Λοιμώξεις σε ασθενείς που είναι σε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα

Ανασκόπηση Λοιμώξεις σε ασθενείς που είναι σε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα Γιώργος Δημόπουλος 1, Ειρήνη Καραμπελά 2, Ειρήνη-Σοφία Καράμπη 3, Φώτης Δρακοπαναγιωτάκης 4, Μαρία Θεοδωρακοπούλου 5, Απόστολος Αρμαγανίδης 6 1 Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Εντατικής Θεραπείας, 2 Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος, Επιμελήτρια Α', 3 Πνευμονολόγος, Εξειδικευόμενη στην Εντατικολογία, 4 Πνευμονολόγος, Εξειδικευόμενος στην Εντατικολογία, 5 Χειρουργός-Εντατικολόγος, Επιμελήτρια Α, 6 Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος, Καθηγητής Εντατικής Θεραπείας, Β Κλινική Εντατικής Θεραπείας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ, Χαϊδάρι Λέξεις-κλειδιά: - μονοκλωνικά αντισώματα, - ανοσοκατασταλτικά, - λοιμώξεις Αλληλογραφία: Γιώργος Δημόπουλος Β Κλινική Εντατικής Θεραπείας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν" Ρίμινι 1, 12462, Χαϊδάρι Τηλ./Tηλεομοιότυπο: 210.5832.182 e-mail: gdimop@med.uoa.gr Περiληψη. Τα μονοκλωνικά αντισώματα (ΜΑ) χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία κακοήθων και φλεγμονωδών νόσων καθώς και σε μεταμοσχευθέντες ασθενείς. Τα ΜΑ δρουν έναντι ειδικών αντιγόνων (διαλυτοί σύνδεσμοι-υποδοχείς, πρωτεΐνες που συνδέονται με τη μεμβράνη, κυτταροκίνες). Άνω των 30 ΜΑ χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη όπως το rituximab, έναντι του CD-20 αντιγόνου των B λεμφοκυττάρων, το bevacizumab έναντι του VEGF, το infliximab και adalimubab έναντι του TNF-a και το omalizumab έναντι της κυκλοφορούσας IgE. Η χρήση των ΜΑ έχει σχετισθεί με την εμφάνιση λοιμώξεων λόγω της ανοσοτροποποιητικής τους δράσης. Η επίπτωση λοιμώξεων από ερπητοϊούς, Pneumocystis jirovecii και Mycobacterium tuberculosis είναι αυξημένη στους ασθενείς που λαμβάνουν ΜΑ. Η πρόληψη των λοιμωδών επιπλοκών βασίζεται στην κλινική εκτίμηση των ασθενών πριν τη χορήγηση των ΜΑ και τη στενή παρακολούθηση των εργαστηριακών παραμέτρων που σχετίζονται με την εμφάνιση λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πνεύμων 2012, 25(4):395-401. Εισαγωγή Τα μονοκλωνικά αντισώματα (ΜΑ) είναι μόρια που προέρχονται από ζώντα κύτταρα, στοχεύουν κυτταρικά στοιχεία του καταρράκτη της ανοσολογικής απάντησης / φλεγμονής και δρουν έναντι ειδικών αντιγόνων προκαλώντας την αναστολή ή μείωση της λειτουργίας ορισμένων κυττάρων, τη μειωμένη λειτουργικότητα των Β και/ή Τ λεμφοκυττάρων και την αναστολή της δράσης ορισμένων κυτταροκινών. 1 Τα ΜΑ χρησιμοποιούνται εδώ και τρεις δεκαετίες, σε μεταμοσχευθέντες ασθενείς με σκοπό την αντιμετώπιση της οξείας απόρριψης μοσχεύματος, για την αντιμετώπιση κακοήθων νοσημάτων του αιμοποιητικού (λέμφωμα, λευχαιμία), για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και πρόσφατα για τη θεραπεία και άλλων φλεγμονωδών νόσων (Πίνακας 1) 1,2. Το ΜΑ για το οποίο υπάρχει μεγάλη εμπειρία είναι το Rituximab που χρησιμοποιείται κυρίως έναντι των CD20+ λεμφωμάτων [χρόνια λεμφογενής λευχαιμία/λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (CLL), θυλακιώδες λέμφωμα (FL), λέμφωμα οριακής ζώνης (MZL), λεμφοκυτταροπλασματικό λέμφωμα (LPL)] αλλά την τελευταία δεκαετία έχουν εγκριθεί από το FDA

