Χρόνια Νεφρική Νόσος- Νεφρική Οστική Νόσος (CKD-MBD) σε ενήλικες Information at Expert Level. Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H.

Expert Level EuropeanDialysisandTransplantNursesAssociation/ European RenalCare Association Χρόνια Νεφρική Νόσος- Νεφρική Οστική Νόσος (CKD-MBD) σε ενήλικες Information at Expert Level. Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H Μαθησιακοί στόχοι 1. Η κατανόηση του μηχανισμού της ομοιοστατικής ρύθμισης του Ασβεστίου, Φωσφόρου, Βιταμίνης D και Παραθορμόνης (PTH) 2. Η γνώση των ποικίλων συνεπειών της CKD-MBD και η κατανόηση του φάσματος των σταδίων της σύμφωνα με το σύστημα κατάταξης KDIGO οστικού μεταβολικού κύκλου, μετάλλωσης και οστικού όγκου ή για συντομία το σύστημα TMV 3. Η κατανόηση των θεραπευτικών επιλογών για βελτίωση των εργαστηριακών παραμέτρων της CKD-MBD με φάρμακα, δίαιτα, αιμοκάθαρση και χειρουργείο σε συμφωνία με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες 4. Η απόκτηση γνώσεων για προβληματισμούς σχετικά με τη CKD-MBD μετά τη μεταμόσχευση Εισαγωγή επιπτώσεις της CKD-MBD. Οι κύριες ορμόνες που εμπλέκονται είναι η ενεργοποιημένη βιταμίνη D3, η παραθορμόνη και ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών 23 (FGF-23). Η βιταμίνη D έχει διάφορες μορφές ή πολυμερή και αυτό μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην ονοματολογία. (εργοκαλσιφερόλη) και η βιταμίνη D3 (χοληκαλσιφερόλη). Μαζί ονομάζονται καλσιφερόλες. Όταν δεν αναφέρεται ο αριθμητικός δείκτης, αναφερόμαστε σε αυτές τις δύο κύριες μορφές. Ο Πίνακας 1 αναλύει την ονοματολογία. Πίνακας1:Ονοματολογία και υδροξυλιώσεις της Βιταμίνης D Βιταμίνη D2 Βιταμίνη D3 CollectiveTerm Βιταμίνη D Εργοκαλσιφερόλη Χοληκαλσιφερόλη Καλσιφερόλη Η νεφρική οστική νόσος (CKD-MBD) αποτελεί εξολοκλήρου συνέπεια της προχωρημένης νεφρικής ανεπάρκειας και τονίζει τον κεντρικό ρόλο που διαδραματίζουν οι νεφροί στην περίπλοκη διαδικασία ομοιόστασης του ασβεστίου και του φωσφόρου. Η CKDMBD ορίζεται ως η συστηματική διαταραχή του μεταβολισμού των αλάτων και των οστών, λόγω της χρόνιας νεφρικής νόσου με την παρουσία ενός ή συνδυασμού των παρακάτω: 1 ΗΠΑΡ(μετά την 1ηυδροξυλίωση) 25- υδροξυβιταμίνη D2 ή 25(ΟΗ)D2 ΗΠΑΡ (μετά την 1ηυδροξυλίωση) 25-υδροξυβιταμίνη D3 ή 25(ΟΗ)D3 25-υδροξυβιταμίνη Dή 25(ΟΗ)D 1. Απορύθμιση μεταβολισμού ασβεστίου, φωσφόρου ή βιταμίνης D Ερκαλσιδιόλη Καλσιδιόλη 2. Απορύθμιση οστικού μεταβολικού κύκλου, μετάλλωσης, οστικού όγκου, γραμμικής ανάπτυξης και ισχύος των οστών. 3. Επασβεστώσεις σε αγγεία ή άλλους μαλακούς ιστούς Ανεπιτυχής έλεγχος της CKD-MBD οδηγεί σε αγγειακές επασβεστώσεις, αριστερή κοιλιακή υπερτροφία και αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αυξημένη θνητότητα. ΝΕΦΡΑ (μετά τη 2 η υδροξυλίωση) 1,25 διυδροξυβιταμίνη D2 ή 1,25(OH2)D2 ΝΕΦΡΑ(μετά τη 2ηυδροξυλίωση) 1,25 διυδροξυβιταμίνη D3 ή 1,25(OH2)D3 ή Ενεργοποιημένη βιταμίνη D3 1,25 διυδροξυβιταμίνη Dή 1,25(OH2)D Μηχανισμοί ομοιοστατικών διεργασιών Τα νεφρά, ο σκελετός και ο παραθυρεοειδής αδένας είναι τα κύρια όργανα που εμπλέκονται στην ομοιόσταση του ασβεστίου και του φωσφόρου. Ο σκελετός αποτελεί πλούσια πηγή ασβεστίου και φωσφόρου. Η ενεργοποιημένη βιταμίνη D σε συνδυασμό με την παραθορμόνη (PTH) μπορούν να κινητοποιήσουν τις πηγές αυτές αν χρειαστεί. Διάφοροι ανασταλτικοί μηχανισμοί διατηρούν μία φυσιολογική ισορροπία αλλά όσο προχωρά η νεφρική ανεπάρκεια το σύστημα δέχεται πιέσεις με επακόλουθο τις βιοχημικές αλλά και κλινικές Ερκαλσιτριόλη Καλσιτριόλη Η 25(ΟΗ)D3 του ορού θεωρείται η καλύτερη μορφή βιταμίνης D για να μετρηθεί, καθώς υπολογίζει τόσο τη θρεπτική όσο και τη διαιτητική πρόσληψη και έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3ων εβδομάδων. Πληροφορεί τους κλινικούς επιστήμονες υγείας για το εάν οι ασθενείς έχουν ή δεν έχουν ανεπάρκεια βιταμίνης D. Η κοινώς αποδεκτή κατάταξη είναι η εξής: >75 nmol/l = Επάρκεια 37.5 75 nmol/l = Ανεπάρκεια Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H 1

