ΑΣΘΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΤΣΑΟΥΝΟΥ

ΑΣΘΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΤΣΑΟΥΝΟΥ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΜΟΝΑΔΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ- Κ.Ε.Θ. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΛΕΙΩΝΜΥΙΚΩΝΙΝΩΝ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΕΡΑΓΩΓΩΝ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΑ: Βρογχόσπασμος Bρογχική υπεραντιδραστικότητα Υπερτροφία/ Υπερπλασία Απελευθέρωση φλεγμονωδών Διαβιβαστών β2-διεγέρτες Αντιχολινεργικά ANAKOYΦΙΣΤΙΚΑ Θεοφυλλίνη ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ: Ενεργοποίηση/ Διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων Κορτικοειδή Οίδημα βλεννογόνου Καταστροφή Επιθηλίου Αντιλευκοτριένια Πάχυνση Βασικής Μεμβράνης anti-ige ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ/ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ

Παρά τη θεραπεία με ICS ή ICS + LAB, το 72% των ασθενών δεν ελεγχόταν καλά σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο (ACQ- Asthma Control Questionnaire) INSPIRE study (n=3,415) 51% uncontrolled (poor) 28% well controlled ACQ-6 summary score Well controlled: 0.0 to 0.74 Not well controlled: 0.75 to 1.5 Uncontrolled: >1.5 21% not well controlled Partridge MR, et al. BMC Pulm Med 2006

ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Εκτίμηση της μοίρας του εισπνεόμενου φαρμάκου in-vivo. Κατανόηση της σημασίας του μεγέθους των εισπνεομένων σωματιδίων και της διαμέτρου του βρογχικού δένδρου. Επίγνωση της διαφορετικής εναπόθεσης στον πνεύμονα, ανάλογα με την τεχνική εισπνοής.

4 ΤΥΠΟΙ ΣΥΣΚΕΥΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟ (Στερεό ή Υγρό) MDI/DPI ΝΕΦΕΛΟΠΟΙΗΤΕΣ ΕΥΧΡΗΣΤΑ ΕΤΟΙΜΑ ΓΙΑ ΧΡΗΣΗ ΟΓΚΩΔΗ (>1ml) ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ MDI DPI ΣΤΑΘΕΡΗ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟ Jet Ultrasound ΣΟΒΑΡΗ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΑΝΑΠΕΡΚΕΙΑ

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 20% ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΣΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ 80% ΚΑΤΑΠΙΝΟΝΤΑΙ ΟΥΡΑ

ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ 1. ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ Τα σωματίδια δεν μπορούν να ακολουθήσουν την πορεία των βρόγχων και συγκρούονται με τα τοιχώματα των αεραγωγών. 2. ΚΑΘΙΖΗΣΗ Τα σωματίδια καθιζάνουν στους αεραγωγούς λόγω βαρύτητας

ΠΟΥ ΕΙΝΑΙ Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ; Inflammatory index (activated eosinophils/mm) 70 60 50 40 30 20 10 0 Airways > 2mm 0.5-2 2 mm Airways < 0.5 mm Hamid et al, J Allergy Clin Immunol 100: 44-51 (1997)

ΜΕΓΕΘΟΣ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ (microns) ΤΟΠΙΚΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟ ΤΗΤΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ > 5 ΣΤΟΜΑ/ ΟΙΣΟΦΑΓΟΣ ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΔΡΑΝΕΣ ΑΝ ΚΑΤΑΠΟΘΕΙ ΑΠΟΡΡΟΦΑΤΑΙ ΑΠΟ ΓΕΣ ΑΝΩΤΕΡΟΙ / ΚΕΝΤΡΙΚΟΙ ΑΕΡΑΓΩΓΟΙ 2 5 ΑΝΩΤΕΡΟΙ < 2 ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΙ ΑΕΡΑΓΩΓΟΙ / ΚΥΨΕΛΙΔΕΣ ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟ ΚΑΠΟΙΑ ΤΟΠΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΌ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΜΕΓΑΛΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

ΜΕΣΟ ΜΕΓΕΘΟΣ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ (CS, β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ)

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗΣ ΣΤΟ ΙΔΙΟ ΑΤΟΜΟ Leach CL et al. Presented at the ATS, 2000

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ Εξαρτάται από: 1. Μορφολογία αεραγωγών 2. Ταχύτητα σωματιδίων 3. Μέγεθος σωματιδίων

Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΕΝΤΟΠΙΖΕΤΑΙ ΣΕ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥΣ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΥΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥΣ Άσθμα: δείκτες φλεγμονής περιφερικοί αεραγωγοί (<2μm) κεντρικοί αεραγωγοί (>2μm) κύτταρα Τ λεμφοκύτταρα Ολικά ηωσινόφιλα Ενεργοποιημένα ηωσινόφιλα Μαστοκύτταρα ERJ 2002; 20: 254 259

ΟΙ ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΙ ΑΕΡΑΓΩΓΟΙ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΤΟ 80-90% ΤΗΣ ΕΠΙΦΑΝΕΙΑΣ ΤΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Γενιά 0-8 Γενιά 9-23 Όγκος: Επιφάνεια: 50 ml Όγκος: 290 cm 2 Επιφάνεια: 4500 ml 140 m 2 Rozanek M. et al PWASET 2007; 24:293-296

Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΟΥΣ ΜΙΚΡΟΥΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥΣ ΣΥΝΔΕΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΝΥΧΤΕΡΙΝΟ ΑΣΘΜΑ 40 Μη νυχτερινό άσθμα (n=10) 40 Νυχτερινό άσθμα (n=11) (26.4, 57.1)* ηωσινόφιλα ( 10 3 /mm 3 ) 30 20 10 0 (0.7, 5.9) (0.0, 13.3) Airway (5.4, 14.5) (2.7, 16.8)** Alveolar 30 20 10 0 (0.0, 2.0) Airway (0.0, 1.4)*** (2.1, 35.2)*** Alveolar 4 PM 4 AM. *p=0.005 vs. **, *p=0.05 vs. *** Kraft M et al AJRCCM 1996 Martin et al. JACI. 2002

Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΟΥΣ ΜΙΚΡΟΥΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥΣ ΟΔΗΓΕΙ ΣΕ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΡΟΗ ΤΟΥ ΑΕΡΑ Kraft et al AJRCCM 2001;163:1551

% ΕΝΑΠΟΘΕΣΗΣ ΜΕ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΣΥΣΚΕΥΕΣ Συμβατικά αερολύματα (p-mdis) Συμβατικά αερολύματα με αεροθάλαμο Αερολύματα HFA Αερολύματα ενεργοποιούμενα με την αναπνοή Συσκευή Turbuhaler (χαμηλή εισπνευστική ροή) Συσκευή Turbuhaler (υψηλή εισπνευστική ροή) Diskus Aerolizer 4-15% 25-35% 35-56% 59% 15% 28-32% 15% 20-32%

Τεχνολογία Modulite (μικροσωματιδιακού αερολύματος) στοχεύσουμε στους περιφερικούς αεραγωγούς : Ομοιόμορφη κατανομή σε όλο τον πνεύμονα Το εκνέφωμα σε κάθε puff είναι X 3 πιο παρατεταμένο και με μικρότερη ταχύτητα, σε σχέση με τα MDIs, ΔΙΑΣΦΑΛΙΖΟΝΤΑΣ ευκολότερη συμμόρφωση, εφόσον ο ασθενής έχει περισσότερο χρόνο για να εισπνεύσει. κεντρικοί αεραγωγοί 48-52% περιφερικοί αεραγωγοί 42-48% Nicolini et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008;4(5):1-11

Ποικιλομορφία της περιοχής του λάρυγγα: η αποφασιστικής σημασίας μεταβλητή της πνευμονικής εναπόθεσης

ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Μετά την εισπνοή το φάρμακο εναποτίθεται: στο στόμα στους πνεύμονες στη συστηματική κυκλοφορία Η εναπόθεση στους πνεύμονες εξαρτάται από: τη διάμετρο των αεραγωγών την τεχνική εισπνοής τη εκπεμπόμενη δόση

ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ Αποτελούν την αποτελεσματικότερη αντιφλεγ-μονώδη αγωγή για το επίμονο άσθμα. Είναι αποτελεσματικά στη: - των συμπτωμάτων - Βελτίωση της ποιότητας ζωής - Βελτίωση της PEF, FEV1 - BH - θνησιμότητας - παροξύνσεων - Έλεγχο φλεγμονής των αεραγωγών.

ΠΟΙΑ ΕIΝΑΙ Η ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ICS ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ- ΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ HPA ΑΞΟΝΑ Stress Υψηλότερα εγκεφαλικά κέντρα ΥΠΟΦΥΣΗ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ CRF ACTH ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ Biofeedback ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ cortex

ΗΜΕΡΗΣΙΑ ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ 18 00 24 00 06 00 12 00 18 00 Φυσιολογική ημερήσια παραγωγή CS 15 30 mg (10 25 mg cortisol) Boulet et al. 1998

ΚΟΣΤΟΣ/ΟΦΕΛΟΣ 100 PEF morning Effect (% of maximum) 75 50 25 Cortisol suppression (post co-syntropin) 0 Busse et al. 1998 200 400 800 1600 Daily dose (µg) 3200

ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ META 6 w. ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 1200 Budesonide Turbuhaler 800 µg bid nmol/l 800 400 1600 µg bid 3200 µg bid Oral prednisone 10 mg bid Placebo n = 64 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Hours since start of ACTH infusion Aaronson et al. 1998

ΠΡΩΪΝΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ 500 400 300 200 100 * Placebo Budesonide 800 µg daily Budesonide 1600 µg daily Budesonide 3200 µg daily Prednisone 10 mg once daily 0 Baseline End of treatment Mean basal plasma cortisol (nmol/l) Aaronson et al. 1998 * p=0.025

ΣΙΓΜΟΕΙΔΗΣ ΚΑΜΠΥΛΗ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ-ICS ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ, integrated 24 hours sample % of placebo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 200 400 800 2000 µg bid Budesonide pmdi Fluticasone pmdi n = 21 Relative potency 3.7 (2.9 4.8) Boorsma et al. 1996

Dose response curves % of placebo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Cortisol suppression, AUC 0-24 Budesonide Turbuhaler Fluticasone Diskhaler Relative potency 1.7 (1.3, 2.4) 200 400 800 2000 bid dose (µg) Grahnén et al. 1997

ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΣΕ ΑΣΘΜΑΤΙΚΟΥΣ % from placebo (AUC 0-20 ) 0 20 40 60 80 100 % p<0.05 Bud 400 µg Bud 1600 µg FP 400 µg FP 2000 µg * * = 95% confidence interval Derom et al. 1996

ΙΣΤΙΚΗ ΚΑΤΑΚΡΑΤΗΣΗ GCSs ΤΡΑΧΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΡΙΟΙ ΒΡΟΓΧΟΙ Tissue radioactivity (pmol/g/adm.nmol) Mean (95% CI) 10 2 10 Bud 3.3% 1 10-1 20 min 2 h 6 h Time after instillation FP 24 h 0.09% Miller-Larsson et al. 1998

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ICS ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΣΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ MDIs Ciclesonide 52% Fluticasone 16% Budesonide 5-12% BDP HFA MDI 51% DPIs Different flow rates Budesonide Turbuhaler 17-39% Budesonide Novolizer 19-32% Budesonide Airmax 28-30% One flow rate Budesonide Clickhaler 27% Fliticasone Diskus 13%

In vivo ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ CSs Inhaled steroids GI Lung Inactive metabolites Liver First pass metabolism in liver Pedersen and O Byrne, 1997

ΚΑΘΑΡΣΗ (CL) 250 200 CL (L/h) 150 100 50 0 BMP FLU TAA BUD FP CIC Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001;51:400. Derendorf H. Respir Med 1997;91(suppl A):22.

