Λιποπρωτεΐνη (α): Νεότερα δεδομένα. Κ. Μακέδου. Ιατρός Βιοπαθολόγος

Transcript

1 Λιποπρωτεΐνη (α): Νεότερα δεδομένα Κ. Μακέδου Ιατρός Βιοπαθολόγος

2

3 Ιστορικά στοιχεία Ταυτοποίηση Είναι λιποπρωτεΐνη που ανακαλύφθηκε από το Νορβηγό γενετιστή Berg το Ταυτοποιήθηκε το 1977 από τους Albers και Hazzard. Σωματίδιο που προσομοιάζει στην LDL και έχει συνδεδεμένη την απολιποπρωτεΐνη (α) στην apob-100 με δισουλφιδική γέφυρα.

4 Απολιποπρωτεΐνη (α) Κωδικοποιείται από γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6, δίπλα στο γονίδιο του πλασμινογόνου. Κληρονομείται με τον επικρατούντα τύπο Παρουσιάζει ομολογία κατά 80% με το πλασμινογόνο (McLean και Lawn, 1987). Αποτελείται, όπως και το πλασμινογόνο, από ένα αδρανές τμήμα πρωτεάσης και πολλές επαναλήψεις τμημάτων kringle: 1 kringle V και 10 διαφορετικούς τύπους kringle IV, με τον τύπο 2 (ΚΙV 2 ) να επικρατεί (3-50 αντίγραφα)

5 Ισομορφές της apo(α) Ποικιλία στον πολυμορφισμό του μεγέθους, ανάλογα με τον αριθμό των επαναλήψεων του τμήματος kringle (50% οφείλεται σε ετερογένεια στον αριθμό των ΚΙV 2 ) Αντίστροφηησχέσηανάμεσαστομέγεθοςτηςισομορφήςκαι στη συγκέντρωση της Lp(α) Πολλαπλοί πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου στη θέση 6q εξηγούν τα διαφορετικά επίπεδα της Lp(α) σε άτομα με την ίδια ισομορφή apo(α), και ανάμεσα σε άτομα της λευκής και της μαύρης φυλής.

6 Προσδιορισμός Lp(α): φ.τ. <25mg/dl στο γεν. πληθυσμό <30mg/dl σε ασθενείς Συνήθης μέθοδος ήταν η υπερφυγοκέντρηση με βαθμίδωση πυκνότητας Τεχνικές ELISA χρησιμοποιούνται σήμερα ευρέως: δεν υπάρχει κοινή, στανταρισμένη μέθοδος για τον προσδιορισμό των επιπέδων της Lp(α) στον ορό. όχι πολύ ευαίσθητες δεν μπορούν να διακρίνουν τις ισομορφές της apo(α) δίνουν διασταυρούμενες αντιδράσεις με το πλασμινογόνο οι μέθοδοι διαφέρουν στο αντίσωμα που χρησιμοποιείται κάποιες είναι ανεξάρτητες από τον αριθμό των επαναλήψεων των τμημάτων kringle(iv), ενώ άλλες στηρίζονται σε αυτόν. Σε πολύ υψηλά επίπεδα Lp(α) μπορεί να προσμετράται και η LDLχοληστερόλη Σήμερα η μέτρηση με ανοσονεφελομετρία είναι η πιο αξιόπιστη Ανεξάρτητη από το μέγεθος της apo(α) και τις επαναλήψεις τμημάτων kringle(iv) των

7 Παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα της Lp(α) Φυλή Φύλο Καυκάσια χαμηλά επίπεδα Ινδοί ενδιάμεσα επίπεδα Αφρικανοί υψηλά επίπεδα Γυναίκες υψηλότερα επίπεδα Άσκηση εν επηρεάζει τα επίπεδα της Αλκοόλ Μέτρια κατανάλωση μπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα Αγγειακοί παράγοντες / Νοσήματα Αυξημένα επίπεδα σε οικογενή υπερχοληστερολαιμία, νεφρική νόσο, σε στεφανιαία νόσο ή μη και σε υποθυρεοειδισμό