< 37.5 nmol/l = Έλλειψη Από τότε που οι Hollicket al2 βρήκαν ότι η ανεπάρκεια ή έλλειψη βιταμίνης D επηρεάζει 1 δισεκατομμύριο ανθρώπους παγκοσμίως, εντατική έρευνα έχει γίνει στους ποικίλους ρόλους, εκτός του οστικού μεταβολισμού, της βιταμίνης D. Οι ρόλοι αυτοί είναι ενδοκρινολογικοί, ανοσοποιητικοί και ενδοθηλιακοί3,4,5,6. Η αυξημένη γνώση που αποκτήθηκε από την βασική αυτή έρευνα και επιδημιολογικά δεδομένα, δίνουν καλύτερη πληροφόρηση στη νεφρολογική κοινότητα για την αξία της επαρκούς αναπλήρωσης βιταμίνης D. Η ενεργοποιημένη βιταμίνη D3 (1,25- διύδροξυβιταμίνη D3 ) ή αλλιώς καλσιτριόλη σχηματίζεται ως επί το πλείστον από την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας. Το δέρμα, αφού εκτεθεί σε υπεριώδη ακτινοβολία, μετατρέπει την 7- δεϋδροχοληστερόλη σε προβιταμίνη D3. Αυτή μετά υπόκειται σε ταχεία μετατροπή και ισομερισμό σε βιταμίνη D3 ή αλλιώς χοληκαλσιφερόλη. Οι διατροφικές πρόδρομες μορφές της βιταμίνης D2 και της βιταμίνης D3 αναλογούν στο 10% περίπου της συνολικής πρόσληψης του οργανισμού, ενώ η μετατροπή από την υπεριώδη ακτινοβολία κυριαρχεί με περίπου 90% αναλογία. Αφού συνδυαστούν οι βιταμίνες D από το δέρμα και το γαστρεντερικό σύστημα, αρχικά μετατρέπονται στο ήπαρ, όπου προστίθεται στη θέση 25 μία υδροξυομάδα (25-ΟΗ). Τα νεφρά προσθέτουν στο μόριο άλλη μία υδροξυομάδα στη θέση 1, με το ένζυμο 1α-υδροξυλάση. Η μετατροπή με την 1α-υδροξυλάση είναι το τελικό βήμα που θα μας δώσει την καλσιτριόλη ή αλλιώς ενεργοποιημένης βιταμίνης D3. (Βλέπε Πίνακα 2). Η καλσιτριόλη αυξάνει τα επίπεδα ασβεστίου του ορού με το να αυξάνει την απορρόφηση ασβεστίου από το έντερο, με κινητοποίηση ασβεστίου από τα οστά και με αύξηση της επαναρρόφησης ασβεστίου στα νεφρικά σωληνάρια. Η καλσιτριόλη δρα συνεργικά με την PTH για την αύξηση των επιπέδων του ασβεστίου στον ορό. (Βλέπε Πίνακα 3) Σε ασθενείς με Χ.Ν.Ν. η ικανότητα της 1α-υδροξυλάσης να συνεχίσει την προσθήκη πλάγιας ύδροξυ-ομάδας μειώνεται. Αυτό σε συνδυασμό με το αυξανόμενο ουλώδες παρέγχυμα των νεφρών που χάνει συνεχώς την ικανότητά του να αποβάλλει αρκετό φώσφορο στα ούρα, προκαλώντας αύξηση των επιπέδων στον ορό. Αυτό το μεταβολικό ουραιμικό περιβάλλον επηρεάζει και άλλα τμήματα της παραγωγής της βιταμίνης D7. Η ικανότητα του δέρματος να μετατρέπει την 7-δεϋδροχοληστερόλη σε χοληκαλσιφερόλη παρεμποδίζεται. Απώλεια από τα ούρα της δεσμευτικής πρωτεΐνης της βιταμίνης D, (της πρωτεΐνης που 2 Μετατροπή 7- δεϋδροχοληστερόλης σε Καλσιφερόλη (ανενεργή βιταμίνη,) από την ηλιακή ακτινοβολία στοδέρμα. Περίπου 90 % Πίνακας2: Σύνθεση ενεργοποιημένης Βιταμίνης D3 κουβαλάει την 25, βιταμίνη D στα νεφρά) επίσης συμβαίνει σε βαριές πρωτεινουρικές καταστάσεις. Παραθορμόνη Η παραθορμόνη (PTH) είναι ένα μία πρωτεΐνη με 84 αμινοξέα που εκκρίνεται από τα θεμέλια κύτταρα του παραθυρεοειδή αδένα, ο οποίος βρίσκεται συνήθως πίσω από το θυρεοειδή αδένα στο λαιμό. Σε ανταπόκριση των χαμηλών επιπέδων ασβεστίου του ορού, που γίνεται αντιληπτό από υποδοχείς ευαίσθητους στο ασβέστιο, αυξάνει την παραγωγή και έκκριση PTH. Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (SHPT) είναι μία κοινή και πρώιμη συνέπεια της εξελισσόμενης ΧΝΝ, ενώ οι κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν ότι θα πρέπει να ελέγχεται και να αντιμετωπίζεται από νωρίς, ακόμα και με egfr<60 ml/min.1 ΗΠΑΡ Μετατροπή σε 25- υδροξυβιταμίνη D, (ερκαλσιδιόλη) και 25- υδροξυβιταμίνη D, (καλσιδιόλη) με προσθήκη υδροξυομάδας στη θέση 25 ΝΕΦΡΑ Μεταροπή 25(ΟΗ) Βιταμίνης σε 1,25-διύδροξυβιταμίνη D με τη δράση του ενζύμου 1α-υδροξυλάση Η PTH ενισχύει την απελευθέρωση ασβεστίου από τις οστικές αποθήκες, δίνει εντολή στα νεφρά για επαναπροσρόφηση ασβεστίου στα νεφρικά σωληνάρια και αυξάνει την νεφρική αποβολή φωσφόρου. Επίσης αυξάνει την ενεργοποίηση της 1-α υδροξυλάσης για να βοηθήσει με τον τρόπο αυτό στην αύξηση της απορρόφησης ασβεστίου από το έντερο, μέσω της βιταμίνης D. Διατροφική Απορρόφηση ανενεργής Βιταμίνης, (εργοκαλσιφερόλης) και Βιταμίνης D, (χοληκαλσιφερόλης) Περίπου 10 % Αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών-23 Ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών-23 (FGF-23) είναι ο κύριος ρυθμιστής του μεταβολισμού του φωσφόρου, του οποίου η επίδραση και η επιρροή στο συνολικό ομοιοστατικό έλεγχο του φωσφόρου έχει αναγνωριστεί σχετικά πρόσφατα. Το μεγαλύτερο ποσοστό του FGF-23 παράγεται στα οστά. Έχει ένα συμπαράγοντα, την πρωτεΐνηκλωθώ (Klotho), ο οποίος εκφράζεται στους παραθυρεοειδείς αδένες και τα άπω εσπειραμένα νεφρικά σωληνάρια. Ακόμα και στα αρχικά στάδια της ΧΝΝ έχουν παρατηρηθεί σημαντικές αυξήσεις του FGF-23. Ο FGF-23 αυξάνει σημαντικά πριν ακόμα τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου αλλάξουν8. Ο FGF-23 δρα στο νεφρό προκαλώντας καθαρή φωσφατουρία. Αυτό επιτυγχάνεται με καταστολή της δράσης της 1α-υδροξυλάσης. Έτσι όμως επιδεινώνεται ο SHPT. Σε ασθενείς με ΧΝΝ, τα υψηλά επίπεδα FGF-23 Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H

