ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ, ΤΗΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΝ ΑΙΤΟΥΝΤΑ, ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 1/15
Κράτος Μέλος Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Αιτών Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτικότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιεχόµενο (συγκέντρωση) ΚΑΤΩ ΧΩΡΕΣ GUERBET ARTIREM 0.0025 mmol/ml Ενέσιµο διάλυµα Ενδοαρθρική χρήση 0.0025 mmol/ml ΓΕΡΜΑΝΙΑ GUERBET ARTIREM 0.0025 mmol/ml Ενέσιµο διάλυµα Ενδοαρθρική χρήση 0.0025 mmol/ml 2/15
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 3/15
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ARTIREM (βλέπε παράρτηµα I) Το αρθρογράφηµα µε σκιαγραφική ενίσχυση χρησιµοποιώντας Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισµού (MRI) εκτελείται µε χορήγηση σκιαγραφικών µέσων δια της ενδοφλέβιας οδού (έµµεσο αρθρογράφηµα MRI) ή ενδοαρθρική ένεση απευθείας µέσα στην άρθρωση (δηλ. άµεσο αρθρογράφηµα MRI). Τα σκιαγραφικά µέσα όπως το Gd-DTPA (Magnevist) και το Gd-DOTA (DOTAREM) εγκρίθηκαν για ενδοφλέβια χρήση σε συγκέντρωση 0.5 M στα τέλη της δεκαετίας του 1980. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το DOTAREM έχει αδειοδοτηθεί στην Αυστρία (1997), το Βέλγιο (1989), τη ανία (1996), τη Φινλανδία (1995), τη Γαλλία (1989), το Ηνωµένο Βασίλειο (1996), την Ελλάδα (1996), την Ιρλανδία (1996), την Ιταλία (1996), την Πορτογαλία (1991), το Λουξεµβούργο (1989), τη Σουηδία (1995), τις Κάτω Χώρες (1991) και την Ισπανία (1998). Το ARTIREM (ένα έτοιµο-προς-χρήση αραιωµένο ενέσιµο διάλυµα Gd-DOTA σε προ-πληρωµένες σύριγγες) έχει εγκριθεί ως επέκταση της γραµµής παραγωγής του DOTAREM στη Γαλλία (2002), την Ελβετία (2002), το Βέλγιο (2002), το Λουξεµβούργο (2003), τις Κάτω Χώρες (2003) και τη ανία (2004). Το ARTIREM έχει την ίδια ποιοτική σύνθεση µε το εγκεκριµένο DOTAREM (Gd-DOTA), αλλά χορηγείται µε ενδοαρθρική ένεση απευθείας στην άρθρωση, σε πολύ χαµηλότερη συγκέντρωση 0.0025 mmol/ml. Οι γερµανικές αρχές BfArM υπέβαλαν στις 5 Μαρτίου 2004 παραποµπή για διαιτησία, σύµφωνα µε το άρθρο 29 της Οδηγίας 2001/83/EΚ, προς την Επιτροπή Φαρµακευτικών Ιδιοσκευασµάτων (CHMP). Οι βασικές ενστάσεις που διατυπώθηκαν αφορούν στην ελλιπή τεκµηρίωση της αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας του ARTIREM 0.0025 mmol/ml και στο γεγονός ότι οι ισχυριζόµενες ενδείξεις δεν αναφέρονται σε νόσους, παθήσεις, σωµατικές βλάβες ή συµπτώµατα νοσηµάτων αλλά αποκλειστικά και µόνο στη µέθοδο του αρθρογραφήµατος. Επιπλέον, θεωρήθηκε ότι η χρήση του προϊόντος αυτού ενδέχεται να συνεπάγεται δυνητικά σοβαρά προβλήµατα δηµόσιας υγείας εξαιτίας των θεµάτων ασφαλείας που εγείρονται. Η CHMP εξέδωσε στις 25 Μαρτίου 2004 κατάλογο ερωτήσεων. Θέµατα αποτελεσµατικότητας Η CHMP κρίνει ότι είναι ευρέως γνωστό ότι η διαγνωστική απόδοση συµπλεγµάτων Gd εξαρτάται αποκλειστικά από το γαδολίνιο παραµαγνητικών ιόντων (Gd), το οποίο ευθύνεται για την αποτελεσµατικότητα (επίδραση στο σήµα MRI) αυτών των σκιαγραφικών µέσων. Το DOTA ή το DTPA χρησιµοποιούνται αποκλειστικά ως συµπλέγµατα του Gd, για τη µείωση της τοξικότητας του Gd. Είναι γνωστό ότι το Gd-DOTA και το Gd-DTPA έχουν την ίδια αποτελεσµατικότητα. Έχουν