396 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 25ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012 Πίνακας 1. Βιολογικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται σε μη-ρευματολογικές, μη-αιματολογικές νόσους Νόσος Βιολογικός παράγων Μηχανισμός δράσης Ψωρίαση Infliximab Anti-TNF Adalimumab Anti-TNF Etanercept Εξουδετερώνει τη δράση του TNF Ustekinumab Anti-IL12/IL23 (p40 subunit) Briakinumab (σε ανάπτυξη) Anti-IL12/IL23 (p40 subunit) Φλεγμονώδης νόσος εντέρου Infliximab Anti-TNF Adalimumab Anti-TNF Ραγοειδίτις Infliximab Anti-TNF Adalimumab Anti-TNF Βρογχικό Άσθμα Omalizumab Anti-IgE Mepolizumab (σε ανάπτυξη) Anti-IL5 Σακχαρώδης Διαβήτης Ι Teplizumab (σε ανάπτυξη) Μη ενεργοποιημένο anti-cd3 Otelixizumab (σε ανάπτυξη) Μη ενεργοποιημένο anti-cd3 Σακχαρώδης Διαβήτης ΙΙ Anakinra (σε ανάπτυξη) Ανασυνδυασμένος ανταγωνιστής υποδοχέα IL1 Σκλήρυνση κατά πλάκας Interferon β Ανοσορρύθμιση Natalizumab Antiα4 integrin Rituximab Καταστολή B-κυττάρων (anti-cd20) Alemtuzumab (υπό ανάπτυξη) Καταστολή λεμφοκυττάρων(anti-cd52) (Food and Drug Administration) και χρησιμοποιηθεί πάνω από 30 μόρια ΜΑ ενώ για εκατοντάδες άλλα έχει επιβεβαιωθεί η βιοδραστικότητα αναμένοντας τη σειρά παραγωγής τους. 2,3 Τα ΜΑ στοχεύουν, ανάλογα με τη νόσο για την οποία χρησιμοποιούνται, διάφορους στόχους (διαλυτούς συνδέσμους-υποδοχείς, πρωτεΐνες που συνδέονται με τη μεμβράνη, κυτταροκίνες) χωρίς όμως να περιορίζουν τη δράση τους σε συγκεκριμένο στόχο, αφού πυροδοτούν ταυτόχρονα και άλλους ανοσολογικούς μηχανισμούς που τροποποιούν την αναγνώριση και την άμυνα του οργανισμού έναντι ενδογενών και εξωγενών αιτίων. 3 Οι παράπλευρες αυτές δράσεις οδήγησαν στην αυξημένη επίπτωση επιπλοκών λοιμώδους αιτιολογίας [ειδικά σε ΗIV(+) ασθενείς με CD4 <50 κύτταρα/ml] στις οποίες περιλαμβάνονται λοιμώξεις από διάφορους τύπους ιών [κυτταρομεγαλοϊός (CMV), ιός JC (JCV) που προκαλεί την πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) κ.λπ.], η φυματίωση, η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β, λοίμωξη από Pneumocystis jirovecii και λοιμώξεις από κοινά βακτήρια 3. Αυτή η ανασκόπηση θα παρουσιάσει τις συχνότερες λοιμώξεις στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα καθώς και την κατάλληλη αγωγή. ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (ΜΑ) ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΜΑ στην ογκολογία Rituximab (αντίσωμα έναντι CD20) Το αντιγόνο CD20 εκφράζεται σε φυσιολογικά Β-κύτταρα προάγοντας την ανάπτυξη και δραστηριότητά τους και σε νεοπλασματικά Β-κύτταρα (>90% σε non-hodgkin λέμφωμα, 10% σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία) 4. Το anti-cd20 ΜΑ είναι το rituximab (αντίσωμα με χιμαιρικές ιδιότητες) που προέρχεται από τον πίθηκο και τον άνθρωπο (anti-cd20 MoAb IDEC-2B8 πιθήκου με ανθρώπινη IgG1) και ενώνεται με ένα επίτοπο του CD20, προάγοντας την απόπτωση και κυτταρική λύση μέσω κυτταροτοξικής εξαρτώμενης δράσης του συμπληρώματος 5. Το rituximab χορηγείται ενδοφλεβίως κάθε εβδομάδα για 4 εβδομάδες, σε δόση 375 mg/m 2 για 3-6 μήνες προκαλώντας σοβαρή καταστολή των Β-κυττάρων. Το ritixumab έχει ένδειξη και για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Trastuzumab (αντίσωμα έναντι HER2) Το ΜΑ anti-her2 είναι ένας διαμεμβρανικός υποδοχέας 185-kDa, μέλος της οικογένειας υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης που ενώνεται με ένα επίτοπο στη

