Εισαγωγή Τα λιπίδια δηλ. η χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια είναι αδιάλυτα στο πλάσµα, αλλά συνδέονται µε τις λιποπρωτείνες και µεταφέρονται στους διάφορους ιστούς
ΟΙ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝΤΑΙ ΑΠΌ: Εστεροποιηµένη µη εστεροποιηµένη χοληστερόλη Φωσφολιπίδια Τριγλυκερίδια και πρωτείνες (απολιποπρωτείνες)-χρησιµεύουν ως συνένζυµα και ως συνδετικά τµήµατα των υποδοχέων
ΟΜΗ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΕΛ. ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΙ ΙΟ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΑ ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΕΣΤΕΡΑΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ
Η µεταφορά των λιπιδίων στους ιστούς χρησιµεύει: -στην αποθήκευση ενέργειας -στην ενεργειακή κατανάλωση -στην παραγωγή στεροειδικών ορµονών -στην παραγωγή χολικών οξέων
ΕΞΩΓΕΝΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Πρόσληψη του λίπους των τροφών από τον γαστρεντερικό σωλήνα,ενσωµάτωση στα πλούσια σε τριγλυκερίδια χυλοµικρά. Καταβολισµός των χυλοµικρών από την λιποπρωτεΐνική λιπάση(lpl)-σκελετικοί σκελετικοί µύες,λιπώδης ιστός. Η LPL- υδρολύει τα τριγλυκερίδια των χυλοµικρών και απελευθερώνει ελεύθερα λιπαρά οξέα( αποθηκεύονται στο λιπώδη ιστό ή χρησιµοποιούνται για τις ενεργειακές ανάγκες)
Τα τελικά προιόντα των χυλοµικρών: Είναι κατάλοιπα των χυλοµικρών,τα οποία καθαίρονται από την κυκλοφορία µέσω των ηπατικών υποδοχέων µε κύρια συνδετική απολιποπρωτείνη που έχει υψηλού βαθµού συγγένεια την apo E Τα κατάλοιπα των χυλοµικρών περιέχουν ένα µικρό πυρήνα λιπιδίων ο οποίος θα χρησιµεύσει για τον σχηµατισµό της HDL
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙ ΙΩΝ ΕΞΩΓΕΝΗΣ Ο ΟΣ ΕΝΤΕΡΟ ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΑ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΤΡΟΦΗΣ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ ΗΠΑΡ TGs LP ΛΙΠΑΣΗ TGs ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ ΥΠΟΛ. ΣΚΕΛΕΤΙΚΟΙ ΜΥΕΣ ΥΠΟΛΕΙΜ. ΥΠΟ ΟΧΕΑΣ ΛΙΠΩ ΗΣ ΙΣΤΟΣ
ΕΝ ΟΓΕΝΗΣ Ο ΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Η ηπατική παραγωγή λιποπρωτεϊνών εξαρτάται από την παροχή γλυκόζης και λιπαρών οξέων στα ηπατοκύτταρα. Με την επίδραση της LPL οι VLDL µετατρέπονται σε ενδιάµεσης πυκνότητας λιποπρωτείνες (IDL)- πλούσιες σε χοληστερόλη. Ένα µέρος τους προσλαµβάνεται από τα ηπατοκύτταρα µέσω της apo-e. Το υπόλοιπο µε την επίδραση της ηπατικής λιπάσης µετατρέπεται σε LDL
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙ ΙΩΝ ΕΝ ΟΓΕΝΗΣ Ο ΟΣ LPL ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΜΑΚΡΟΦΑΓΟ LDL ΥΠΟ ΟΧΕΑΣ LDL ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ ΗΠΑΡ ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ IDL LPL LPL ΜΙΚΡΕΣ VLDL ΛΙΠΩ ΗΣ ΙΣΤΟΣ ΜΕΓΑΛΕΣ VLDL
Οι LDL µεταβολίζονται διαµέσου των LDL υποδοχέων που υπάρχουν στα ηπατοκύτταρα Αναγνωρίζουν την απολιποπρωτείνη που υπάρχει στην επιφάνειά τους (ApoB-100) O αριθµός και η δραστηριότητα των υποδοχέων εξαρτώνται από τα επίπεδα της ελεύθερης χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα Η ελάττωση των «εκκαθαριστών» υποδοχέων της LDL apob/e οδηγεί στην πρόσληψη της LDL από τα µακροφάγα,στην αυξηµένη συγκέντρωση της ενδοκυττάριας χοληστερόλης, στον σχηµατισµό «αφρωδών» κυττάρων και αθηρωµατικής πλάκας