παρουσιαστεί επιγραµµατικές αναφορές και επιχειρήµατα που υποστηρίζουν ότι το Gd-DOTA και το Γαδολίνιο-DTPA είναι ισοδύναµα σε ό,τι αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα, υπό το φως της συγκριτικότητας των δύο αυτών συνθέσεων, και έτσι αιτιολογείται ότι η τεκµηρίωση της διαγνωστικής αποτελεσµατικότητας του Gd-DOTA µπορεί να στηριχθεί στη βιβλιογραφία κλινικών µελετών που διενεργήθηκαν µε συµπλέγµατα γαδολινίου διαφορετικής χηµικής δοµής. Η CHMP κρίνει αποδεκτό το γεγονός ότι η εταιρία δεν έλαβε υπόψη το έγγραφο Σηµεία προς µελέτη στην αξιολόγηση διαγνωστικών µέσων» (CPMP/EWP/1119/98) το οποίο ετέθη σε ισχύ τον Νοέµβριο 2001, µετά την ιαδικασία Αµοιβαίας Αναγνώρισης για την τρέχουσα εφαρµογή που ξεκίνησε τον Ιούλιο 2001 στις Κάτω Χώρες. Παρόλο που δεν είναι διαθέσιµα συγκεκριµένα κλινικά φαρµακοκινητικά δεδοµένα που να αναφέρονται στις επιπτώσεις ενδοαρθρικής ένεσης Gd-DOTA, η γενική σωµατική έκθεση αναµένεται 4
να είναι πολύ χαµηλότερη από την έκθεση που παρατηρείται µετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η εταιρία έχει δεσµευτεί για την διενέργεια κλινικής φαρµακοκινητικής µελέτης του Gd-DOTA µετά από ενδοαρθρική χορήγηση ώστε να επιβεβαιωθούν τα διαθέσιµα δεδοµένα που αφορούν σε ζώα και υποδεικνύουν ότι η κάθαρση του Gd-DOTA από την αρθρική κοιλότητα είναι ταχεία και πλήρης. - Θέµατα ασφάλειας Η CHMP κρίνει ότι η εταιρία έχει παράσχει επαρκή δεδοµένα σχετικά µε το προφίλ του αραιωµένου Gd-DOTA χορηγούµενου µέσω της ενδοαρθρικής οδού. Μετά την πρώτη έγκριση του ARTIREM 0.0025 mmol/ml σε προ-πληρωµένες σύριγγες στην Ευρώπη (2002), έχουν εκτεθεί στο σκεύασµα 12.000 ασθενείς. Σύµφωνα µε τις περιοδικές εκθέσεις ενηµέρωσης σχετικά µε την ασφάλεια (PSUR) που υποβλήθηκαν κατά τη διάρκεια της συγκεκριµένης περιόδου, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες (SAE). Επιπλέον, δεν έχουν αναφερθεί ανεπιθύµητες ενέργειες για το αραιωµένο Gd-DOTA σε φιαλίδια στην Ελβετία από τότε που διατέθηκε στην αγορά (1992). Συνεπώς, τα διαθέσιµα στοιχεία ασφαλείας του Gd-DOTA ενδοαρθρικής χορήγησης που αφορούν στην περίοδο µετά την διάθεσή του στην αγορά δεν εγείρουν επιπρόσθετες ανησυχίες ασφάλειας. Το άµεσο αρθρογράφηµα MRI µε αραιωµένα χηλικά διαλύµατα Gd εκτελούνταν από ιατρούς οι οποίοι χρησιµοποιούσαν διαλύµατα δικής τους παρασκευής, µη εγκεκριµένης χρήσης, γιατί δεν υπήρχε στην αγορά έτοιµο-προς-χρήση αραιωµένο προϊόν. Η CHMP κρίνει ότι η διαθεσιµότητα των συνθέσεων συµπλεγµάτων γαδολινίου που έχουν ειδικό στόχο το άµεσο αρθρογράφηµα MRI αποτελεί βελτίωση, αφού αποκλείει τον σηπτικό κίνδυνο που σχετίζεται µε την επιτόπια παρασκευή του συµπυκνωµένου προϊόντος. - Σχέση ωφέλειας/κινδύνου Γενικά, συνεπάγεται από τα δεδοµένα που διατέθηκαν ότι η αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια του ARTIREM έχουν αποδειχθεί επαρκώς. Η εταιρία έχει δεσµευτεί για την διενέργεια κλινικής φαρµακοκινητικής µελέτης του Gd-DOTA µετά από ενδοαρθρική χορήγηση ώστε να επιβεβαιωθούν τα διαθέσιµα δεδοµένα που αφορούν σε ζώα και υποδεικνύουν ότι η κάθαρση του Gd-DOTA από την αρθρική κοιλότητα είναι ταχεία και πλήρης. Εποµένως, από τα διαθέσιµα στοιχεία προκύπτει θετικό συµπέρασµα για τη σχέση ωφέλειας/κινδύνου του ARTIREM. ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Εκτιµώντας τα ακόλουθα: σκοπός της παραποµπής ήταν η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στο ARTIREM και η τροποποίηση της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος εν όψει των διαθέσιµων δεδοµένων αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας το ARTIREM χορηγείται στους ασθενείς µε ενδοαρθρική ένεση σύµφωνα µε τη συνήθη κλινική πρακτική. Στις µελέτες της ανασκόπησης της βιβλιογραφίας που παρασχέθηκε καθώς και στην ελβετική έρευνα που διενεργήθηκε µετά τη διάθεση του προϊόντος στην αγορά, το εύρος του όγκου του Gd-DOTA που χορηγείται δια της ενδοαρθρικής οδού είναι το ίδιο µε αυτό που εµφανίζεται στην προτεινόµενη ΠΧΠ του ARTIREM η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από την εταιρία έχει αξιολογηθεί µε βάση την τεκµηρίωση που υποβλήθηκε και την επιστηµονική συζήτηση που διενεργήθηκε εντός της CHMP οι ενότητες 4.3 και 4.4 της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος, οι οποίες αναφέρονται στις αντενδείξεις και ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση, έχουν τροποποιηθεί και ευθυγραµµίζονται µε τη δηµοσιευµένη βιβλιογραφία και κλινική πρακτική 5
η CHMP εισηγείται τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, της οποίας η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος παρατίθεται στο Παράρτηµα III, για το ARTIREM 0.0025 mmol/ml ενέσιµο διάλυµα σε προ-πληρωµένες σύριγγες (βλέπε Παράρτηµα I), σύµφωνα µε τις προϋποθέσεις που ορίζονται στο Παράρτηµα IV. 6
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙII SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS 7
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ARTIREM 0,0025 mmol/ml ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένες σύριγγες. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 ml ενέσιµου διαλύµατος περιέχει 1,397 mg γαδοτερικού οξέος [gadoteric acid] (ως άλας µεγλουµίνης), ισοδύναµο µε 0,0025 mmol γαδοτερικού οξέος, µεγλουµίνης, που περιέχει 0,39 mg γαδολίνιο. 20 ml ενέσιµου διαλύµατος περιέχουν 27,932 mg γαδοτερικού οξέος (ως άλας µεγλουµίνης), ισοδύναµο µε 0,05 mmol γαδοτερικού οξέος, µεγλουµίνης, που περιέχει 7,86 mg γαδολίνιο. Για τα έκδοχα, βλ. λήµµα 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένες σύριγγες. ιαυγές, άχρωµο προς ανοιχτό κίτρινο διάλυµα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Αρθρογραφία µε χρήση µαγνητικής τοµογραφίας (MRI) για τις ακόλουθες αρθρώσεις και νόσους: - Ώµος: διάγνωση ρήξης µερικού πάχους της µυοτενοντώδους δοµής που περιβάλλει την άρθρωση του ώµου, διάγνωση ρήξης συµπλέγµατος επιχειλίου χόνδρου και γληνοβραχιόνιου συνδέσµου. - Ισχίο: διάγνωση ρήξης γληνοβραχιόνιας άρθρωσης, ελευθέρων σωµάτων στην άρθρωση και βλαβών στο χόνδρο - Αγκώνας: διάγνωση ρήξης συνδέσµου - Γόνατο: Εντοπισµός παραµένουσας ή υποτροπιάζουσας ρήξης µηνίσκου, διάγνωση ελευθέρων σωµάτων στην άρθρωση, αναδίπλωσης αρθρικού υµένα και σταθερότητας οστεοχονδρικής βλάβης - Καρπός: Αξιολόγηση των συνδέσµων και του τρίγωνου ινώδους χόνδρου - Αστράγαλος: διάγνωση συνδεσµικής βλάβης, προστριβής υπαστραγαλικής άρθρωσης και ελευθέρων σωµάτων στην άρθρωση - Γενικά, για όλες τις αρθρώσεις: εντοπισµός ενδοαρθρικών οστεοχονδρικών σωµάτων 