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 25ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012 397 μεμβράνη του ανθρώπινου αυξητικού επιδερμικού υποδοχέα 2 (Human Εpidermal Growth Factor Receptor 2, HER2), αναστέλλει άμεσα την αύξηση των κυττάρων, επάγει την απόπτωση και εμποδίζει την αγγειογένεση σε περιπτώσεις καρκίνου του μαστού. Το trastuzumab χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση φόρτισης 4 mg/kg που ακολουθείται από δόση 2 mg/kg άπαξ 6. Gemtuzumab ozogamicin (αντίσωμα έναντι CD33) Το CD33 είναι μια τύπου I διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια μυελοειδών κυττάρων και σε βλάστες σε οξεία μυελοειδή λευχαιμία. Το gemtuzumab ozogamicin προσδένεται στη κυτταρική επιφάνεια των λευχαιμικών κυττάρων CD33(+) προάγοντας την ενδοκυττάρωση και την απελευθέρωση calicheamicin, τα επίπεδα της οποίας μειώνονται από τη γλουταθειόνη για να σχηματίσουν ένα δραστικό ενδιάμεσο σύμπλοκο με σκοπό να ενωθεί με το DNA και να προάγει την απόπτωση 7. Το ΜΑ Gemtuzumab ozogamicin αποσύρθηκε λόγω τοξικότητας κατόπιν αποφάσεως του FDA. Bevacizumab (αντίσωμα έναντι VEGF) Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγων [Vascular endothelial growth factor (VEGF)] είναι ένας αγγειογενετικός παράγων, του οποίου η δραστικότητα καθορίζεται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα VEGF 2 [VEGFR-2 (Flk-1/KDR)] που έχει υψηλή συγγένεια με τη κινάση της τυροσίνης, ενώ μπορεί να προσδεθεί και σε άλλες κυτταρικές επιφάνειες, όπως με τον υποδοχέα VEGF1 και τη neuropilin-1 και -2 (υποδοχείς που βρίσκονται στο ενδοθήλιο των αιμοφόρων και λεμφοφόρων αγγείων) 8. Η δράση του VEGF στα κύτταρα μέσω του VEGFR-2 υποδοχέα οδηγεί σε μιτωτική και αγγειογενετική δράση και αναστολή του κυτταρικού θανάτου. Το bevacizumab εξουδετερώνει τη δράση του VEGF (σε περιπτώσεις ραβδομυοσαρκώματος, καρκίνου παχέος εντέρου, καρκίνου πνεύμονα) αναστέλλοντας την αύξηση του όγκου, δυσχεραίνοντας την αιμάτωσή του και μειώνοντας την πυκνότητα και διαπερατότητα της μικροκυκλοφορίας του 9. ΜΑ στα αυτοάνοσα/φλεγμονώδη και λοιμώδη νοσήματα Infliximab, Αdalimumab, Golimumab (αντισώματα έναντι TNFα) Ο παράγων νέκρωσης του όγκου [Tumor necrosis factor alpha (TNFα)] είναι μια προ-φλεγμονώδης κυτταροκίνημεσολαβητής που σχετίζεται με χρόνια φλεγμονή και καχεξία. Το ΜΑ infliximab [anti-tnf-alpha MoAb] χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση αυτοάνοσων νοσημάτων (ρευματοειδής αρθρίτιδα, νόσος του Crohn, ελκώδης κολίτιδα, ψωρίαση και αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα). Το ΜΑ infliximab αναστέλλει τη προσκόλληση του TNFα στους υποδοχείς του, εξουδετερώνοντας όλες τις μορφές του, ενώ ο ανταγωνιστής του TNFα εξουδετερώνει μόνο τους διαλυτούς υποδοχείς TNF-α και β. 10 Το ΜΑ adalimumab δρα επίσης έναντι του TNFα και οδηγεί σε μεγάλη μείωση των επιπέδων των κυτταροκινών και των δεικτών φλεγμονής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, ινωδογόνο), ενώ πρόσφατα ένα νέο ΜΑ έναντι του TNFα, το golimumab με παρόμοια δράση με το infliximab χορηγείται μόνο ή σε συνδυασμό με methotrexate για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας και της ενεργού αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας χορηγούμενο υποδορίως άπαξ μηνιαίως. 