αιθέρα με χαμηλή απόδοση. Όσον αφορά την επίδραση του νερού στην στερεοεκλεκτικότητα των αντιδράσεων δεν παρατηρούνται μεγάλες μεταβολές. Οι αναπτυσσόμενες στο νερό υδρόφοβες επιδράσεις αναμένεται να ευνοούν τα προϊόντα που προκύπτουν από μεταβατικές καταστάσεις με τον μικρότερο όγκο. Στην αντίδραση με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα παρατηρείται πράγματι μια αύξηση του ποσοστού του trans ισομερούς 23 που προέρχεται από την endo μεταβατική κατάσταση με τον μικρότερο όγκο. Στην 75

αντίδραση όμως με τον υδρόφοβο εστέρα 27 ο λόγος των ισομερών 28 και 29 είναι περίπου ίδιος και στις δύο αντιδράσεις. Πίνακας 18. Νιτρόνη Αλκένιο Διαλύτης 3 22 Ακρυλικός μεθυλεστέρας Θερμοκρασία C Χρόνος Απόδοση % r.t 6 μέρες 41 3 22 Νερό r.t 24 h 53 3 27 Διχλωρομεθάνιο 40 C 24 h 68 3 27 Νερό r.t 24 h 59 3 32 Βινυλο-αιθυλο αιθέρας 3 32 Διχλωρομεθάνιο r.t 24 h 3 32 Νερό r.t 26 h Λόγος Ισομερών (23:24) 5 : 1 (23:24) 6 : 1 (28:29) 2 : 1 (28:29) 2.1 : 1 r.t 2 μέρες 36 - Δεν αντέδρασε Δεν αντέδρασε - - 2.2.2 α) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-1,3-διοκτυλο-ουρακυλο-5- νιτρόνης (8) με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22). Κατά τις αντιδράσεις της νιτρόνης 8 με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα σχηματίστηκαν και τα τέσσερα πιθανά ισομερή προϊόντα 37, 38, 39 και 40. Η νιτρόνη 8 αντέδρασε με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα (22), (a) σε διαλύτη ακρυλικό μεθυλεστέρα, στους 70 C σε 24 h, με απόδοση 100% και με αναλογία ισομερών (37:38:39:40) 57:37:0:6, (b) σε διαλύτη τολουόλιο, σε 3 μέρες στους 80 C, με επίσης 100% απόδοση και λόγο ισομερών (37:38:39:40) 50:38:3:9. Ενώ, (c) σε διαλύτη νερό αντέδρασε μόλις σε 6 h στους 80 C, σε 100% απόδοση και με παρόμοιο λόγο ισομερών (37:38:39:40) 49:41:1:9, ακόμη λιγότερος χρόνος αντίδρασης 5 h, παρατηρήθηκε κατά την αντίδραση (d) σε υδατικό διάλυμα LiCl (3M), στους 80 C, σε 100% απόδοση και με σχεδόν ίδιο λόγο ισομερών (37:38:39:40) 48:42:1:9. Αν και τα τέσσερα ισομερή δεν απομονώθηκαν σε καθαρή κατάσταση η διάκρισή τους και η απόδοση της δομής τους ήταν δυνατή από τις χαρακτηριστικές απορροφήσεις 76

που εμφανίζουν στο φάσμα 1 MR του μίγματος. Έτσι δύο 5-υποκατεστημένες ισοξαζολιδίνες 37 και 38 που αποτελούν και τα κύρια προϊόντα δίνουν χαρακτηριστικές χημικές μετατοπίσεις για τα 5-Η στα 4.47 (t, J = 7.8 z) και 4.71 (dd, J = 8.2, 5.5 z) αντίστοιχα. Επίσης χαρακτηριστικές είναι και οι χημικές μετατοπίσεις των δύο 4-Η. Στην ένωση 37 εμφανίζονται στα 2.56 (ddd, J = 13.4, 7.8, 4.3 z) και 2.92 (ddd, J = 13.4, 7.8, 6.4 z), ενώ στην ένωση 38 στα 2.37 (dt, J = 12.8, 5.5 z) και 3.10 (ddd, J = 12.8, 8.9, 8.2 z). Η διάκριση μεταξύ τους ως trans και cis παράγωγα αντίστοιχα, έγινε με βάση τις διαφορές της χημικής μετατόπισης των 4-Η που αναμένεται να είναι μεγαλύτερη με βάση ανάλογα παράγωγα της βιβλιογραφίας [95] στο cis παράγωγο. Πράγματι για το 37 Δδ = 0.36, ενώ για το 38 Δδ = 0.73. Επίσης χαρακτηριστικές και σύμφωνες με τις προτεινόμενες δομές είναι και οι σταθερές σύζευξης. Έτσι, στο 38 ισομερές το 4-Η στα δ 3.10 έχει δύο μεγάλες συζεύξεις με τα 3-Η και 5-Η, ενδεικτικό ότι είναι cis και προς τα δύο αυτά υδρογόνα, άρα και αυτά είναι cis μεταξύ τους. Το 4-Η στα 2.37 έχει δύο μικρότερες σταθερές, ενδεικτικό ότι είναι trans ως προς 3-Η και 5-Η. Η διάκριση μεταξύ των δύο 4-υποκατεστημένων ισοξαζολιδινών 39 και 40, έγινε με βάση τη χημική μετατόπιση του εστερικού μεθυλίου, η οποία στο cis ισομερές 40 εμφανίζεται διαμαγνητικά μετατοπισμένη σε δ 3.52, λόγω της προστασίας του αρωματικού δακτυλίου της ουρακίλης. 77