8 Ρόλος της Lp(α) στην αθηροσκλήρωση ράσεις που οφείλονται τόσο στην apo(α) όσο και στην LDL: Προαθηρογόνες δράσεις Έχει ανευρεθεί μέσα σε αθηρωματικές πλάκες και η συγκέντρωσή της στην πλάκα σχετίζεται με τα επίπεδά της στον ορό. Προ-θρομβωτικές δράσεις Ομολογία με το πλασμινογόνο (80%) Προ-φλεγμονώδεις δράσεις

9 Πιθανές προ-αθηρογόνες δράσεις της Lp(α) Εισέρχεται και μένει στην αθηρωματική πλάκα πιο έντονα από την LDL. Οξειδώνεται, προσλαμβάνεται από τα μακροφάγα και συμβάλλει στη δημιουργία των αφρωδών κυττάρων, όπως και οι LDL. J Lipid Res 1991; 32: Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:

10 Πιθανές προ-αθηρογόνες δράσεις της Lp(α) Journal of the American College of Cardiology, Vol. 55, No. 19, 2010

11 Πιθανές προ-αθηρογόνες δράσεις της Lp(α) Αποτελεί εκκαθαριστή για τα προφλεγμονώδη, προαθηρογόνα οξειδωμένα φωσφολιπίδια (oxpl), που υδρολύονται με τη βοήθεια της Lp-PLA 2. Ανεπιθύμητη η δράση σε υψηλά επίπεδα Lp(α). Οι ισομορφές της Lp(α) μικρού ΜΒ και τα αυξημένα επίπεδά της σχετίζονται με αυξημένη δραστικότητα της Lp- PLA 2 σε σχέση με των μικρών πυκνών LDL. [Curr Opin Lipidol 2008;19:369 77]

12 Πιθανές προ-θρομβωτικές δράσεις της Lp(α) Εμποδίζει την ινωδόλυση: Ομολογία στη δομή με το πλασμινογόνο (80%). Ανταγωνιστική δράση ως προς το πλασμινογόνο για τη σύνδεση στην ινική και στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Όμως, είναι ανενεργής η περιοχή πρωτεάσης της apo(α) και δεν επιτρέπει την ινωδόλυση. [Ιδιαίτερα στις μικρού ΜΒ Lp(α)].

13 Πιθανές προ-θρομβωτικές δράσεις της Lp(α) Προάγει τη δημιουργία του θρόμβου: Προαγωγή της συσσώρευσης και της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων Αναστολή της παραγωγής του ιστικού τύπου ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa) Ενεργοποίηση του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1) σε ενδοθηλιακά κύτταρα και μονοκύτταρα

14 Πιθανές προ-θρομβωτικές δράσεις της Lp(α) Journal of the American College of Cardiology, Vol. 55, No. 19, 2010

15 Πιθανές προ-φλεγμονώδεις δράσεις της Lp(α) Προάγει τη χημειοταξία των μακροφάγων και τη μετανάστευσή τους στον υπενδοθηλιακό χώρο Προάγει την έκκριση της ιντερλευκίνης-6 από τα μονοκύτταρα. Αυξάνει την παραγωγή προσκολλητικών μορίων από τα ενδοθηλιακά κύτταρα (π.χ. ECAM, VCAM, κλπ) Αναστέλλει την παραγωγή του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα β (TGF-β) που αποτελεί αντιφλεγμονώδη κυτοκίνη Φέρει τα προ-φλεγμονώδη οξειδωμένα φωσφολιπίδια Προάγει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων της αθηρωματικής πλάκας