έχουν σχετιστεί με επιδείνωση της νεφρικής νόσου9 και διαταραχές της μετάλλωσης των οστών10. Επιπλέον, είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τη θνητότητα των ασθενών με ΧΝΝ 11 Η αλληλεπίδραση PTH, βιταμίνης D και FGF-23 παρουσιάζονται συνοπτικά στον Πίνακα 3. Πίνακας 3: Συνοπτική δράση των ρυθμιστών του ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό ημένη Βιταμίνη D (Καλσιτριόλη ή ανάλογο) 1. Κύριος παράγοντας της ομοιόστασης του ασβεστίου, φωσφόρου και των οστών 2. Συνεργεί με την PTH για την κινητοποίηση ασβεστίου από τα οστά όταν υπάρχει υπασβεστιαιμία 3. Μειώνει τα επίπεδα PTH 4. Προάγει την εντερική απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου PTH 1. σε συνέργεια με τη βιταμίνη D 2. Αυξάνει την επαναρρόφηση ασβεστίου στο νεφρό 3. Μειώνει την επαναρρόφηση φωσφόρου στο νεφρό 4. Αυξάνει την παραγωγή ενεργοποιημένης βιταμίνης FGF-23 1. Κύριος ρυθμιστής των επιπέδων φωσφόρου στο αίμα 2. Εκκρίνεται από τα οστά σε ανταπόκριση των αυξημένων επιπέδων 3. Αυξάνει την απέκκριση και μειώνει την επαναρρόφηση φωσφόρου στα νεφρά 4. Υψηλά επίπεδα συμβάλλουν σε επιδείνωση SHPT Συστατικά των οστών Ώριμοι οστεοβλάστες εκκρίνουν κολλαγόνο και πρωτεΐνες της μήτρας των οστών τα οποία γεμίζουν τις οστέινες δοκίδες. Είναι κύτταρα σχηματισμού του οστού. Προέρχονται από μεσεγχυματικά πολυδύναμα κύτταρα του μυελού των οστών τα οποία ωριμάζουν υπό τον έλεγχο ποικίλων αυξητικών και μεταγραφικών παραγόντων.12 Οι οστεοκλάστες είναι αποδομητές του οστού. Προέρχονται από πρόδρομα αιμοποιητικά πολυδύναμα κύτταρα του αίματος και έχουν διαφορετική προέλευση από τους οστεοβλάστες. Υπερβολική οστική απορρόφηση οδηγεί σε οστεοπόρωση. Τα διφωσφονικά είναι το συνηθέστερο φάρμακο αναστολής της δράσης των οστεοκλαστών και χρησιμοποιούνται κατά κόρον στην πρόληψη καταγμάτων αλλά δυστυχώς αντενδείκνυνται σε ασθενείς με egfr<30ml/min. Όταν οι οστεοκλάστεςείναι υπολειτουργικοί και δεν απορροφούν αρκετό οστό, τότε οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν οστεοπέτρωση, από την ουσιαστικά χωρίς αντίδραση δραστηριότητα των οστεοβλαστών. Συνέπειες της CKD-MBD Η CKD-MBD είναι συνήθως μία ασυμπτωματική κατάσταση και μόνο στις ακραίες περιπτώσεις του φάσματος της ασθένειας προκαλεί εμφανή συμπτώματα. Γενικά οι πόνοι είναι συνήθεις και απροσδιόριστοι και τυπικά επικεντρώνονται σε περιοχές του σώματος που φέρουν το βάρος του σώματος. Οι παράμετροι της CKD-MBD των ασθενών είναι σε συνεχή αλλαγή και δε θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως στατική κατάσταση. ρακτηρίζεται τόσο από υπερδραστήριους οστεοκλάστες όσο και οστεοβλάστες και από αυξημένη υποπεριοστική διάβρωση και διαφόρων βαθμών περιδοκιδώδηίνωση. Ο παραθυρεοειδής αδένας, (γενικά 4 αδένες) εντοπίζεται πίσω από το θυρεοειδή αδένα στο λαιμό. Αντιλαμβάνεται την υποασβεστιαιμία με τους ευαίσθητους στο ασβέστιο υποδοχείς του (CaSR), σε μία περίπλοκη διαδικασία γονιδιακής έκφρασης και παραγωγής της PTH μέσα στον αδένα. Η έκκριση της PTH αυξάνει σε απάντηση του χαμηλού ασβεστίου του ορού, του υψηλού φωσφόρου και των αναποτελεσματικών ή χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D. Σε ασθενείς με ΧΝΝ, που εξ ορισμού θεωρούνται μερικώς ουραιμικοί, όλο το ρυθμιστικό αυτό σύστημα αλλάζει και οι ανασταλτικοί μηχανισμοί χάνονται14. Οι ανασταλτικοί αυτοί μηχανισμοί απεικονίζονται παρακάτω: Σκελετική και ΕξωσκελετικήΕπασβέστωση Η περιαρθρική εναπόθεση ασβεστίου και φωσφόρου δίνει συμπτώματα αρθρίτιδας. Άλλες εξωσκελετικές ασβεστοποιήσεις μπορεί να παρατηρηθούν σε οποιοδήποτε όργανο ή ιστό αλλά οι εναποθέσεις στις βαλβίδες της καρδιάς και στο αγγειακό σύστημα έχουν βαρύνουσα σημασία15,16. Εναπόθεση στο περιφερικό αγγειακό σύστημα μειώνει την ενδοτικότητα των αρτηριών και επιταχύνει την αθηροσκλήρωση, επιδεινώνοντας τον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου των ασθενών με ΧΝΝ17. Ο ρόλος της βιταμίνης Κ στην ασβεστοποίηση του μέσου χιτώνα των αρτηριών είναι γνωστός, αλλά ο ακριβής ρόλος στην CKDMBD παραμένει ασαφής 18. Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H 3