Dose response ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΑΘΜΑΤΙΚΟΥΣ Mean change from baseline Morning PEF (L/min) 40 20 0-20 -40 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10 12 Two-week interval Budesonide Turbuhaler 100 µg bid 200 µg bid 400 µg bid 800 µg bid Placebo Busse et al. 1998

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ CFC pmdi Dry Powder Budesonide 1 1.5 Turbuhaler BDP 2? Fluticasone 3 2.5 Diskhaler Pedersen and O Byrne, 1997 and Barnes et al. 1998

ANΤΙΑΣΘΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ICS CFC pmdi Dry Powder Budesonide 1 2 BDP 1 1 Fluticasone 2? 2 Pedersen and O Byrne 1997 Barnes et al. 1998

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ CFC pmdi Dry Powder Budesonide 1 1.3 Turbuhaler BDP 0.5? Fluticasone 0.7 0.8 Diskhaler Pedersen and O Byrne, 1997 and Barnes et al. 1998

YΠΟΛΟΓΙΖΟΜΕΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Medication Topical potency Receptor binding affinity Receptor binding half-life BDP 600 13.5 7.5 hours Bud 980 9.4 5.1 hours Flun 330 1.8 3.5 hours FP 1.200 18.0 10.5 hours TAAC 330 3.6 3.9 hours National Heart, Lung and Blood Institute, 1997

BUDESONIDE CH 2 OH C=O HO 17 16 O O C H C 3 H 7 O = Brattsand and Axelsson, 1997

ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗΣ CH 2 OH microsomes ATP CoA O = CH 2 O-C-(CH 2 ) n CH 3 HO C=O O H O C C 3 H 7 HO C=O O H O C C 3 H 7 = O lipase = O Budesonide Budesonide-21-fatty acid ester Tunek et al. 1997

ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟ Nucleus GC-receptor Budesonide Budesonide esterification lipolysis ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ airway selectivity Budesonide esters INACTIVE! Miller-Larsson et al. 1998 and Wieslander et al. 1997

ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗΣ ΣΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ 25 20 Budesonide Budesonide oleate 15 pmol/g 10 5 0 3.8 (pat 1) 6.0 (pat 2) 11.8 (pat 3) 12.3 (pat 4) 14.8 (pat 5) 17.0 (pat 6) Time after dose (hrs) Thorsson et al. 1998

ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗΣ 800 µg once daily 100 With budesonide esterification %Lung %Systemic 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Without budesonide esterification 72 84 96 72 84 96 Time (hrs) Edsbäcker and Jendbro, 1998

ΒΕΛΤΙΩΝΟΝΤΑΣ ΤΟ ΚΟΣΤΟΣ/ΟΦΕΛΟΣ CH 2 OH HO C=O O H O C C 3 H 7 O = Budesonide ΠΝΕΥΜΟΝΑΣ ΥΠΟΛΟΙΠΟ ΣΩΜΑ High intrinsic activity High airway binding Low tissue retention Rapid systemic elimination Low oral availability High lung deposition Low GI deposition

ΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ ΔΟΣΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟ Χαμηλή Μέτρια Υψηλή ημερήσια δόση ημερήσια δόση ημερήσια δόση (μg) (μg) (μg) Beclomethasone CFC 200-500 >500-1000 >1000-2000 Beclomethasone HFA 100-250 >250-500 >500 Fluticasone 100-250 >250-500 >500-1000 Budesonide 200-400 >400-800 >800-1600 Ciclesonide 80-160 >160-320 >320-1280 Mometasone furoate 200-400 > 400-800 >800-1200 Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines, 2008 Update

ΑΕ ICS (ΤΟΠΙΚΕΣ) Οροφαρυγγική καντιτίαση (σικλεσονίδη). Δυσφωνία. Βήχας από ερεθισμό των ανώτερων αεραγωγών.

ΑΕ (ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ) Συσκευή. Συστηματική απορρόφηση. Μεταβολισμό από ήπαρ (ανενεργοί μεταβολίτες). Χρόνος ημιζωής του κλάσματος (πνεύμονας, έντερο). 400μg BUD (CIC,FP)

TO ΚΑΠΝΙΣΜΑ MEIΩΝΕΙ ΤΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ICS KI EΠΟΜΕΝΩΣ ΟΙ ΑΣΘΜΑΤΙΚΟΙ ΠΟΥ ΚΑΠΝΙΖΟΥΝ ΑΠΑΙΤΟΥΝ ΥΨΗΛΟΤΕΡΕΣ ΔΟΣΕΙΣ

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ β2-αγωνιστεσ

ΤΑΞΕΙΣ β 2 -αγωνιστών ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Τ Α Χ Ε Ι Α Ταχεία έναρξη, μικρή διάρκεια inh terbutaline inh salbutamol ταχεία έναρξη, μεγάλη διάρκεια inh formoterol Θ ΕΡ Α Π ΕΙ Α Β Ρ Α Δ Ε Ι Α βραδεία έναρξη, μικρή διάρκεια terbutaline p.os salbutamol p.os formoterol p.os ΜΙΚΡΗ βραδεία έναρξη, μεγάλη διάρκεια inh salmeterol oral bambuterol ΜΕΓΑΛΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ Δ Ι Α Τ Η Ρ Η Σ Η Σ

ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕΤΑΞΥ β 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ: Τρόπος δράσης στην περιοχή του β 2 -υποδοχέα Ισχύς Δραστικότητα (πχ. πλήρης/μερικός αγωνιστής) Ειδικότητα

ΧΗΜΙΚΕΣ ΔΟΜΕΣ HO CH 2 OH CH 3 HO CH 2 OH HO CHCH 2 NH CH 3 HO CHCH 2 NH (CH 2 ) 6 O (CH 2 ) 4 CH 3 Salbutamol: βραχεία άλυσος Salmeterol: μακρά άλυσος O H HO N H OH CH 3 CHCH 2 NHCHCH 2 CH 3 O Formoterol: μεσαίου μεγέθους άλυσος HO HO OH CH 3 CHCH 2 NHCHCH 2 Fenoterol O H

ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ - Έχει προταθεί αυτό το μοντέλο για να εξηγηθεί η έναρξη δράσης και η διάρκεια δράσης των β 2 -διεγερτών - Στηρίζεται στη λιπιδική διπλοστοιβάδα που υπάρχει στην κυτταρική μεμβράνη

ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ Υδατική βιοφάση Κυτταρική μεμβράνη με ß 2 -υποδοχέα Σαλβουταμόλη Υδρόφιλη Ταχεία έναρξη Βραχεία διάρκεια Φορμοτερόλη Μέτρια Λιπόφιλη Ταχεία έναρξη Μακρά διάρκεια Σαλμετερόλη Λιπόφιλη Αργή έναρξη Μακρά διάρκεια Anderson., Life Sci 1993

ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ The exosite binding hypothesis HOH 2 C HO -HO CH NH - CH 2 - - CH 2 - - CH - 2 CH 2 CH 2 CH 2 - - O - CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 Active site Exo-site ß 2 -receptor Johnson, Med Res Rev, 1995

ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ β 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ Maximal possible relaxation (100%) 50% relaxation for formoterol Δ Potency 50% relaxation for salmeterol 0-10 -9-8 -7-6 -5 Log (mol l -1 ) Formoterol Salmeterol Terbutaline Källström et al., Br J Pharmacol 1994

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Μικροκινητικό μοντέλο β 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ διάχυσης Relaxation (%) 100 max. relaxation for formoterol 50 max. relaxation for salmeterol Δ Efficacy 0-10 -9-8 -7-6 -5 Formoterol Log (mol l -1 ) Salmeterol Terbutaline Källström et al., Br J Pharmacol 1994

ΣΥΓΓΕΝΕΙΕΣ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ pk I (affinity) Competing agonist ß1 receptor ß2 receptor Selectivity ß2 / ß1 Isoprenaline 6.1 6.3 1 Salmeterol 5.7 8.0 190 Formoterol 6.3 8.1 60 Fenoterol 5.7 6.3 5 Salbutamol 4.7 5.8 13 Selectivity is the ratio of the inhibition constants 10 (pk I ß 2 -pk I ß 1 ) Roux et al., AJRCCM 1996

Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά της φορμοτερόλης Είναι μετρίως λιπόφιλη, άοσμη, μη υγροσκοπική και ελαφρά διαλυτή στο νερό και στα υδατικά διαλύματα Η εισπνεόμενη φορμοτερόλη εμφανίζει μακρά διάρκεια δράσης, ενώ η συστηματικά χορηγούμενη έχει βραχεία διάρκεια δράσης Η εισπνεόμενη φορμοτερόλη έχει ταχεία έναρξη δράσης & μακρά διάρκεια δράσης Εμφανίζει υψηλή δραστικότητα Είναι πλήρης διεγέρτης Εμφανίζει υψηλή εκλεκτικότητα

Μετρούμενη δόση 12 μg ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ Πνευμονική εναπόθεση 3,5μg Πυλαία φλέβα Ήπαρ Συστηματική βιοδιαθεσιμότητα 5,0μg Γαστρ/ρικό 5,5μg Μεταβολισμός 4μg Το συνολικό ποσοστό που πηγαίνει συστηματική κυκλοφορία είναι το άθροισμα του ποσοστού που εναποτίθεται στους πνεύμονες και του ποσοστού που καταπίνεται και διαφεύγει από τον μεταβολισμό 1ης διόδου

ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ -ΤΑΧΕΙΑ ΕΝΑΡΞΗ ΔΡΑΣΗΣ FEV 1 (% αύξηση από την αρχική τιμή) 25 3 min, (p<0.05) 18 µg FOR 20 9 µg FOR 15 10 50 µg SALMETEROL Placebo 5 0 0 5 10 15 20 30 40 50 Λεπτά 60 Palmqvist et al. ERJ 1997

ΕΝΑΡΞΗ ΔΡΑΣΗΣ- ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΟΞΥ ΒΡΟΓΧΟΣΠΑΣΜΟ 3 min ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΙΣΠΝΟΗ Formoterol 9 μg ** Salbutamol 50 μg Salmeterol 50 μg Placebo 0 5 10 15 20 25 FEV (%) Politiek et al, ERJ 1999

ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ - ΔIAΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ FEV 1 (L) 2.8 *** p <0.001 γιαόλεςτιςδόσειςφορμοτερόληςκαι σαλμετερόλης σε σύγκριση με placebo στις 12 ώρες 2.6 2.4 18 µg FOR 9 µg FOR 2.2 *** 50 µg SALΜΕΤEROL Placebo 0 2 4 6 8 10 12 Ωρες Palmqvist et al. ERJ 1997

ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ - ΔIAΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ 2.3 2.2 2.1 Formoterol 24µg Formoterol 12µg Formoterol 6µg Salbutamol 400µg Placebo FEV 1 (L) 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6 NS NS NS NS NS NS NS ** *** 1.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Wallin A et al. Thorax 1993 Χρόνος (Ωρες)

ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ -MAKΡΑ ΔIAΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ Μετρούμενη στην τελευταία επίσκεψη της 3-μηνης μελέτης FEV 1 (mean % change from baseline) 50 40 30 20 10 0 2nd dose of salbutamol Formoterol 24µg Formoterol 12µg Salbutamol 200µg Placebo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ωρες μετα τη χορήγηση Levin DC et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 (abstract) and data on file, Novartis Pharma AG

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ ihn vs per os φορμοτερόλη Πρώτα πειράματα σε ανθρώπους Εισπνεόμενη Per os Βρογχοδιασταλτική ικανότητα (%) 100 80 60 40 20 0 φορμοτερόλη 6 µg σαλβουταμόλη 100 µg 100 80 60 40 20 0 σαλβουταμόλη 4 mg φορμοτερόλη 80 µg -20 0 1 2 3 4 5 6 7 8-20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (hrs) Χρόνος (hrs) Löfdahl and Svedmyr, Allergy 1989

H ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΠΑΡΕΧΕΙ ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ (ανταπόκριση στη μεταχολίνη) Διπλασιασμός Δόσεων Μεταχολίνης 5 4 3 2 1 Formoterol Salmeterol Δόση 1 Δόση 2 Δόση 3 Formoterol 12 Formoterol 60 Formoterol 120 Salmeterol 50 Salmeterol 250 Salmeterol 500 Palmqvist M et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΠΑΡΕΧΕΙ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΚΑΙ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Πρίν τη χορήγηση PEF (πρωινή) (L/min) 400 380 360 340 320 300 Formoterol 24µg b.i.d. Διπλή -τυφλήανοικτή παρακολούθηση Formoterol 12µg b.i.d. Salbutamol 400µg q.i.d. Αλλαγή σε θεραπεία φορμοτερόλης 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Μήνες ical trial report DP/RD2 (data on file, Novartis Pharma AG) and Maesen FPV et al. Eur Respir J 1994 (abstract)

ΗΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ τις εισπνοές διάσωσης 2 Ημερήσια χρήση Τακτική χρήση φορμοτερόλης Τακτική χρήση σαλβουταμόλης Κατ'επίκληση χρήση σαλβουταμόλης Αριθμός εισπνοών 1 0 1 0 Βραδυνή χρήση * * * * * * Aρχική περίοδος 2 εβδομάδων Διπλή τυφλή περίοδος 6 μηνών Τελευταία εβδομάδα διπλής τυφλής περιόδου Στατιστικα σημαντική vs *κατ επίκληση χρήση σαλβουταμόλης; τακτική χρήση σαλβουταμόλης FitzGerald JM et al. JACI 1999

Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΕΞΑΣΦΑΛΙΖΕΙ ΚΑΛΥΤΕΡΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΣΑΛΜΕΤΕΡΟΛΗ Μέση βραδυνή PEF 430 420 410 Φορμοτερόλη 12μg b.i.d. Σαλμετερόλη 50μg b.i.d. * * * *p<0.05 vs salmeterol PEF (L/min) 400 390 380 370 0 Baseline 1 2 3 4 5 6 Χρόνος (Μήνες) Vervloet D et al. Respir Med 1998

Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΕΛΕΓΧΕΙ ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Βαθμολογία συμπτωμάτων (κλίμακα 0 4) 2 1 0 0,2 0 Ημερήσια συμπτώματα Νυκτερινά συμπτώματα Αρχική περίοδος 2 εβδομάδων * * Τακτική χρήση φορμοτερόλης Τακτική χρήση σαλβουταμόλης Κατ'επίκληση χρήση σαλβουταμόλης * * Διπλή τυφλή περίοδος 6 μηνών * * Τελευταία εβδομάδα διπλής τυφλής περιόδου Στατιστικα σημαντική vs *κατ επίκληση χρήση σαλβουταμόλης; τακτική χρήση σαλβουταμόλης FitzGerald JM et al. JACI 1999

Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ % Ασθενών με ανάγκη συστηματικών κορτικοστεροειδών 60 50 40 30 20 10 0 ***p<0.001 vs baseline *** *** *** *** *** Baseline 1 2 3 4 5 Ετη Häcki MA et al. Clin Drug Invest 1997

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ Αυθαίρετες μονάδες Αποτελεσματικότητα στους πνεύμονες μετά την εισπνοή Σχηματική περίληψη αποτελεσμάτων από κλινικές μελέτες FOR SABA Συστηματικές επιδράσεις 0 6 12 Ωρες Löfdahl & Svedmyr 1989; Borgström et al 1996; Palmqvist et al 1997; Tötterman et al 1998; Rosenborg et al 2000; Rosenborg et al 2002

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ QTc (ms) Επίπεδα καλίου του ορού (mmol/l) 440 430 420 410 4.0 3.8 3.6 3.4 1 2 3 Ημέρες 1 2 3 Ημέρες FOR 90 μg/ημέρα TER 10 mg/ημέρα Tötterman et al. ERJ 1998

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ Καρδιακός ρυθμός (παλμοί ανά λεπτό) 112 bpm 108 104 100 96 92 88 Φορμοτερόλη 90 µg Τερβουταλίνη 10 mg Χορήγηση φορμοτερόλης/τερβουταλ. Χορήγηση 40 mg μεθυλπρεδνιζολόνης i.v. 84 0 60 120 180 240 300 360 Λεπτά μετά την πρώτη δόση 720 Malolepszy et al, ERJ J 2001; 18(6): 928-934

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΒΡΑΧΕΙΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ (SABAs) ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΑ Δρουν γρήγορα ανοκουφίζοντας τον βρογχόσπασμο και τα οξέα συμπτώματα όπως βήχα, συριγμό και συσφικτικό αίσθημα ( εισπνοές διάσωσης rescue medication ) Βραχείας Διάρκειας Βρογχοδιαστολής (4 6 h). Ταχεία έναρξη δράσης (1 3 min) ΜΑΚΡΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ (LABAs) ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΑ Χρησιμοποιούνται καθημερινά για επίτευξη και διατήρηση του ελέγχου στο Επιμένον Ασθμα. Μακράς Διάρκειας Βρογχοδιαστολής (12 h). Ταχεία έναρξη δράσης (1 3 min FOR) ή σχετικά καθυστερημένη (10-20 min SALMETEROL). Βελτιώνουν FEV 1,PEF, QL. συμπτώματα, ανάγκη για εισπνοές διάσωσης, Δ CS ( steroid sparing ), παροξύνσεις(+cs) Προλαμβάνουν το Ασθμα από Ασκηση (EIB)

ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΟΥΣ β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ Χρήση β-διεγερτών, συσχέτιση με επιδείνωση άσθματος, θανάτους. Εξοικείωση υποδοχέων β 2 R. Πολυμορφισμοί: ομοζυγώτες Β16 Arg/Arg. Παρακολούθηση ασθενών με έναρξη θεραπείας για 6w.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΥΝΕΡΓΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ Αλληλεπίδραση σε επίπεδο υποδοχέων Συνδυασμένη εναπόθεση

ΔΡΑΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΚΑΙ β 2 διεγερτών Κορτικοειδές ß 2 -Διεγέρτης ß 2 -Υποδοχείς Κορτικοειδικοί Υποδοχείς Αντι-φλεγμονώδης δράση Βρογχοδιαστολή Δράση ΙCS σε ß 2 -υποδοχείς Δράση ß 2 -υποδοχέων σε CS υποδοχείς

ΔΡΑΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΚΑΙ β2 διεγερτών ΤΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ: Επάγουν την σύνθεση ß 2 -R Προφυλάσσουν από ταχυφυλαξία ß 2 -R ΟΙ ΜΑΚΡΑΣ ΔΡΑΣΗΣ ß 2 ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ: Αυξάνουν τη δραστικότητα CS Χρειάζεται μικρότερη δόση CS για την ίδια δραστηριότητα

ΜΕΤΑΚΙΝΗΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΩΝ GS ΣΤΟΝ ΠΥΡΗΝΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Usmani O, AJRCCM 2005