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης - Γενικές πληροφορίες Το ARTIREM πρέπει να χορηγείται µε ενδοαρθρική έγχυση, κάτω από αυστηρές ασηπτικές συνθήκες. Οι συστάσεις για τη χρήση του ARTIREM παρέχονται όσον αφορά ένταση πεδίου 0,2 Tesla, 1,0 και 1,5 Tesla. Το προϊόν προορίζεται για µία µόνο χρήση. Βέλτιστη απεικόνιση: εντός 45 λεπτών µετά την έγχυση Ακολουθία βέλτιστης εικόνας: προσανατολισµού Τ1 - οσολογία Θα πρέπει να εκτελείται έγχυση κατάλληλου όγκου, ώστε να προκαλείται ελαφρά επέκταση της αρθρικής κάψας. Η συνιστώµενη δοσολογία εξαρτάται από την άρθρωση που πρόκειται να εξεταστεί και το µέγεθός της. 8
Άρθρωση Ώµος: Ισχίο Αγκώνας Γόνατο Καρπός Αστράγαλος Συνιστώµενος όγκος 5 έως 25 ml 5 έως 25 ml 4 έως 10 ml 20 έως 40 ml 3 έως 9 ml 4 έως 19 ml 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο γαδοτερικό οξύ, τη µεγλουµίνη ή σε οποιοδήποτε φαρµακευτικό προϊόν που περιέχει γαδολίνιο. To ARTIREM δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε ιωδιούχα σκιαγραφικά, καθώς ενδέχεται να µειωθεί η αποτελεσµατικότητά του (βλέπε λήµµα 6.6 «Οδηγίες χρήσης και χειρισµού»). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Το ARTIREM προορίζεται αποκλειστικά για ενδοαρθρική έγχυση. Προφυλάξεις πρέπει να λαµβάνονται προκειµένου να αποφεύγεται η ακούσια εξωαρθρική έγχυση. Το ARTIREM δεν πρέπει να χορηγείται µε υπαραχνοειδή (ή επισκληρίδιοα) ένεση. Ενδοαρθρική έγχυση του ARTIREM σε επιµολυνθείσες αρθρώσεις θα πρέπει να αποφεύγεται. Καθώς δεν υπάρχει κλινική εµπειρία µε παιδιά, το ARTIREM δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους (κάτω των 18 ετών). Θα πρέπει να λαµβάνονται τα συνήθη προληπτικά µέτρα για εξέταση MRI, όπως η εξαίρεση των ασθενών µε βηµατοδότες, σιδηροµαγνητικά κλιπ αγγείων, αντλίες έγχυσης, ενεργοποιητές νεύρων, κοχλιακά εµφυτεύµατα ή για τους οποίους υπάρχει υποψία ότι φέρουν ενδοσωµατικά µεταλλικά ξένα σώµατα, ειδικά στα µάτια. Υπερευαισθησία (βλέπε λήµµα 4.3 «Αντενδείξεις») Όπως ισχύει και για άλλα σκιαγραφικά που περιέχουν γαδολίνιο, µπορούν να εκδηλωθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλέπε 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εκδηλώνονται τουλάχιστον µισή ώρα µετά από την ένεση του σκιαγραφικού. Ωστόσο, όπως ισχύει και για άλλα σκιαγραφικά που ανήκουν σε αυτήν την κατηγορία, η εκδήλωση καθυστερηµένων αντιδράσεων έως και αρκετές ηµέρες µετά από τη χορήγηση δεν µπορεί να αποκλειστεί. Ασθενείς µε υπερευαισθησία ή προηγούµενη αντίδραση σε σκιαγραφικά διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν σοβαρή αντίδραση. Οι ασθενείς θα πρέπει να ερωτώνται για τυχόν ιστορικό αλλεργιών (π.χ. πυρετός εκ χόρτου, κνίδωση, άσθµα κ.τ.λ.) πριν από την έγχυση οποιουδήποτε σκιαγραφικού. Σε τέτοιους ασθενείς, η απόφαση για χρήση του ARTIREM πρέπει να λαµβάνεται µετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου/οφέλους. Όπως είναι γνωστό από τη χρήση ιωδιούχων σκιαγραφικών, οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας µπορούν να επιδεινωθούν σε ασθενείς που λαµβάνουν β-αναστολείς, ειδικά κατά την παρουσία βρογχικού άσθµατος. Αυτοί οι ασθενείς ενδέχεται να είναι ανθεκτικοί στη συνήθη θεραπεία για αντιδράσεις υπερευαισθησίας µε β-αγωνιστές. Κατά τη διάρκεια της εξέτασης, κρίνεται απαραίτητη η επίβλεψη ιατρού. Αν εκδηλωθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η χορήγηση του σκιαγραφικού πρέπει να διακοπεί αµέσως και, αν απαιτείται, να δοθεί ειδική θεραπεία. Για να είναι εφικτή η λήψη άµεσων αντίµετρων σε περίπτωση εκτάκτου ανάγκης, θα πρέπει να είναι στην άµεση διάθεση του ιατρού τα εξής: 9