Υπερπαραθυρεοειδισμός Οι κλασσική βιοχημική συνέπεια της CKD-MBD είναι ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (SHPT), όπου το ασβέστιο είναι χαμηλό, ο φώσφορος υψηλός και τα επίπεδα PTH υψηλά. Αυτό συνήθως αντι - μετωπίζεται με ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά και θεραπεία υπο - κατάστασης της βιταμίνης D. Οι τέσσερεις παραθυρεοειδικοί αδένες ανταποκρίνονται με αύξηση του μεγέθους τους (υπερτροφία), αύξηση της πυκνότητάς τους (υπερπλασία) και με υπερπαραγωγήpth.13 Ο τριτογενής υπερπαραθυρεοειδισμός (3οhPTH) παρουσιάζεται όταν ο παραθυρεοειδής αδένας χάνει τους μηχανισμούς ανατροφοδότησης και μπαίνει σε μία κατάσταση όπου παρά τα φυσιολογικά ή αυξημένα επίπε - δα αβεστίου, που κανονικά θα μείωναν ή σταματούσαν την παραγωγή, αυτός συνεχίζει να παράγει PTH με αμείωτους ρυθμούς. Αυτό τυπικά οδηγεί σε υπερασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία και αυξημένη αλκαλική φωσφατάση (ALP), που αντικατοπτρίζει τον αυξημένο οστικό μεταβο - λικό κύκλο. Καθώς εγκαθίσταται ο σοβαρός υπερπαθυρεοειδισμός, μπορεί να αναπτυχθούν δυσμορφίες των οστών, που θα οδηγήσουν σε κατάγμα - τα με μειωμένη δυνατότητα πόρωσης. Αυτό έχει άμεση επίδραση στη λειτουργικότητα και κινητικότητα των ασθενών. Η ινώδης οστεΐτιδα χα - Εικόνα 4: Ο κύκλος ανάπτυξης SHPT Εικόνα 5: Αναπτυσσόμενες περιοχές ασβεστοποίησης μαλακών ιστών. Παρατηρήστε τα ποικίλα μικρά και μεγάλα ασβεστοποιημένα αγγεία του δέρματος σε αυτό το μηρό. Αυτά πριν την εμφάνιση καλσιφύλαξης. Παρατηρήστε την ημιαρθροπλαστική από προηγούμενο κάταγμα του μηρού. Αυξημένη έκκριση PTH με υπερτροφία και υπερπλασία αδένα Υπασβεστιαιμία Μειωμένη εντερική απορρόφηση Ασβεστίου Μειωμένη ευαισθησία παραθυρεοειδούς αδένα στην υπασβεστιαιμία επιδεινωμένη από το μεταβολικό ουραιμικό περιβάλλον της ΧΝΝ Η Εικόνα 5 απεικονίζει την εξωσκελετική εναπόθεση ασβεστίου. Μειωμένη σύνθεση 1,25 Βιταμίνης D3 Υπερφωσφαταιμία Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H

Η Καλσιφύλαξη, αλλιώς γνωστή και ως ασβεστοποιητική ουραιμική αρτηριοπάθεια (CUA) αξίζει να αναφερθεί ξεχωριστά. Όταν το ασβέστιο επικάθεται σε μικρότερα αγγεία, μπορεί να προκαλέσει κρίσιμη ισχαιμία των περιφερικών ιστών, γνωστή ως ισχαιμική φλεβοπάθεια. Όταν ο ιστός αυτός είναι το δέρμα, μπορεί να αναπτυχθεί CUA. Οι ασθενείς βιώνουν έντονο πόνο από τον ισχαιμικό ιστό, ο οποίος γρήγορα σχηματίζει εσχάρα. Είναι μία καταστροφική κατάσταση με έως και 50% θνησιμότητα σε ένα χρόνο και σημαντική θνητότητα. Η θεραπεία εγκατεστημένης CUA είναι περιορισμένης αποτελεσματικότητας αλλά επικεντρώνεται στη μείωση του υπερφορτίου ασβεστίου και του ολικού γινομένου ασβεστίου επί φωσφόρου. Αυτό συνήθως επιτυγχάνεται με μη ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά, κινακαλκέτη, και καλής ποιότητας αιμοκάθαρση με χαμηλό ασβεστιούχο διάλυμα. Το θειοθειϊκό νάτριο, ένας χηλικός παράγοντας, είναι μία επιλογή που χρησιμοποιείται περιστασιακά, όπως είναι και το υπερβαρικό οξυγόνο 19. Υπάρχει ένα διεθνές μητρώο του οποίου οι σκοποί είναι να αναλύσει αναδρομικά τη φυσική ιστορία της κατάστασης αυτής, να αναγνωρίσει παράγοντες κινδύνου και να αποκαλύψει τις καλύτερες θεραπευτικές αγωγές 20 TMV KDIGO Κατάταξη Η διεθνής σύμπραξη, KDIGO έχει κατατάξει τις διάφορες μορφές της CKD-MBD στις ακόλουθες κατηγορίες του ορισμού της CKDMBD. Δίνει έμφαση σε ανωμαλίες του οστικού μεταβολικού κύκλου (Turnover), της οστικής μεταλλοποίησης (Mineralization) και του οστικού όγκου (Volume) και είναι γνωστή σαν κατάταξη TMV. Ο οστικός μεταβολικός κύκλος αντανακλά την ταχύτητα με την οποία το οστό αναδομείται και χαρακτηρίζεται από αυξημένη δράση οστεοκλαστών και οστεοβλαστών. Για την ορθή εκτίμησή του απαιτείται ιστομορφομετρία. Η μεταλλοποίηση των οστών έχει να κάνει με το πόσο καλά ασβεστοποιούνται το οστό και το κολλαγόνο καθώς αυτό αναδομείται. όγκου Ο όγκος του οστού αντανακλά την ποσότητα οστού ανά μονάδα Με την κατάταξη αυτή εκτιμώνται ευκολότερα οι τυπικές κλινικές εκδηλώσεις της CKD-MBD. Οι ασθενείς μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως εξής: Ινώδης οστεΐτιδα (OF) / Οστική νόσος σχετιζόμενη με Υπεπαραθυρεοειδοπάθεια. Στη συγκεκριμένη περίπτωση έχουμε ταχύ οστικό μεταβολικό κύκλο με υψηλό οστικό όγκο και φυσιολογική μετάλλωση