16 Πιθανές προ-φλεγμονώδεις δράσεις της Lp(α) Προάγει τη χημειοταξία των μακροφάγων και τη μετανάστευσή τους στον υπενδοθηλιακό χώρο Προάγει την έκκριση της ιντερλευκίνης-6 από τα μονοκύτταρα. Αυξάνει την παραγωγή προσκολλητικών μορίων από τα ενδοθηλιακά κύτταρα (π.χ. ECAM, VCAM, κλπ) Αναστέλλει την παραγωγή του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα β (TGF-β) που αποτελεί αντιφλεγμονώδη κυτοκίνη Φέρει τα προ-φλεγμονώδη οξειδωμένα φωσφολιπίδια Προάγει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων της αθηρωματικής πλάκας

17 Lp(α): Ανεξάρτητος αγγειακός παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο (ΣΝ) Στογενικόπληθυσμό: Olmstead Study (1997): 9936 άτομα 14 έτη PRIME Study (2002): 9133 άτομα Copenhagen City Heart Study (2008): 9330 άτομα Reykjavik Study (2008): άτομα Ασθενείς με Στεφανιαία Νόσο (ΣΝ) Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (1997): 4444 άτομα Heart Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) (2000): 2763 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ΣΝ (σχέση με υποτροπιάζοντα καρδιαγγειακά συμβάματα) Μη συσχέτιση με κίνδυνο για ΣΝ Physicians Health Study (1993): άνδρες ιατροί Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (2001) Current Opinion in Cardiology 2009, 24:

18 Lp(α): Παράγοντας κινδύνου για άλλα καρδιαγγειακά νοσήματα Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) Cardiovascular Health Study (2003): άτομα Παράγοντας κινδύνου για άνδρες, όχι γυναίκες Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study (2006): άτομα Παράγοντας κινδύνου για γυναίκες, όχι άνδρες Περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ) ύο μελέτες (Clin Chem 2007) Edinburgh Artery Study (2006): άτομα 5 έτη Μελέτη (Circulation 2006) - Physicans Health Study (2001): άνδρες - Women s Health Study (2008): γυναίκες 12,3 έτη Κοιλιακό αορτικό ανεύρισμα Αθηροσκληρωτική στένωση της νεφρικής αρτηρίας Current Opinion in Cardiology 2009, 24:

19 Lp(α): Παράγοντας κινδύνου στο έδαφος άλλων νοσημάτων Σακχαρώδη ιαβήτη τύπου 2 (Σ 2) Σχέση με εμφάνιση ΣΝ και ΠΑΝ Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για αγγειακή θνητότητα και θνησιμότητα Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ) Αυξημένος αγγειακός κίνδυνος σε ΧΝΝ Αυξημένα επίπεδα Lp(α) σενεφρικήνόσοαρχικούκαι τελικού σταδίου Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου σε αιμοδιύλιση Παράγοντας κινδύνου για νεφρική έκπτωση σε διαβητικούς ασθενείς Υπέρταση Σχέση με βλάβες σε όργανα στόχους, ανεξάρτητα από το ύψος της αρτηριακής πίεσης Current Opinion in Cardiology 2009, 24:

20 Lp(α) και εθνικότητα Καυκάσιοι Αγγειακός παράγοντας κινδύνου Κινέζοι >95 η εκ. θέση, παράγοντας κινδύνου για ΑΕΕ, αλλά όχι ΣΝ. Σε ασθενείς με Σ 2, συσχέτιση Lp(α) με ΠΑΝ Νότια Ασία Ανεξάρτητη συσχέτιση με ΣΝ, με ή χωρίς Σ Αμφιλεγόμενη η σχέση Lp(α) με ΑΕΕ Μαύρη φυλή ARIC Study: Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ισχαιμικό ΑΕΕ σε γυναίκες, όχι σε άνδρες. Όχι συσχέτιση με ΣΝ σε άνδρες ή γυναίκες Current Opinion in Cardiology 2009, 24:

21 Πότε πρέπει να γίνεται θεραπεία για υψηλά επίπεδα Lp(α); Σε ασθενείς με ΣΝ, χωρίς άλλη ανιχνεύσιμη δυσλιπιδαιμία Σε ασθενείς με βαρύ οικογενειακό ιστορικό ΣΝ, αλλά όχι άλλης δυσλιπιδαιμίας Σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία ανθεκτική στη θεραπεία ελάττωσης των επιπέδων της LDL. Σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρδιαγγειακά επεισόδια παρά την ικανοποιητική θεραπεία των παραγόντων κινδύνου 2011 UpToDate

22 Θεραπεία Η δίαιτα δε φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά τα επίπεδα της Lp(α) (J Clin Pathol 2000; 53: ) Ενδείκνυται φαρμακευτική θεραπεία Για Lp(α)>95 η εκ. θέση: επιθετική θεραπεία ελάττωσης της LDL

23 Φαρμακευτική Θεραπεία Οι στατίνες δε φαίνεται να ελαττώνουν τα επίπεδα της Lp(α), αλλά φαίνεται ότι μπορεί και να τα αυξήσουν. Οι φιβράτες, εκτός από τη βεζαφιβράτη, δε φαίνεται να είναι αποτελεσματικές Θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα (HRT), και με προγεσταγόνα, ελαττώνουν κατά 50%. Όχι η διαδερμική HRT. Τα αναβολικά στεροειδή ελαττώνουν τα επίπεδα της Lp(α) Νικοτινικό οξύ (2-4 g/ημέρα) είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία (20-25%), και στη γενικότερη βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ

24 Θεραπεία Σε άτομα υπό αγωγή για ελάττωση των επιπέδων LDL, αν δεν μπορεί να επιτευχθεί ο στόχος με τη μέγιστη δόση στατίνης, προτείνεται προσθήκη νικοτινικού οξέος. Σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου χωρίς αυξημένα επίπεδα LDL, προτείνεται θεραπεία ελάττωσης της LDL με στόχο <70mg/dl. Αρχικά στατίνη και προσθήκη νικοτινικού οξέος αν χρειάζεται για την επίτευξη του στόχου UpToDate

25 CARDIOVASCULAR RISK REDUCTION IN ATHEROGENIC DYSLIPIDEMIA: BEYOND LDL-C AND STATINS EAS Press release on EAS Consensus Panel Lp(a) New recommendations from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel resolve controversy about lipoprotein(a) and cardiovascular risk (June 2010, Hamburg, Germany) Screening για Lp(α) σε άτομα μετρίου και υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα Θεραπεία με νιασίνη (νικοτινικό οξύ, 1-3 g/ημέρα) Ελαττώνει τα επίπεδα της Lp(α) κατά 30-40% (<50mg/dl) Ελαττώνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα

26 Συμπεράσματα Η Lp(α) αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα Ενδείκνυται ο έλεγχος των επιπέδων της σε επίπεδο πρόληψης, σε άτομα υψηλού και μετρίου κινδύνου Σε επίπεδα Lp(α) >95 η εκ. θέση προτείνεται πιο επιθετική θεραπεία για την LDL, απόότιστογενικόπληθυσμό, και συμπληρωματική για την Lp(α)

27

28 Ερώτηση 1: Ποια από τα παρακάτω είναι σωστά; 1. Η Lp(α) παρουσιάζει ομολογία στηδομήκαιστηδράσημετο πλασμινογόνο 2. Αυξημένα επίπεδα Lp(α) σχετίζονται με μεγάλες ισομορφές της apo(α) 3. Και τα δύο 4. Κανένα από τα παραπάνω 25% 25% 25% 25%

29 Ερώτηση 2: Ποια θεραπεία προτείνεται για την ελάττωση των επιπέδων της Lp(α); 1. Χορήγηση υψηλών δόσεων στατίνης 2. Συνδυασμός στατίνης με άσκηση 3. Χορήγηση φιβράτης 4. Χορήγηση νικοτινικού οξέος 5. Καμία από τις παραπάνω 20% 20% 20% 20% 20%