H προσθήκη LABA είναι πιο αποτελεσματική από το διπλασιασμό της δόσης ICS. ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΛΕΤΟΥΡΓΙΑΣ Μεταβολή στην PEF (L / min) Eπιβεβαιώθηκεσετουλάχιστον15 am pmακόμη μελέτες 35 25 30 25 20 15 10 5 0 20 15 10 2 0-5 01 5 9 13 17 21 0 1 5 9 13 17 21 weeks BDP + salmeterol Yψηλές Δόσεις BDP BDP200 μg bd + salmeterol 50 μg bd BDP500 μg bd σε ασθματικούς με BDP 200 μg bd Greening et al, Lancet 1994

ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΕ ICS FACET STUDY Pauwels et al, NEJM 1997

ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΕ ICS FACET STUDY Pauwels et al, NEJM 1997

ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΕ ICS FACET STUDY Pauwels et al, NEJM 1997

ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ (FACET ΜΕΛΕΤΗ) % CHANGE FROM DAY -14 Rescue β 2 Day relative to exacerbation

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΤΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΤΩΝ ΠΤΥΕΛΩΝ ΤΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΕΙΝΑΙ ΑΥΞΗΜΕΝΑ ΣΕ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Maneechotesuwan et al, Chest 2005

STRESS ΚΑΙ ΑΣΘΜΑ

TΟ ΑΣΘΜΑ ΕΙΝΑΙ ΜΙΑ ΝΟΣΟΣ ΜΕ ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΕΙΣ Επιδείνωση Ιογενής λοίμωξη Αλλεργιογόνο Όριο εμφάνισης παροξυσμών Όριο εμφάνισης συμπτωμάτων Άσκηση Άσκηση Περιβαλλοντική ρύπανση Χρόνος

ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΝΑ ΠΑΡΑΘΥΡΟ ΣΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΩΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ ΠΡΟΦΙΛ 425 ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ % ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ -14 100 80 60 40 20 0 ΠΑΡΑΘΥΡΟ ΕΥΚΑΙΡΙΑΣ ΝΑ ΑΥΞΗΘΕΙ Η ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΓΩΓΗ; 15 10 5 0 5 10 15 SABA ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΗΣ ΥΠΟΘΕΤΙΚΗ ΕΚΒΑΣΗ ΕΑΝ ΠΡΟΣΤΕΘΟΥΝ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ICS ΟΤΑΝ ΧΡΕΙΑΣΤΕΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΗΣ ΗΜΕΡΕΣ ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΜΙΑ ΠΑΡΟΞΥΝΣΗ Tattersfield AE, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594 599.

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΦΙΞΑΡΙΣΜΕΝΟΥ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ Μεγαλύτερη ευκολία για τον ασθενή Καλύτερη συμμόρφωση μακροχρόνια Μείωση κόστους Καλύτερο έλεγχο άσθματος Γρηγορότερο έλεγχο άσθματος Χαμηλότερες απαιτούμενες δόσεις ICS Βέβαιη λήψη ICS

ΜΕΛΕΤΗ ΒALANAG Balanag VM, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19(2): 139 147

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ BALANAG Το Symbicort είναι εξίσου αποτελεσματικό με τη σαλβουταμόλη στην αντιμετώπιση της οξείας ασθματικής παρόξυνση, σε ενήλικες και έφηβους. Το Symbicort είναι ασφαλές και καλώς ανεκτό στη θεραπεία τηςοξείαςασθματικήςπαρόξυνσης O Byrne et al. Am J Respir Crit Care Med 2005(71):129-136

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ STAY Το Symbicort SMART παρείχε καλύτερο έλεγχο του άσθματος σε σύγκριση με: τετραπλάσια δόση βουδεσονίδης + SABA Symbicort + SABA: Μειώθηκαν οι παροξυσμοί Μειώθηκε η χρήση κατ επίκλησης ανακουφιστικής θεραπείας Λιγότερες νυχτερινές αφυπνίσεις Μεγαλύτερη βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία Μεγαλύτερη βελτίωση στην ποιότητα ζωής O Byrne et al. Am J Respir Crit Care Med 2005(71):129-136

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ STAY Βελτιωμένος έλεγχος με το Symbicort SMART επιτεύχθηκε με: Λιγότερο εισπνεόμενο στεροειδές Λιγότερη χρήση στεροειδών per os O Byrne et al. Am J Respir Crit Care Med 2005(71):129-136

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ STAY To Symbicort SMART επιμήκυνε σημαντικά το χρόνο μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση σε σχέση με τις άλλες 2 ομάδες Οι ασθενείς της ομάδας Symbicort SMART εμφάνισαν λιγότερα πρωινά και νυχτερινά συμπτώματα σε σχέση με τις άλλες 2 ομάδες Οι ασθενείς της ομάδας Symbicort SMART έλεγξαν το άσθμα τους με χαμηλότερη δόση εισπνεόμενων στεροειδών σε σχέση με τις άλλες 2 ομάδες

ΜΕΛΕΤΗ SMILE Rabe KF et al. Lancet 2006;368:744 53

ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ SMILE Να διερευνήσει εάν η αποτελεσματικότητα του Symbicort SMART οφείλεται: - στη βουδεσονίδη - στη φορμοτερόλη ή - και στα δυο συστατικά του Symbicort Επιπλέον, να διερευνήσει το αποτέλεσμα του Symbicort SMART ως ανακουφιστική θεραπεία σε σύγκριση με τα παραδοσιακά ανακουφιστικά σκευάσματα

ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ Χρόνος μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση Συνολικός αριθμός σοβαρών παροξύνσεων Ημέρες νοσηλείας και επίσκεψης σε ΤΕΠ FEV 1 και PEF Βαθμολογία συμπτωμάτων άσθματος (ACQ) Χρήση ανακουφιστικής θεραπείας

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ SMILE Η θεραπεία με Symbicort SMART σε σύγκριση με: Symbicort + Dracanyl Symbicort + Oxez Παρέτεινε το χρόνο μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση Βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία Μείωσε τα ημερήσια συμπτώματα, τιςνυχτερινέςαφυπνίσεις & τη χρήση ανακουφιστικής θεραπείας

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ SMILE Στους ασθενείς που χρησιμοποιούν για θεραπεία συντήρησης Symbicort ηχρήσηlaba αντί SABA προκαλεί μείωση των παροξύνσεων και των συμπτωμάτων. Η χρήση Symbicort αντί LABA ή SABA προκαλεί περαιτέρω μείωση των παροξύνσεων και των συμπτωμάτων, γεγονός που σημαίνει ότι η αποτελεσματικότητα του Symbicort SMART, βασίζεται και στη συνέργεια και των δύο συστατικών του.

ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ COSMOS Vogelmeier C et al. Eur Respir J 2005;26:819-828 Να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα του Symbicort SMART με SERETIDE (σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη) (ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ) + AEROLIN (σαλβουταμόλη) (ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΗΣ)

ΜΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΣΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ Οι γιατροί είχαν την ελευθερία να αυξήσουν/μειώσουν τη δοσολογία συντήρησης ανάλογα με τη συνήθη κλινική πρακτική τους Η αποτελεσματικότητα κρίθηκε βάση κριτηρίων σημαντικών στον έλεγχο του άσθματος όπως οι παροξύνσεις, χωρίς τη χρήση ημερολογιακών καρτών

ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΟΥ ΜΕΤΡΗΘΗΚΑΝ Χρόνος μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση Συνολικός αριθμός σοβαρών παροξύνσεων FEV 1 Χρήση φαρμάκου κατ επίκληση Αριθμός ημερών με λήψη στεροειδών per os Συνολική επιβάρυνση από τη θεραπεία Ασφάλεια Ποιότητα ζωής

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ COSMOS Το Symbicort SMART vs Seretide + SABA: Μείωσε τον κίνδυνο και τη συχνότητα εκδήλωσης σοβαρών παροξύνσεων. Διατήρησε υψηλότερη FEV 1 μετά από βρογχοδιαστολή. Αυτό επιτεύχθηκε: Χωρίς να επιβαρυνθούν οι ασθενείς με περισσότερο εισπνεόμενο στεροειδές Μικρότερη επιβάρυνση στεροειδών per os Μικρότερο κόστος

ΜΕΛΕΤΗ COMPASS Kuna P et al, Int J Clin Pract 2007;61(5):725-736 Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης στο άσθμα

Σκοπός της μελέτης COMPASS Να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Symbicort SMART με: α. διπλάσια δόση συντήρησης Symbicort + τερβουταλίνη κατ επίκληση β. Seretide + τερβουταλίνη κατ επίκληση

ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ Χρόνος μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση Συχνότητα παροξύνσεων Διάρκεια και συχνότητα επίσκεψης σε ΤΕΠ Συνολική χρήση στεροειδών FEV 1 και PEF Αριθμός ημερών ελέγχου του άσθματος

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ COMPASS Το Symbicort SMART σε σύγκριση με: Symbicort 320/9 μg Χ 2 Seretide Παρέτεινε το χρόνο μέχρι την 1η σοβαρή παρόξυνση Μείωσε τον αριθμό των σοβαρών παροξύνσεων Μείωσε τη συνολική λήψη στεροειδών Όλες οι θεραπείες ήταν καλά ανεκτές

ΜΕΛΕΤΗ AHEAD Βousquet J., Respiratory Medicine 2007 Σύγκριση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του Symbicort χρησιμοποιούμενου ως θεραπεία ελέγχου (Maintenance) και ανακούφησης (Reliever) [Symbicort SMART] με την υψηλότερα επιτρεπόμενη για θεραπεία ελέγχου δόση του Seretide (50/500 µg bid) και SABA

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ AHEAD Το Symbicort SMART σε σχέση με τη μέγιστη δόση Seretide + SABA : Μείωσε το ρυθμό των παροξύνσεων, παρά το χαμηλότερο φορτίο ICS. Δεν υπήρξαν διαφορές αναφορικά με τον έλεγχο του άσθματος και την ανοχή των φαρμάκων.

GINA 2006 ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ ΣΤΟΧΟΣ Ο ΠΛΗΡΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Βασικά βήματα στις νέες οδηγίες Συνιστώμενη θεραπευτική προσέγγιση του άσθματος (κυκλικότητα): 1. Αξιολόγηση του επιπέδου ελέγχου 2. Θεραπεία για την επίτευξη ελέγχου 3. Παρακολούθηση για τη διατήρηση ελέγχου

PK16 GINA 2006 ΒΗΜΑ 1ο Αξιολόγηση του επιπέδου ελέγχου του άσθματος Χαρακτηριστικά ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ (όλα τα ακόλουθα) ΜΕΡΙΚΩΣ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΜΗ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ Ημερήσια συμπτώματα Κανένα (2 φορές ή λιγότερα/εβδομάδα) Περισσότερα από δύο φορές / εβδομάδα Περιορισμός των δραστηριοτήτων Νυχτερινά συμπτώματα/ αφυπνίσεις Ανάγκη για ανακουφιστική θεραπεία Κανένα Κανένα Καμία (2 φορές ή λιγότερα / εβδομάδα) Ελάχιστα Ελάχιστα Περισσότερα από δύο φορές / εβδομάδα 3 χαρακτηριστικά μερικώς ελεγχόμενου άσθματος σε οποιαδήποτε εβδομάδα Πνευμονική λειτουργία (PEF ή FEV 1 ) Φυσιολογική <80% της προβλεπόμενης ή της καλύτερης ατομικής (αν είναι γνωστή) Παροξυσμοί Κανένας Ένας ή περισσότεροι/ έτος Ένας σε οποιαδήποτε εβδομάδα

Slide 114 PK16 Στους περισσότερους ασθενείς με άσθμα, ο ΕΛΕΓΧΟΣ της νόσου μπορεί να επιτευχθεί και πρέπει να διατηρείται KATSAOUNOU; 21/10/2008

PK17 GINA 2006 ΒΗΜΑ 3 ο Παρακολούθησε για να διατηρήσεις τον έλεγχο ΕΠΙΠΕΔΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΜΕΡΙΚΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΜΗ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΠΑΡΟΞΥΝΣΗ ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΙΩΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Διατηρήστε και βρείτε το ελάχιστο επίπεδο όπου διατηρείται ο έλεγχος Εξετάστε την αύξηση γιαναεπιτευχθείέλεγχος Αυξήστε μέχρι να επιτευχθεί έλεγχος Αντιμετωπίστε σαν παρόξυνση