11,12 Palivizumab έναντι αναπνευστικού συγκυτιακού ιού (RSV) O αναπνευστικός συγκυτιακός ιός [Respiratory syncytial virus (RSV)] που ανήκει στο γένος Pneumovirus και στην οικογένεια Paramyxoviridae προκαλεί σοβαρές λοιμώξεις σε παιδιά και ενήλικες. Το palivizumab δρα έναντι της F πρωτεΐνης του RSV και αποτελεί το πρώτο ΜΑ που χρησιμοποιήθηκε για τη πρόληψη λοιμώξεων από τον ιό αυτό. 13 Eculizumab έναντι CD5 Το ΜΑ eculizumab έναντι CD5 χρησιμοποιήθηκε πρόσφατα για την αντιμετώπιση του αιμολυτικού-ουραιμικού συνδρόμου (HUS) μετά από λοίμωξη από Escherichia coli που παράγει Shigatoxin (STEC-HUS) και χαρακτηρίζεται από θρομβωτική αγγειοπάθεια. 14 ΜΑ στη θεραπεία του σοβαρού άσθματος Οmalizumab, mepolizumab, pitrakinra, daclizumab Το omalizumab είναι ένα anti-ige ΜΑ, που προσκολλάται στα κυκλοφορούντα IgE αντισώματα και αποτρέπει τη σύνδεσή τους με υποδοχείς στα μαστοκύτταρα και βασεόφιλα κύτταρα μειώνοντας κατ αυτόν τον τρόπο τον αριθμό των παροξύνσεων. 15 Το mepolizumab δρα έναντι των IL5 κυκλοφορούντων αντισωμάτων, η pitrakinra είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη που προσδένεται στην IL-4Ra ενώ το daclizumab συνδέεται με τα CD25 αναστέλλοντας τη σύνδεση τους με την IL-2 και την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων 16-18. Το daclizumab ενδείκνυται ως συστατικό της αντιαπορριπτικής αγωγής στις μεταμοσχεύσεις, έχει χρησιμοποιηθεί έναντι της σκλήρυνσης κατά πλάκας και παρόλο που δεν έχει ένδειξη χρησιμοποιείται για τον καλύτερο έλεγχο του βρογχικού άσθματος.

398 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 25ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012 ΜΑ υπό ανάπτυξη ΜΑ έναντι CD26 Η CD26 είναι μια γλυκοπρωτεΐνη επιφανείας με δράση dipeptidyl peptidase IV που εμπλέκεται στην ενεργοποίηση T-λεμφοκυττάρων και στην ανάπτυξη κακοήθων νοσημάτων στον άνθρωπο (μεσοθηλίωμα, καρκίνος νεφρού). Το υπό ανάπτυξη ΜΑ έναντι CD26 προκαλεί λύση των κυττάρων στο κακόηθες μεσοθηλίωμα, αναστέλλοντας τον ΤΝFα και μεταθέτοντας το CD26 από την κυτταρική επιφάνεια στον πυρήνα του κυττάρου, δρώντας κατ αυτόν τον τρόπο σαν αναστολέας της αύξησης των κακοήθων κυττάρων. 19 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΙΝΑΙ ΣΕ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Ο αποδιδόμενος κίνδυνος εμφάνισης λοίμωξης μετά από θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα είναι δύσκολο να εκτιμηθεί, γιατί δεν είναι δυνατό να αξιολογηθεί εάν οφείλεται στη κύρια νόσο (κακοήθης ή αυτοάνοση) και /ή στη συγχορήγηση των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων και ΜΑ. 20 Οι λοιμώδεις επιπλοκές που εμφανίζονται μετά από θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα μπορεί να είναι λοιμώξεις από κοινά βακτήρια, ιογενείς λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης και της ηπατίτιδας), διηθητικές μυκητιάσεις, φυματίωση και ευκαιριακές λοιμώξεις με κυριότερο εκπρόσωπο την πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Λοιμώξεις απο ερπητοϊούς Λοίμωξη απο κυτταρομεγαλοϊό (Cytomegalovirus, CMV) Η λοίμωξη από CMV μπορεί να εκδηλωθεί ως πνευμονία, εντερίτιδα, εγκεφαλίτιδα, αμφιβληστροειδίτιδα, ηπατίτιδα ή ως καταστολή του μυελού των οστών και έχει συσχετισθεί με διάφορα ΜΑ στα οποία περιλαμβάνονται τα anti-tnf-α παράγωγα (ο TNF-α ελέγχει την αντιγραφή του CMV), το infliximab, το alemtuzumab και το rituximab. 