Οι HDL ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΟ ΚΑΙ ΣΤΟ ΗΠΑΡ Προέρχονται από τον καταβολισµό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών Ο σηµαντικός ρόλος τους: η ανάστροφη µεταφορά της χοληστερόλης (δεσµεύουν την περίσσεια χοληστερόλη των κυττάρων και των αθηρωµατικών πλακών) ABCA1- µεταφορέων,µετακινούν την χοληστερόλη από τα κύτταρα στην αρχέγονη HDL LCAT-ακυλοτρανσφεράση, εστεροποιεί την ελεύθερη χοληστερόλη CETP- ένζυµο που µεταφέρει την εστεροποιηµένη χοληστερόλη σε άλλες πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτείνες
ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ (α) Lp(a) Παρόµοιες φυσικοχηµικές ιδιότητες µε την LDL+ την ειδική γλυκοπρωτείνη(α) Συνδέεται µε δισουλφιδικούς δεσµούς στην επιφάνεια της LDL µε την apo B-100 Η γλυκοπρωτείνη (α) αποτελείται από 5 δακτυλίους όπου ο 4ος δακτύλιος εµφανίζει ισχυρή οµολογία µε το µόριο του πλασµινογόνου
Η Lp(a) αποτελεί παράγοντα αγγειακού κινδύνου. Εµφανίζει ιδιαίτερη τάση πρόσληψης από τα µακροφάγα λόγω του υψηλού βαθµού συγγένειας µε τον υποδοχέα Προωθεί τον σχηµατισµό «αφρωδών» κυττάρων και εντοπίζεται στην αθηρωµατική πλάκα.
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΚΥΡΙΩΝ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ ΕΞΩΓΕΝΗΣ ΕΝΤΕΡΟ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΑ ΤΡΟΦΗΣ VLDL ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΑ ΗΠΑΡ IDL ΕΣΤΕΡΕΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΑ VLDL/HDL ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ VLDL ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ HDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΗΠΑΡ ΕΝΤΕΡΟ
ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΩΝ ΠΕΝΤΕ ΣΗΜΑΝΤΙΚΩΝ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΡΑΣΕΙΣ ΣΥΝ ΕΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ VLDL IDL LDL ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΤΩΝ ΛΙΠΙ ΙΩΝ ΤΗΣ ΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΤΩΝ ΕΝ ΟΓΕΝΩΝ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙ ΙΩΝ, ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΕΣΤΕΡΩΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ,ΤΡΙΓΛΥ ΚΕΡΙ ΙΩΝ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΕΣΤΕΡΩΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ,A-I,A-II,A-IV,B-48,C-I,C- II.C-III,E B-100,C-I,C-II.C-III,E B-100.C-III,E B-100 HDL ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΕΣΤΕΡΩΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ A-I,A-II,C-I,C-II,C-III,D,E
ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ Το 70% των ατόµων µε πρόωρα στεφανιαία συµβάµατα πάσχουν από δυσλιπιδαιµία ιαταραχές που αφορούν την LDL -αύξηση των ApoB-100 -αυξηµένη διαπερατότητα του ενδοθηλίου από τις µικρές,πυκνές LDL (1,7φορές)( περισσότερο σε σχέση µε τις µεγάλες LDL -υπενδοθηλιακή εναπόθεση των apob-100 -αλληλεπίδραση της απολιποπρωτείνης µε τις πρωτεογλυκάνες του εξωκυττάριου χώρου
Η αυξηµένη εναπόθεση των µικρών και πυκνών LDL στο αγγειακό τοίχωµα, προκαλεί αυξηµένη οξείδωση των φωσφολιπιδίων και της µη εστεροποιηµένης χοληστερόλης στην κυτταρική επιφάνεια. Επιπλέον ο φαινότυπος των µικρών και πυκνών LDL σχετίζεται και µε άλλους παράγοντες κινδύνου όπως: -αύξηση των:τριγλυκεριδίων,vldl,idl -ελάττωση των:hdl,hdl2 -ινσουλινική αντίσταση