Slide 115 PK17 Προσαρμονή της θεραπείας μέχρι να επιτευχθεί ο έλεγχος KATSAOUNOU; 21/10/2008

ΟΔΗΓΙΕΣ GINA 2006 ΣΤΟΧΟΣ Ο ΠΛΗΡΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Οι προσπάθειες για πρόληψη θα πρέπει να εστιαστούν στην πρόληψη των συμπτωμάτων και των παροξυσμών. Ο Στόχος στη θεραπεία του άσθματος είναι η επίτευξη και διατήρηση του ΕΛΕΓΧΟΥ για μεγάλες χρονικές περιόδους. Στους περισσότερους ασθενείς με άσθμα, ο ΕΛΕΓΧΟΣ της νόσου μπορεί να επιτευχθεί και πρέπει να διατηρείται.

GINA 2006 ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ ΣΤΟΧΟΣ Ο ΠΛΗΡΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Βασικά βήματα στις νέες οδηγίες Συνιστώμενη θεραπευτική προσέγγιση του άσθματος (κυκλικότητα): 1. Αξιολόγηση του επιπέδου ελέγχου 2. Θεραπεία για την επίτευξη ελέγχου 3. Παρακολούθηση για τη διατήρηση ελέγχου

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΑΝΑ 1-6 ΜΗΝΕΣ & ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΙΑ 3 ΜΗΝΕΣ ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ STEP UP Διαλείπον Χρόνιο ήπιο Χρόνιο μέτριο Χρόνιο σοβαρό STEP DOWN Αφού ο έλεγχος επιτευχθεί και διατηρηθεί τουλάχιστον για 3 m., η θεραπεία μπορεί να μειωθεί σταδιακά έως το ελάχιστο επίπεδο που εξασφαλίζει τον έλεγχο.

ΘEΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΤΗΝ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Καθημερινή χρήση αντιφλεγμονώδους θεραπείας (μακροπρόθεσμη θεραπεία ελέγχου) Χρήση βρογχοδιασταλτικών επί συμπτμάτων (φάρμακα ανακούφισης ταχείας δράσης) Κλιμακωτή θεραπευτική προσέγγιση: Πλήρης έλεγχος των συμπτωμάτων, στη συνέχεια ελάτ-τωση της θεραπείας ώστε να διατηρείται ο έλεγχος με μικρότερη δόση φαρμάκου Τακτικές επισκέψεις παρακολούθησης Εκπαίδευση των ασθενών (γραπτό σχέδιο δράσης) Αναζήτηση βοήθειας σε ειδικό γιατρό

Ελάττωση της δόσης των φαρμάκων Όταν δίνεται συνδυασμός ICS-LABA, τότε προτείνεται αρχικά ελάττωση της δόσης του ICS κατά 50% με διατήρηση του LABA στην ίδια δόση. Αν ο έλεγχος διατηρείται προτείνεται περαιτέρω ελάττωση της δόσης του ICS μέχριναφτάσουμεσεχαμηλήδόση, οπότε διακόπτουμε και τα LABA. (Ο ίδιος σχεδιασμός ακολουθείται αν αντί για LABA τα ICS συνδυάζονται με άλλο φάρμακο ελέγχου της νόσου.) Εναλλακτικά, μπορούμε να ελαττώσουμε το συνδυασμό σε μια φορά την ημέρα χορήγηση. Εναλλακτικά, διακόπτεται ο LABA νωρίτερα, διατηρώντας τη δόση των ICS. Συνήθως όμως αυτές οι εναλλακτικές λύσεις οδηγούν σε απώλεια του ελέγχου της νόσου. Η θεραπεία ελέγχου της νόσου μπορεί να διακοπεί όταν έχουμε έλεγχο της νόσου με τη μικρότερη δυνατή δόση ICS και δεν υπάρχει υποτροπή των συμπτωμάτων για ένα χρόνο.

ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΣΤΟΧΟΥ: ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Είναι σημαντικό οι ασθενείς να παρακολουθούνται συχνά όταν βρίσκονται στην περίοδο ελάττωσης των φαρμάκων. Οι ασθενείς θα πρέπει να διατηρούν τη χαμηλότερη δυνατή δόση ICS που διατηρεί τη ελεγχόμενη τη νόσο για τουλάχιστον 3 m. Όταν χορηγούνται ICS σε ενδιάμεση ή υψηλή δόση ως μονοθεραπεία συστήνεται ελάττωση της δόσης κατά 50% τη φορά, με 3μηνα μεσοδιαστήματα. Όταν ο έλεγχος επιτυγχάνεται με τη χαμηλή δόση ICS μόνο, μπορούμε να περάσουμε σε χορήγηση μια φορά/ημέρα. Pharmacological management. Thorax 2003; 58 (Suppl I): i1-i92

ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Μέθοδος εκτίμησης 2 βημάτων: 1. Αναγνώριση σύμφωνα με χρήση ανακουφιστικής αγωγής Τα GINA υποδεικνύουν ότι η χρήση ανακουφιστικής αγωγής >2/εβδομάδα υποδηλώνει πτωχό έλεγχο της νόσου. 2. Επιβεβαίωση εκτίμησης Το ACT παρέχει μία έγκυρη εκτίμηση του ελέγχου και συστήνεται από τα GINA και την Ελληνική Πνευμονολογική Εταιρεία. GINA 2006 (www.ginasthma.org); Nathan R et al. J Allergy Clin Immunol 2004;113:59 65

Τι είναι το ACT; Το ACT είναι ένα εργαλείο αξιολογημένο. Μπορεί να συμπληρωθεί γρήγορα με 5 μόνο ερωτήσεις και μπορεί να καθορίσει αν ο ασθενής έχει ΠΛΗΡΗ ΕΛΕΓΧΟ, ΚΑΛΟ ΕΛΕΓΧΟ ή αν δεν έχει έλεγχο του άσθματος.

Asthma Control Test-ACT

Asthma Control Test-ACT