21 Σε μεγαλύτερο κίνδυνο βρίσκονται οι ασθενείς-δέκτες αλλογενούς μυελού των οστών, οι ασθενείς με λεμφοϋπερπλαστική νόσο και οι ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Η παρακολούθηση και αντιμετώπιση των ασθενών αυτών απαιτεί α) εβδομαδιαίο έλεγχο με PCR για CMV φορτίο ή με pp65 για CMV αντιγοναιμία (ως κρίσιμο χρονικό σημείο θεωρείται η 4η εβδομάδα από τη χορήγησή τους, γιατί τότε παρατηρείται η πλέον σοβαρή λεμφοπενία), β) προφύλαξη με αντιϊκά φάρμακα (valgaciclovir, acyclovir σε μεγάλες δόσεις, valacyclovir) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά το τέλος αυτής και γ) χορήγηση θεραπείας με valgaciclovir και valacyclovir σε συμπτωματικούς ασθενείς με αντιγοναιμία ή θετική PCR με ταυτόχρονη διακοπή του ΜΑ (επαναχορηγείται μετά από το πέρας επιτυχούς αντι-cmv θεραπείας) 22. Σε περίπτωση που το ιϊκό φορτίο αυξάνει και ο ασθενής είναι ασυμπτωματικός χορηγείται pre-emptive (δυνητικά πρώιμη) θεραπεία, χωρίς όμως να έχει καθορισθεί η διάρκειά της (χορηγείται συνήθως για 14-21 ημέρες και έως ότου αρνητικοποιηθεί το ιϊκό φορτίο). Λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr (EBV) Ο EBV ανήκει στην οικογένεια των ερπητοϊών, προκαλεί σε νέες ηλικίες λοιμώδη μονοπυρήνωση και σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς κακοήθεις νόσους (ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα, λέμφωμα Burkitt, νόσο Hodgkin) προσβάλλοντας τα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα. Σε μεταμοσχευθέντες ασθενείς που είναι σε θεραπεία με ΜΑ (κυρίως με alemtuzumab και anti-tnf-α παράγοντες) η λοίμωξη από EBV οδηγεί στην ανάπτυξη λεμφοϋπερπλαστικής νόσου (Post-Trasnsplant Lymphoproliferative Disease, PTLD). 23 Σε περίπτωση που οι δέκτες οργάνων είναι οροαρνητικοί και οι δότες οροθετικοί για ΕBV DNA, απαιτείται η παρακολούθηση των μεταμοσχευθέντων δεκτών με ποσοτική μοριακή μέθοδο ανίχνευσης ΕBV DNA ανά μήνα, για ένα έτος από την έναρξη της θεραπείας με ΜΑ 23. Σε περίπτωση που στους οροαρνητικούς δέκτες ανιχνεύεται ΕBV DNA μειώνεται η ανοσοκατασταλτική θεραπεία και αυξάνεται η συχνότητα παρακολούθησης των επιπέδων ΕBV DNA χωρίς να είναι ξεκάθαρο όμως εάν πρέπει να διακόπτεται το ΜΑ 24. Εάν αναπτυχθεί PTLD, παραδόξως μπορεί να χορηγηθεί σα θεραπεία το ΜΑ rituximab (απαντά το 50% των περιπτώσεων) που χαρακτηρίζεται όμως από πολλές ανεπιθύμητες δράσεις (καταστολή CD20 αντιγόνου στα κακοήθη Β-λεμφοκύτταρα κ.λπ.) 24. Λοίμωξη από τον ιό Varicella-Zoster (VZV) Η θεραπεία με infliximab, adalimumab και etanercept σχετίζεται περισσότερο με την εμφάνιση ή επαναδραστηριοποίηση λοίμωξης από VZV 21. Στους ασθενείς αυτούς χορηγείται θεραπεία με acyclovir ή valaciclovir και διακόπτεται η χορήγηση των ΜΑ που επαναχορηγούνται μόλις εξαφανισθούν οι φυσαλίδες 25. Ο εμβολιασμός αντενδείκνυται γιατί το εμβόλιο περιέχει ζώντες μικροοργανισμούς και δεν είναι ασφαλής η χορήγησή του σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή θεραπεία με anti-tnf-α παράγωγα. 21,25