Αθηρωµάτωση: Μια σταδιακή διεργασία gr Φυσιολογικό Εναπόθεση λιπιδίων Ινώδης Πλάκα Αποφρακτική Αθηροσκληρωτική πλάκα Ρήξη πλάκας/ πλάκας/ Θρόµβωση w w w Ασταθής Στηθάγχη am vr ia.a r w g w s. w idi am vr ia.a MI Στηθάγχη Προσπάθεισς Χωρίς κλινικά συµπτώµατα ιαλείπουσα Χωλότητα Courtesy of P Ganz. Σοβαρή Ισχαιµία Άκρων. is LEPUR Εγκεφαλικό id Αύξηση Ηλικίας Κ -Αγγειακός Θάνατος
Όταν δεν λειτουργήσει ο σηµαντικός υποδοχέας apob/e (LDL) Η LDL εισχωρεί στα µακροφάγα όπου υπόκειται σε γλυκοζυλίωση-διαδικασία που τροποποιεί το αµινοξύ λυσίνη στο µόριο της apo-b. Οξείδωση της LDL µπορεί να συµβεί: -στα ενδοθηλιακά κύτταρα -στα λεία µυικά κύτταρα -στα Τ-Τ λεµφοκύτταρα
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΙΣΟΠΡΟΣΤΑΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ Αυξηµένα επίπεδα ισοπροστανών σε αθηρωµατικές βλάβες,εντοπίζονται στα αφρώδη κύτταρα και στον εξωκυττάριο χώρο. Ασυµπτωµατικοί ασθενείς µε υπερχοληστερολαιµία έχουν αυξηµένη απέκκριση F2 ισοπροστανών στα ούρα
ΣΧΕΣΗ ΑΥΞΗΜΕΝΩΝ ΕΠΙΠΕ ΩΝ ΤΗΣ ΟΞΕΙ ΩΜΕΝΗΣ LDL ME ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ Ασθενείς µε οξεία στεφανιαία νόσο έχουν αυξηµένα επίπεδα της µαλονδιαλδεύδης (MDA)( σε σχέση µε ασθενείς που πάσχουν από σταθερή στεφανιαία νόσο. Η MDA-τροποποιηµένη LDL- είναι ένας τύπος οξειδωµένης LDL η οποία ανευρίσκεται σε ισχαιµικές βλάβες και οφείλεται στη απελευθέρωση αλδεύδης που υποκαθιστά την λυσίνη στο µόριο της apob-100
ΦΛΕΓΜΟΝΩ ΕΙΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ Η LDL -απελευθέρωση κυτταροκινών από τα µακροφάγα -παραγωγή αντισωµάτων -ελάττωση του υποδοχέα apob/e-100 προκαλεί αυξηµένη εναπόθεση οξειδωµένων LDL στα αφρώδη κύτταρα η ρήξη των οποίων απελευθερώνει: ενδοκυττάρια ένζυµα,ελεύθερες ρίζες οξυγόνου µε περαιτέρω βλάβες στο αγγειακό τοίχωµα Απόπτωση των λείων µυικών ινών από την οξειδωµένη LDL µε την ενεργοποίηση της πρωτεάσης CCP32
Άλλος µηχανισµός µέσω του οποίου η οξειδωµένη LDL προκαλεί αθηρωµάτωση είναι η δράση του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ-τύπου Ι.Ρυθµίζει την δράση του οξειδωµένου LDL υποδοχέα-1 της λεκιθίνης (LOX-1) που είναι ένας ενδοθηλιακός υποδοχέας και καθορίζει την εναπόθεση των οξειδωµένων LDL στο αγγειακό τοίχωµα
Σύµφωνα µε τη µελέτη MARS η IDL θεωρείται ως η κύρια και σηµαντική λιποπρωτείνη που σχετίζεται µε την προοδευτική αύξηση του πάχους του έσω καρωτιδικού χιτώνος. Κατά τον ίδιο τρόπο όπως και η LDL, η IDL προσλαµβάνεται από τα µακροφάγα και σχηµατίζει τα «αφρώδη» κύτταρα προκαλώντας βλάβες στο αγγειακό τοίχωµα
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ VLDL ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ Τα υψηλά επίπεδα της apo C-III καθιστούν τις VLDL περισσότερο αθηρωγόνες, καθυστερούν την λιπόλυση των VLDL και την κάθαρσή τους από το πλάσµα. Η υπερτριγλυκεριδαιµία προκαλεί διαταραχές στους µηχανισµούς της πήξης µε αυξηµένη την πιθανότητα θρόµβωσης
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ HDL ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ Έχει αντιαθηρωγόνες ιδιότητες: ανάστροφη µεταφορά χοληστερόλης ακέραιη ενδοθηλιακή λειτουργία αντιθροµβωτική δράση Σηµαντικός ο ρόλος της ApoA-I I (προστατευτικός( για τα αγγεία) Σε µεταλλάξεις της απολιποπρωτείνης (χαµηλά επίπεδα) παρατηρείται αύξηση του κινδύνου αθηρωµάτωσης
ΑΝΤΙΟΞΕΙ ΩΤΙΚΕΣ ΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ HDL Οφείλονται στο ένζυµο παραοξονάση (paraoxonase) Οι µικρές HDL έχουν ισχυρότερη αντιοξειδωτική δράση, αφού συνδέονται στενότερα µε την παραοξονάση σε σχέση µε τις µεγαλύτερες HDL