του οστού. Μικτή Ουραιμική Οστεοδυστροφία (MUA). Ταχύς οστικός μεταβολικός κύκλος, μη φυσιολογική μετάλλωση του οστού με αυξημένο οστικό όγκο. Οστεομαλακία (OM). Στην περίπτωση αυτή έχουμε χαμηλό οστικό μεταβολικό κύκλο με μη φυσιολογική μετάλλωση. Αδυναμική οστική νόσος (ADM) 21. Χαμηλός οστικός μεταβολικός κύκλος με σχετική διατήρηση της μετάλλωσης του οστού αλλά με μειωμένο οστικό όγκο. Ο μικρός αριθμός βιοψιών οστού που λαμβάνονται από ασθενείς με CKD-MBD, αποτρέπει τους γιατρούς από το να κατατάξουν με ακρίβεια την οστική νόσο των ασθενών με ΧΝΝ. Η αρχική εκτίμηση της CKD-MBD θα πρέπει να γίνεται με βάση τα επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου, ALP, PTH και διττανθρακικών, παράλληλα με ακτινογραφικές εικόνες επασβεστώσεων μαλακών ιστών. 4 Κίνδυνος κατάγματος Οι ασθενείς με ΧΝΝ, ιδιαίτερα όσοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για κατάγματα καθώς επίσης και υψηλότερη θνητότητα και θνησιμότητα που σχετίζεται με αυτά. 22 Επανειλημμένες μελέτες τονίζουν ότι ο αντίκτυπος ενός κατάγματος είναι διπλάσιος σε άτομα σταθμισμένων ανά ηλικία ομάδων, με τον επιπολασμό καταγμάτων στον πληθυσμό υπό αιμοκάθαρση να είναι περίπου στο 50% σε άτομα άνω των 50 ετών. 23 Θεραπευτικές επιλογές: Στις θεραπευτικές αποφάσεις για την CKD-MBD θα πρέπει να συμμετέχουν πολυδύναμες ομάδες επαγγελματιών που θα περιλαμβάνουν γιατρούς, νοσηλευτές, διατροφολόγους και φαρμακοποιούς. Τα ακόλουθα θα μας καθοδηγήσουν για τυχόν αλλαγές: Παλαιότερος και τρέχων βιοχημικός έλεγχος επιπέδων ασβεστίου, φωσφόρου, 25(ΟΗ) Βιταμίνη D, ALP, PTH ποτελέσματα άλλων αιματολογικών εξετάσεων όταν χρειάζεται (π.χ. Αλουμίνιο, διττανθρακικά) Τρέχουσα φαρμακευτική αγωγή και η συμμόρφωση με αυτή Παράγοντες σχετικοί με τον ασθενή Συνταγογράφηση αιμοκαθάρσεως, διάρκεια αυτής και επάρκεια Διατροφή και επίπεδο θρέψης Προηγούμενο ιατρικό ιστορικό Ιστορικό καρδιαγγειακής θνητότητας και ιστορικό παλιών καταγμάτων Κάπνισμα, παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση Ακτινογραφίες οστών και άλλες απεικονιστικές πληροφορίες, ανάλογα με το κλινικό σενάριο Διεθνείς Κατευθυντήριες Οδηγίες Οι οδηγίες της KDIGO, μίας διεθνούς σύμπραξης ειδικών, όσο αφορά την CKD-MBD 24 προτείνουν τα ακόλουθα: Έλεγχος φωσφόρου Ασθενείς υπό αιμοκάθαρση: «συνίσταται η μείωση αυξημένων επιπέδων φωσφόρου στα φυσιολογικά όρια» Μη αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με ΧΝΝ: «διατήρηση επιπέδων στα φυσιολογικά όρια» Ασβέστιο o Όλοι οι ασθενείς με ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένων των αιμοκαθαιρόμενων: «διατήρηση επιπέδων Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H 5

PTH o Ασθενείς υπό αιμοκάθαρση: «διατήρηση τιμών μεταξύ 2-9 φορές πάνω από τα ανώτερα επιτρεπτά όρια» Στρατηγικές Δίαιτα Dialysis patients: maintain between 2-9 times the upper normal limit o Μη αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με ΧΝΝ: εύρος τιμών άγνωστο αλλά «διορθώστε τους τροποποιήσιμους παράγοντες και χορηγήστε καλσιτριόλη ή ανάλογα της βιταμίνης D Οι συμβουλές για το φώσφορο και το ασβέστιο μπορεί να χρειαστεί να ισορροπούν με τα γενικότερα επίπεδα θρέψης του ασθενούς ή άλλους διατροφικούς στόχους. Σε ορισμένες περιπτώσεις το χαμηλό κάλιο, το αλάτι και/ή ο περιορισμός στην πρόσληψη υγρών μπορεί να προηγούνται. Ο σακχαρώδης διαβήτης, η κοιλιοκάκη ή περιορισμοί από την κουλτούρα/θρησκεία μπορεί επίσης να συνυπάρχουν σε ορισμένους ασθενείς. Ωστόσο η μείωση του φωσφόρου στη διατροφή είναι το σημείο κλειδί στην επίτευξη ελέγχου των επιπέδων του. Παραδείγματα χαμηλών σε φώσφορο τροφών θα περιελάμβαναν τη ελαχιστοποίηση των γαλακτοκομικών και αποφυγή συκωτιού, νεφρών, πατέ και σοκολάτας. Δεσμευτικά φωσφόρου Άλατα ασβεστίουoαυτά είναι οικονομικά φάρμακα και πρέπει να λαμβάνονται με τα γεύματα ώστε να βοηθήσουν στη δέσμευση του φωσφόρου. Περιέχουν ποικίλης δραστικότητας άλατα ασβεστίου. Η ανοχή τους από τους ασθενείς ποικίλει εξαιτίας του μεγέθους και της γεύσης των δισκίων. Γενικά χρησιμοποιούνται σαν πρώτη γραμμή αντιμετώπισης για τη διόρθωση της υπασβεστιαιμίας και υπερφωσφαταιμίας. Με αυτή τους τη δράση μπορούν επίσης να καταστείλουν τον SHPT. Εκτός από τα προβλήματα με την μη συμμόρφωση στη λήψη, η υπερασβεστιαιμία είναι ο άλλος περιορισμός στη χρήση τους. Το οξικό ασβέστιο και το ανθρακικό