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 25ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012 Λοιμώξεις από HSV και HHV-8 Ο HSV (Herpes simplex virus) και ο ΗΗV-8 (Human Herpes virus 8 (HHV-8/KSHV) έχουν ενοχοποιηθεί για σποραδικές περιπτώσεις λοιμώξεων μετά από θεραπεία με infliximab, adalimumab και rituximab 21,26. Λοιμώξεις από ΗΒV και HCV (Ιοι ηπατίτιδας B και C) Η επαναδραστηριοποίηση της HBV είναι πολύ συχνή σε ασθενείς που είναι σε θεραπεία με rituximab, infliximab, etanercept και adalimumab. Στους ασθενείς που θα υποβληθούν σε θεραπεία με ΜΑ πρέπει να ελέγχεται το επιφανειακό αντιγόνο του HBV (HBsAg) και σε περίπτωση που είναι θετικό χορηγείται προφύλαξη με νουκλεοσιδικά/νουκλεοτιδικά ανάλογα. Η προφύλαξη χορηγείται 1 εβδομάδα πριν από την έναρξη της θεραπείας και επιτελείται με (α) λαμιβουδίνη σε δόση 100mg PO μια φορά την ημέρα εάν τα επίπεδα HBV DNA είναι χαμηλά και η διάρκεια της θεραπείας αναμένεται για διάστημα <1 έτος και (β) tenofovir (300 mg/ημέρα ΡΟ) ή entecavir (0.5-1.0 mg PO/ημέρα) εάν τα επίπεδα HBV DNA είναι >2000ΙU/mL και η διάρκεια της θεραπείας αναμένεται να είναι μεγαλύτερη του έτους 27. Η στρατηγική αυτή προτείνεται για να αποφευχθεί η εμφάνιση αντοχής που εμφανίζεται με μεταλλάξεις στην HBV DNA πολυμεράση. Σε ασθενείς με HBsAg (-) και HbcAg (+) (anti-hepatitis B core) ή δείκτες που υποδεικνύουν παλιά λοίμωξη, επιβάλλεται η συχνή ποσοτική παρακολούθηση του HBV DNA του ορού και η χορήγηση προφύλαξης έστω και εάν τα επίπεδα είναι χαμηλά (<100 copies/ml) 27. Η χορήγηση ΜΑ σ αυτούς τους ασθενείς διακόπτεται, ενώ η έκβαση εξαρτάται από τα ιϊκά επίπεδα που ανιχνεύονται τη στιγμή της διάγνωσης. Η θεραπεία με anti-tnf-α παράγοντες (infliximab, etanercept) και rituximab φαίνεται ότι είναι μάλλον ασφαλής για ΗCV θετικούς ασθενείς. 28 Φυματίωση (ΤΒ) O κίνδυνος εμφάνισης ενεργού ΤΒ λοίμωξης είναι υψηλός σε ασθενείς με φλεγμονώδεις αρθρίτιδες (κυρίως σε ρευματοειδή αρθρίτιδα) και αυξάνεται μέχρι και 25 φορές μετά από θεραπεία με ΜΑ. Η επανενεργοποίηση λανθάνουσας ΤΒ αποτελεί τον κυριότερο μηχανισμό και έχει συσχετισθεί κυρίως με τη χορήγηση anti-tnf-α παραγόντων (ο κίνδυνος εμφάνισης είναι υψηλότερος μετά από χορήγηση infliximab και adalimumab παρά με etanercept) αφού ο TNF-α αποτελεί σημαντικό παράγοντα της ανοσολογικής άμυνας του οργανισμού έναντι του M. tuberculosis και άλλων ενδοκυττάριων βακτηρίων 29. Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την εμφάνιση ΤΒ είναι 399 πολύπλοκοι γιατί εμπλέκονται πολλοί παθογενετικοί οδοί και διάφορα κύτταρα, αλλά περιληπτικά θα μπορούσε να λεχθεί ότι αφορούν τη μείωση της ανοσολογικής μνήμης των Τ-κυττάρων και την αναστολή της προστατευτικής δράσης του συμπληρώματος 30. Ο έλεγχος της ΤΒ λοίμωξης σ αυτούς τους ασθενείς ξεκινά με την εφαρμογή της δερματικής δοκιμασίας φυματίνης (PPD) που «μετρά» τη κυτταρική ανοσία και από τις δοκιμασίες IGRA που «μετρούν» τη παραγωγή in vitro IFN-γ από κυκλοφορούντα μονοκύτταρα 31. Οι δοκιμασίες αυτές έχουν κάποιους περιορισμούς ως προς τη χρήση τους, που αφορούν τη χαμηλή ειδικότητα της δερματικής δοκιμασίας φυματίνης για τη διάγνωση ενεργού νόσου σε ασθενείς με προηγούμενο εμβολιασμό με BCG και τα «απροσδιόριστα αποτελέσματα» (indeterminate results) που συχνά συνοδεύουν την εφαρμογή των IGRA σε ασθενείς με ανοσολογικές φλεγμονώδεις νόσους 31. Οι ασθενείς που είναι σε θεραπεία με ΜΑ πρέπει να υπόκεινται σε προσυμπτωματικό έλεγχο (screening) για ιστορικό παλαιάς ΤΒ ή επαφή με ΤΒ και ακτινογραφία θώρακος σε πρόσθια και πλάγια θέση 32. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος σε σχέση με τα αποτελέσματα των δοκιμασιών PPD και IGRAs κατευθύνουν την απόφαση έναρξης θεραπείας για λανθάνουσα φυματίωση ή για ενεργό νόσο. Η θεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης από M. tuberculosis περιλαμβάνει τη χορήγηση διαφόρων θεραπευτικών σχημάτων (ανάλογα με τη χώρα) και αφορούν τη χορήγηση isoniazid σε δόση 300 mg την ημέρα για 6-12 μήνες, isoniazid με rifampicin για 3 μήνες ή rifampicin για 4 μήνες 32. Η χορήγηση isoniazid σε δόση 300 mg την ημέρα για 9 μήνες θεωρείται ως η πλέον δημοφιλής θεραπεία λανθάνουσας ΤΒ και πρέπει να αρχίζει 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με ΜΑ (Πίνακας 2). Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii Η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii αποτελεί μια σοβαρή επιπλοκή σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (fludarabine, alemtuzumab, rituximab κ.λπ.) 33. Μέχρι πρότινος θεωρείτο σπάνια σαν επιπλοκή αλλά η επίπτωση της φαίνεται να μεταβάλλεται μετά από την εφαρμογή θεραπευτικών πρωτοκόλλων περισσότερο έντονης χημειοθεραπείας ή άλλης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας (dose-dense chemotherapy: τα φάρμακα χορηγούνται σε μικρότερα χρονικά διαστήματα απ ότι στη κανονική στρατηγική χημειοθεραπείας) 34. Πιο συγκεκριμένα, σε διάφορες μελέτες με μικρές σειρές ασθενών που ήταν σε θεραπεία με CHOP ή R-CHOP 14 (adriamycin, cyclophosphamide,

400 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 25ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012 Πίνακας 2. Παρακολούθηση ασθενών που είναι σε θεραπεία με ΜΑ για ΤΒ λοίμωξη vincristine και prednisone, με ή χωρίς rituximab κάθε 2 αντί 3 εβδομάδων) παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση πνευμονίας από Pneumocystis jirovecii (έως 11%) που είχε επιβεβαιωθεί μικροβιολογικά και σαν πιθανά αίτια θεωρήθηκαν α) η πιο συχνή έκθεση των ασθενών σε αυξημένες δόσεις κορτικοστεροειδών και ανοσοκατασταλτικών παραγώγων (καταστολή Β-κυττάρων) και β) οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των παραγώγων που χρησιμοποιούνται (προσλαμβάνεται μεγαλύτερη ποσότητα φαρμάκου από τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα με αποτέλεσμα να αποδίδεται αφενός μεγαλύτερη ποσό- τητα φαρμάκου απευθείας στον όγκο, άρα μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της θεραπείας και αφετέρου να μεταβάλλεται η ανοσολογική απόκριση των μακροφάγων και μονοκυττάρων) 35-38. Τα δεδομένα μέχρι στιγμής είναι περιορισμένα αλλά σε ασθενείς με dose-dense στρατηγική θεραπείας (σε ασθενείς όπου χορηγείται η θεραπεία κάθε 3 εβδομάδες δεν είναι απαραίτητη η χορήγηση προφυλακτικής θεραπείας) η πρόληψη της πνευμονίας από Pneumocystis jirovecii είναι απλή και εύκολη και επιτελείται με τη χορήγηση trimethoprim sulfamethoxazole (3 φορές την εβδομάδα).