(C 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 3 C( 2 C) 7 C 3 C 3 C 3 2 1 3 C( 2 C) 7 3 C( 2 C) 7 3 + C 2 C 3 (C 4 5 2 ) 7 C 3 C 2 C 2 8 37 (endo) 38 (exo) a, b, c, d (C + 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 C 2 C 3 22 3 C( 2 C) 7 3 C 2 C C 3 C 3 3 C( 2 C) 7 + 3 C 2 C 39 (endo) 40 (exo) Σχήμα 56. a. C 2 =CC 2 C 3, 70 C, 24 h. b. Τολουόλιο, 80 C, 3 μέρες. c. 2, 80 C, 6 h. d. υδατικό διάλυμα LiCl (3M), 80 C, 5 h. β) Αντίδραση κυκλοπροσθήκης της (Ζ)-Ν-μεθυλο-1,3-διοκτυλο-ουρακυλο-5- νιτρόνης (8) με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27). Η νιτρόνη 8 αντέδρασε με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα (27), (a) σε διαλύτη τολουόλιο, στους 80 C σε 3 μέρες, με 90% απόδοση και λόγο ισομερών (41:42) 1.3:1. Ενώ, (b) σε διαλύτη νερό αντέδρασε στους 80 C μόλις σε 5 h, με 85% απόδοση και με λόγο ισομερών (41:42) 1.1:1, ακόμη (c) σε υδατικό διάλυμα LiCl (3M) στους 80 C, αντέδρασε σε 5 h, με 94% απόδοση και λόγο ισομερών (41:42) 1:1. 78

3 C( 2 C) 7 (C 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 C 3 C 3 C 3 2 3 C( 2 C) 7 1 3 C( 2 C) 7 3 + C 2 (C 2 ) 11 C 3 (C 2 ) 7 C 3 4 5 8 41 C 2 (C 2 ) 11 C 3 42 + a, b, c (C 2 ) 7 C 3 (C 2 ) 7 C 3 C 2 (C 2 ) 11 C 3 27 3 C( 2 C) 7 3 C( 2 C) 11 2 C C 3 C 3 3 C( 2 C) 7 + 3 C( 2 C) 11 2 C 43 44 Σχήμα 57. a. Τολουόλιο, 80 C, 3 μέρες. b. 2, 80 C, 5 h. c. υδατικό διάλυμα LiCl (3M), 80 C, 5 h. Από όλες τις αντιδράσεις της νιτρόνης 8 με τον ακρυλικό δωδεκυλεστέρα απομονώθηκαν μόνο οι δύο 5-υποκατεστημένες regio ισομερείς ισοξαζολιδίνες 41 και 42, οι οποίες και διαχωρίστηκαν σε καθαρή κατάσταση με χρωματογραφία στήλης. Τα δύο άλλα 4-υποκατεστημένα ισομερή, χωρίς βέβαια να μπορεί να αποκλειστεί ο σχηματισμός τους, δεν ανιχνεύτηκαν ούτε με TLC, ούτε στο 1 MR του μίγματος της αντίδρασης. Η απόδοση της στερεοχημείας έγινε κατ αναλογία με αυτή των προϊόντων της αντίδρασης με τον ακρυλικό μεθυλεστέρα. Στον πίνακα 19 αναφέρονται οι συνθήκες των αντιδράσεων, οι συνολικές αποδόσεις και ο λόγος των στερεοισομερών προϊόντων των αντιδράσεων κυκλοπροσθήκης της νιτρόνης 8 με τα δύο διπολόφιλα. Στη περίπτωση και των δύο ακρυλικών εστέρων 22 και 27 είναι φανερή η επιτάχυνση της αντίδρασης στο νερό που γίνεται ακόμη μεγαλύτερη στη περίπτωση του εστέρα 22 παρουσία άλατος, λόγω του φαινομένου της εξαλάτωσης που ενισχύει τις υδρόφοβες επιδράσεις (σελ 22-23). Όσον αφορά τη στερεοεκλεκτικότητα των αντιδράσεων δεν παρατηρούνται σημαντικές μεταβολές αν και διαφαίνεται μια τάση αύξησης της αναλογίας των cis ισομερών στην υδατική φάση και ιδιαίτερα με τον υδρόφοβο εστέρα 27. 79

Το cis ισομερές, όπως αναφέρθηκε προκύπτει από την exo προσέγγιση του αλκενίου στην Ζ-νιτρόνη. Από την εξέταση των μοριακών μοντέλλων προκύπτει, ότι ειδικότερα για την αντίδραση με τον λιπόφιλο εστέρα 27, η exo προσέγγιση έχει τον μικρότερο όγκο (σχήμα 58). Αναμένεται οι exo προσεγγίσεις με τον μικρότερο όγκο να ευνοούνται στα υδατικά μέσα. α) endo μεταβατική κατάσταση exo μεταβατική κατάσταση b) endo μεταβατική κατάσταση exo μεταβατική κατάσταση Σχήμα 58. Μοριακά μοντέλλα μεταβατικών καταστάσεων. 80