ασβέστιο είναι τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα, με το πρώτο να δεσμεύει το φώσφορο καλύτερα. Δεσμευτικά φωσφόρου που δεν περιέχουν ασβέστιο oσεβελαμέρη/renagel ή Renvela oλανθάνιο/fosrenol oαλουμίνιο/alucaps o Δεσμευτικό φωσφόρου με βάση το Σίδηρο Σε έρευνα μόνο 25 /(πλέον Velphoro ) Η Σεβελαμέρη και το Λανθάνιο έχουν το πλεονέκτημα ότι δεν προκαλούν υπερασβεστιαιμία σχετιζόμενη με άλατα ασβεστίου. Προσφέρουν αποτελεσματικό έλεγχο του φωσφόρου αλλά με υπολογίσιμο επιπλέον οικονομικό κόστος από τα άλατα ασβεστίου. Παλαιότερα μη ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά όπως το Αλουμίνιο έχουν πλέον εγκαταλειφθεί εξαιτίας της συσσώρευσης του αλουμινίου στον οργανισμό και της τοξικότητάς του. Ωστόσο, αν τα επίπεδα αλουμινίου ελέγχονται, παραμένουν μία καλή εναλλακτική λύση για μερικούς ασθενείς στην επίτευξη ελέγχου του φωσφόρου. Η Σεβελαμέρη φαίνεται να προσφέρει άλλα προτερήματα στο γενικότερο μεταβολικό περιβάλλον της ΧΝΝ με το να μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, της C- αντιδρώσας πρωτεΐνης και του ουρικού οξέος. 26 Οι κίνδυνοι της τοξικότητας του αλουμινίου περιλαμβάνουν την εγκεφαλοπάθεια και κατάγματα από την αδυναμική οστική νόσο. 27 Στερόλες της Βιταμίνης D Υπάρχουν διάφορα ανάλογα της βιταμίνης D που χρησιμοποιούνται στην CKD-MBD. Αντιμετωπίζουν την ανεπάρκεια βιταμίνης D και μιμούνται το φυσιολογικό ρόλο της ενεργής βιταμίνης D. Καταστέλλουν την παραγωγή PTH με επακόλουθη αύξηση του ασβεστίου και του φωσφόρου. Η Αλφακαλσιδόλησυνταγογραφείται συχνότερα και μπορεί να χορηγηθεί IV κατά τις συνεδρίες αιμοκάθαρσης ή από του στόματος και επιτηρείται η λήψη από το νοσηλευτικό προσωπικό κατά την αιμοκάθαρση για να επιτευχθεί συμμόρφωση. Η Παρικαλσιτόλη θεωρούταν λιγότερο ασβεστιαιμική και φωσφαταιμική από άλλα ανάλογα της βιταμίνης D αλλά αυτό το συμπέρασμα δεν εξήχθη από τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή έναντι στην Αλφακαλσιδόλη. 28 Μοντέλα σε ζώα έχουν αναδείξει μία ποικιλία νεφροπροστατευτικών επιδράσεων της αναπλήρωσης της βιταμίνης D, οι οποίες φαίνονται αρκετά ελκυστικές: καταστολή του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης 29, βελτίωση της χρόνιαςίνωσης και μείωση της πρωτεϊνουρίας. 30 Ωστόσο η αναπλήρωση της βιταμίνης D σε φυσιολογικά επίπεδα δε φάνηκε να βελτιώνει την επιβίωση των ασθενων. Οι οδηγίες της KDIGO απλώς προτείνουν έλεγχο της βιταμίνης D όταν το egfr<60ml/min αλλά δεν καθοδηγούν τον κλινικό γιατρό σχετικά με τη συχνότητα του ελέγχου ή το ρυθμό αναπλήρωσης. 1 Ασβεστομιμητικά Κινακαλκέτη(Ευρώπη)/Mimpara (Βόρεια Αμερική) ή Sensipar Αυτό το φάρμακο μιμείται την επίδραση του ασβεστίου στους ιστούς με το να προσκολλείται σε ασβεστοευαίσθητους υποδοχείς σε διάφορα όργανα. Χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρό SPTH. Διάφοροι ρυθμιστικοί παράγοντες ανά χώρα καθόρισαν τον τρόπο χρήσης του, καθώς το κόστος είναι ένας περιοριστικός παράγοντας. 31 Προσφέρει μία εναλλακτική λύση από την παραθυρεοειδεκτομή. Η μελέτη EVOLVE δεν έδειξε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων παρά τις αξιόλογες μειώσεις της PTH που παρατηρήθηκαν. 32 Η υπασβεστιαιμία είναι το κύριο μειονέκτημά της. Χειρουργική επέμβαση στους παραθυρεοειδείς Σε περιπτώσεις σοβαρού SHPT που δεν ανταποκρίνεται σε φαρμακευτική αγωγή, η παραθυρεοειδεκτομή προσφέρει μία λύση. Ωστόσο αυτό μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση αδυναμικής νόσου, ιδιαίτερα αν ο ασθενής δεν καταφέρει να παίρνει τα ανάλογα της βιταμίνης D μετεγχειρητικά. 33 Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες χειρουργικές τεχνικές αλλά η ολική παραθυρεοειδεκτομή είναι η συχνότερη. Υγεία των οστών μετά τη μεταμόσχευση Η μεταμόσχευση νεφρού αδιαμφισβήτητα μπορεί να έχει θετική επίδραση στην κατάσταση των οστών του ασθενούς καθώς ένα λειτουργικό νεφρικό μόσχευμα μπορεί να ενεργοποιήσει τη βιταμίνη D και να αποβάλλει το πλεόνασμα φωσφόρου στα ούρα. Η μεταμόσχευση ωστόσο επιφέρει ορισμένα αρνητικά στοιχεία στην υγεία των οστών. 34 Τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται προμεταμοσχευτικά για την αποφυγή επεισοδίων οξεία κυτταρικής απόρριψης και ως συντήρηση της ανοσοκαταστολής. Οι χρήσεις Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H