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 25ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012 401 Σχήμα 1. Λοιμώξεις σε ασθενείς που είναι σε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα ανάλογα με το χρόνο και την άνοση απάντηση. Στις πρώτες 4 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με ΜΑ πιο συχνά εμφανίζονται βακτηριακές, ιογενείς και αγνώστου αιτίας λοιμώξεις, ενώ μετά από τον 2o μήνα αυξάνεται η επίπτωση των μυκητιασικών λοιμώξεων. Μυκητιασικές Λοιμώξεις Οι μυκητιασικές λοιμώξεις φαίνεται ότι συνδέονται στενά με τη χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων αν και τα δεδομένα είναι περιορισμένα και αφορούν κυρίως τα ΜΑ με anti-tnfα δράση (etanercepτ, infliximab, adalimumab και rituximab) 39. H αναστολή της παραγωγής ιντερφερόνης γ, η μειωμένη έκφραση υποδοχέων αναγνώρισης και η μείωση της απόπτωσης των λευκοκυττάρων θεωρούνται πιθανοί μηχανισμοί εμφάνισης μυκητιασικών λοιμώξεων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με etanercepτ, infliximab και adalimumab, ενώ η υπογαμμασφαιριναιμία, η ουδετεροπενία, η μειωμένη δράση των Β-κυττάρων (πτωχή απάντηση αντισώματος σε νέα αντιγόνα) και η πιθανή αλληλεπίδραση με τα Τ-κύτταρα θεωρούνται πιθανοί αντίστοιχοι μηχανισμοί σε ασθενείς που είναι σε θεραπεία με rituximab 40,41. Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την εμφάνιση αυτών των λοιμώξεων είναι η αντίδρασημοσχεύματος-ξενιστή (GVHD), προηγούμενο ιστορικό διηθητικής ασπεργίλλωσης ή άλλης διηθητικής λοίμωξης από υφές, ο αποικισμός από μύκητες, η έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, τα ταξίδια σε περιοχές υψηλού κινδύνου για ενδημικές μυκητιάσεις (π.χ. ιστοπλάσμωση, κοκκιδιοειδομύκωση), οι υψηλού κινδύνου δραστηριότητες και τα έργα κατασκευών στα οποία πιθανά να εκτίθεται ο ασθενής 42. Λοιμώξεις από υφές (64 περιπτώσεις ασπεργίλλωσης) αναφέρονται κυρίως σε ασθενείς με αιματολογική κακοήθεια και μεταμόσχευση μυελού (75%), από ζύμες σε 64 περιπτώσεις και λοιμώξεις από Cryptococcus spp σε 28 περιπτώσεις. Λοιμώξεις από ενδημικούς μύκητες (29 περιπτώσεις κοκκιδιοειδομύκωσης, 84 περιπτώσεις ιστοπλάσμωσης, 2 περιπτώσεις βλαστομύκωσης, 1 περίπτωση σποροτρίχωσης) και 4 περιπτώσεις ζυγομύκωσης έχουν αναφερθεί επίσης από μικρές σειρές περιστατικών 42-50. Συμπερασματικά, η θεραπεία με ΜΑ αποτελεί μια σύγχρονη και πολλά υποσχόμενη αντιμετώπιση κακοήθων και φλεγμονωδών νόσων που προσβάλλουν τον άνθρωπο. Η αυξημένη χρήση τους τα τελευταία χρόνια συνδυάστηκε με την εμφάνιση λοιμώξεων που θεωρήθηκαν αποτέλεσμα πιο έντονης τροποποίησης της ανοσολογικής απάντησης. Η πρόληψη της εμφάνισης αυτών των λοιμώξεων στηρίζεται κυρίως στην αξιολόγηση των ασθενών πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη στενή παρακολούθηση παραμέτρων που σχετίζονται με λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας. BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό κείμενο)