αυτές συμβάλλουν σε χαμηλό οστικό μεταβολισμό, ο οποίος αυξάνει δραματικά τον κίνδυνο καταγμάτων. Η οστεονέκρωση (AVN) είναι μία σοβαρή συνέπεια της έκθεσης σε υψηλές δόσεις στεροειδών. Μία μελέτη σε μεταμοσχευμένους ασθενείς που νοσηλεύτηκαν για κατάγματα έδειξε ότι οι μεταμοσχευμένοι ασθενείς είχαν σχετικό κίνδυνο 4,59 και αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας 1,6. Λαμβάνοντας υπόψη τα μεταβαλλόμενα δημογραφικά στοιχεία των μεταμοσχευμένων ασθενών με τα αρτηριοφλεβικά μοσχεύματα να διαρκούν περισσότερο και με τα αυξανόμενα νούμερα μεταμοσχεύσεων στην ομάδα >55 ετών, αυτό το πρόβλημα είναι πιθανόν να εντείνεται στο μέλλον. Οι Olgard K etal35 μας προσφέρουν μία εξαιρετική περίληψη των διαχειριστικών προβλημάτων στον τομέα αυτό με το να αναλύουν την πολυπαραγοντική φύση της ασθένειας αυτής και δίνοντας έμφαση στους παράγοντες που επιπλέκουν την προμεταμοσχευτική υγεία των οστών και την επιλεχθείσα ανοσοκατασταλτική αγωγή, η οποία επηρεάζει το σκελετικό άξονα. 35 αλλά απαιτείται θετική παρότρυνση του ασθενούς και συνεχόμενη κλινική επαγρύπνηση. Κάνοντας συμμαχίες με τους ασθενείς και συζητώντας τη σημασία των αιματολογικών τους εξετάσεων όσο αφορά στην CKD-MBD μπορεί να βοηθήσει στη συμμόρφωση. Οι ασθενείς με ΧΝΝ στρέφονται περισσότερο σε άλλες πλευρές της υγείας τους όπως το να κατανοήσουν ότι αν δεν τηρήσουν τον περιορισμό στα υγρά θα έχουν έντονη δύσπνοια. Το γεγονός ότι δεν λαμβάνουν σωστά «αυτά τα τεράστια άθλια» δισκία είναι λιγότερο άμεσο πρόβλημα και ίσως δυσκολότερο στην κατανόηση. Παρά την έλλειψη μεγάλων προοπτικών πολυκεντρικών τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών για τα οφέλη σωστής διαχείρισης συγκεκριμένων παραμέτρων της CKD-MBD, φαίνεται λογικό να πρέπει να μετριαστεί η θνητότητα που σχετίζεται με αυτή. Οι επαγγελματίες υγείας που απασχολούνται στον τομέα της νεφρολογίας πρέπει να συγκεντρώσουν τις γνώσεις και πόρους που είναι διαθέσιμα για να σχεδιαστούν καλές ποιοτικές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που θα επικαιροποιήσουν την παρούσα βάση δεδομένων. Συγκεντρωτικά σχόλια, Μελλοντικοί προσανατολισμοί Το κύριο μέλημα της διαχείρισης της CKD-MBD είναι η προσπάθεια για απόκτηση και διατήρηση ουδέτερης υγείας των οστών. Ο καλός έλεγχος του φωσφόρου σε συνδυασμό με διατροφικές συμβουλές και φωσφοροδεσμευτικά είναι αποτελεσματικά Ερωτήσεις 1. Να μπορείς να περιγράψεις τους παράγοντες που ελέγχουν το ασβέστιο, το φώσφορο και τη βιταμίνη D σε υγιής ανθρώπους και στη ΧΝΝ. 2. Η κατανόηση της σημαντικής θνητότητας που επιφέρουν οι αρρύθμιστοι παράμετροι της CKD-MBD για τους ασθενείς από τις σκελετικές αλλοιώσεις και τις συνέπειες των ασβεστώσεων σε αγγεία και μαλακούς ιστούς 3. Πόσο είναι αυξημένος ο κίνδυνος για κατάγματα σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς; 4. Η κατανόηση του φάσματος της CKD-MBD χρησιμοποιώντας τη κατάταξη TMV. Η γνώση των φυσιολογικών επιπέδων ασβεστίου, φωσφόρου και PTH που σχετίζονται με τον τομέα δράσης σας 5. Η περιγραφή της διεπιστημονικής φύσης της αντιμετώπισης της CKD-MBD και οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται. Ευχαριστίες Ιδιαίτερες ευχαριστίες αποδίδονται στους μεταφραστές αυτού του άρθρου από την Αγγλική στην Ελληνική γλώσσα,στην κ. Χρυσάνθη Αβράμη, κ. Άλκηστις Ζέζου, κ. Λάμπρο Θεοδοσόπουλο και την Ελληνική Νεφρολογική Εταιρεία Νοσηλευτών (ΕΝΕΝ) για τη συνεργασία σε αυτό το εγχείρημα. Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H 7

6 Βιβλιογραφία 1. KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease- Mineral Bone Disease (CKD-MBD).Kid Int;73(s113)si-s130(2009) 2. Hollick MF. Vitamin D Deficiency. NEJM ; 357: 266-281 (2007) 3. Forman JP, Williams JS, Fisher ND. Plasma 25-hydroxyvitamin D and regulation f renin-angiotenisin system in humans. Hypertension; 55:1283-1288 (2010) 4. Gunta SS, Thadthani RI, Mak RH. The effect of vitamin D status on risk factors for cardiovascular disease. NatRev Neph;9:337347 (2013) 5. Zhang Y, et al. Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase- 1. J Immunol ;188:2127-2135 (2012) 6. Caprio M, Mammi C, Rosano GM. Vitamin D: a novel player in endothelial function and dysfunction. Arch Med Sci; 8:4-5-(2012) 7. Christakos S, Dare V et al.vitamin D Metabolism. Endo Met Clin N Am ;39(2): 243 25 (2010) 8. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kid Int; 78(7): 679-685 (2010) 9. Fliser D, Kollerits B, Neyer U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic keindey disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol;18(9):2600-2608 (2007) 10. Palmer SC, Hayen A, Macaskill P et al. Serum levels of phosphorous, PTH and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA;305(11):1119-1127 (2011) 11. Isakova T, Xie H, Yang W et al. Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease. JAMA;305(23):2432-2439(2011) 12. Komori T. Regulation of osteoblast differentiation by transcription factors. J of CellBiochem ;99:1233 1239 (2006) 13. Goto S, Komaba H, Fukagawa M. Pathophysiology of parathyroid hyperplasia in chronic kidney disease: preclinical and clinical basis for parathyroid intervention. NephrolDialTrans plus;1(suppl 3):iii2-iii8 14. Lewin E, Rodriguez M. Abnormal parathyroid gland function in CKD. The Spectrum of Mineral and Bone Disease Disorders in Chronic Kidney Disease 2nd Edition (2010) Chapter 6 pp7-107 15. London Gm, Guerin AP, Marchais SJ et al. Aterial Media calcification in end-stage renal disease: impact on all cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Trans;18:1731-1740 16. Amann K. Medial calcification and intima calcification are distinct entities in chronic kidney disease. Clin J AmSoc Nephrol;3:1599-1605 (2008) 17. Davies MR, Hruska KA. Pathophysiological mechanisms of vascular calcification in end-stage renal disease. Kid Int;60:472-479 18. Krueger T, Westenfeld, Ketteler M et al. Vitamin K deficiency in CKD patients: a modifiable risk factor for vascular calcification? Kid Int;76:18-22 (2009) 19. Basile C, Montanaro A, masi M et al. Hyperbarbic oxygen therapy for calcific uremic arteriopathy: a case series. J Nephro (2002); 15:676-80 20. www.calciphylaxis.net 21. Brandenburg VM, Floege J. Adynamic bone disease bone and beyond. NephroDialTransPlus3: 135 147(2008) 22. MittalHenkle A, Gillen DL, Stehman-Breen CO. Increased risk of mortality associated with hip fractures in the dialysis population. Am J Kid Dis;44:672-679 23. Alem AM, Sherrard DJ, Gillen DL et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kid Int;58:396399 (2000) 24. KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease- Mineral Bone Disease (CKD-MBD).Kid Int;73(s113)si-s130(2009) 25. Geisser P, Philipp E. PA21: a novel phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. Clin Nephrol;74(1):4-11(2010) 26. Evenepoel P, Selgas R, Caputo F et al. Efficacy and safety of sevelamer hydrochloride and calcium acetate in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial Trans; 24: 278 285 (2009) Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H

27. Platts MM, Goode, GC, Hislopp JS. Composition of the domestic water supply and the incidence of fractures and encephalopathy in patients on home dialysis. BMJ 2:657-660 (1997) 28. Hansen D, Rasmussen K, Danielsen H et al. No difference between alfacalcidol and paricalcitol in the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients: a randomised crossover trial. Kid Int;80:841-850 (2011) 29. Li YC, Qiao G, Uskokovic et al. Vitamin D: a negative endocrine regualrot of the renin-angiotensin system and blood pressure. J Steroid BiochemMol Biol;89-90:387-392 (2004) 30. Scwarz U, Amann K, Orth SR et al. Effect of 1,25 (OH)2 Vitamin D3 on glomerulosclerosis in subtotallynephrectomised rats. Kid Int;53: 1696-705 (1998) 31. Cinacalcet for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with end-stage renal disease on maintenance dialysis therapy. NICE GuidelinesJan 2007 http://www.nice.org.uk/ta117 32. EVOLVE Trial Investigators, Chertow GM, Block GA et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis N Engl J Med;367(26):2482-94 (2012) 33. Ogata H, Mizobuchi M, Koiwa F et al. Clinical significance of parathyroid intervention on CKD-MBD management. Nephrol Dial Trans plus;1(s3):iii9-iii13 34. Sprague SM, Belozeroff V, Danese MD et al. Abnormal bone and mineral metabolism in kidney transplant patients A Review. Am J Nephrol;28;246-253(2008) 35. Olgard K, Salusky IB, Silver J. The Spectrum of Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease. OxfordClinicalNephrologySeries 2nd Edition (2010) Chapter 29 pp 509-5268 Dr. BC Storey MB ChB MRCP DTM&H 9