κατάλληλη φαρµακευτική αγωγή (π.χ επινεφρίνη και αντισταµινικά), ενδοτραχειακός σωλήνας και αναπνευστήρας. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες για την αλληλεπίδραση µε άλλα φάρµακα. Το ARTIREM δε θα πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα σκευάσµατα. 4.6 Κύηση και γαλουχία εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία σχετικά µε τη χρήση του ARTIREM σε έγκυες γυναίκες. Οι µελέτες σε ζώα µέχρι σήµερα δεν έχουν δώσει κάποια ένδειξη για επιβλαβή δράση. Το ARTIREM διαπερνά τον πλακούντα. Η χορήγηση κατά την εγκυµοσύνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητη. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για έκκριση του ARTIREM στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αµελητέα έκκριση του ARTIREM στο µητρικό γάλα. Αν απαιτείται χρήση κατά την περίοδο της γαλουχίας, συνιστάται διακοπή του θηλασµού για τουλάχιστον 24 ώρες. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. εν αναµένονται επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Ωστόσο, το εξίδρωµα άρθρωσης ενδέχεται να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης λόγω µειωµένης κινητικότητας της άρθρωσης. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: -συχνά αναφερόµενες (>1/100, <1/10): Ήπιος πόνος στην υπό εξέταση άρθρωση -όχι συχνά αναφερόµενες (>1/1.000, <1/100): ενόχληση στην υπό εξέταση άρθρωση. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί σπάνιες αναφυλακτικές αντιδράσεις µε το meglumine gadoterate οι οποίες, πολύ σπάνια, ενδέχεται να είναι σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή ή να έχουν θανατηφόρα έκβαση, ιδιαιτέρως σε ασθενείς µε ιστορικό αλλεργιών. Αυτές οι αλλεργικές αντιδράσεις µπορούν να εµφανιστούν ανεξάρτητα από τη χορηγηθείσα ποσότητα και τον τρόπο χορήγησης και ενδέχεται να εκδηλωθούν µε τη µορφή ενός ή περισσοτέρων από τα παρακάτω συµπτώµατα: αγγειοοίδηµα, αναφυλακτικόή καταπληξία, κυκλοφορική και καρδιακή ανακοπή, υπόταση, οίδηµα λάρυγγα, βρογχοόσπασµόος, λαρυγγόσπασµόος, πνευµονικό οίδηµα, δύσπνοια, συριγµός, βήχας, κνησµός, ρινίτιδα, πταρµός, επιπεφυκίτιδα, κνίδωση και εξάνθηµα. Ορισµένα από τα συµπτώµατα αυτά ενδέχεται να αποτελούν τις πρώτες ενδείξεις για αρχικό στάδιο αναφυλακτικής καταπληξίας. Είναι επίσης πιθανές καθυστερηµένες αντιδράσεις στο σκιαγραφικό (βλέπε 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις»). 4.9 Υπερδοσολογία Στην κλινική πρακτική µε το ARTIREM δεν έχουν παρατηρηθεί ή αναφερθεί έως τώρα ενδείξεις δηλητηρίασης σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Βάσει των αποτελεσµάτων των µελετών τοξικότητας που διεξήχθησαν µε διαλύµατα γαδοτερικού οξέος σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, ο κίνδυνος οξείας δηλητηρίασης µετά από τη χρήση του ARTIREM µε ενδοαρθρική ένεση είναι πολύ απίθανος. 10
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: παραµαγνητικό σκιαγραφικό Κωδικός ATC: V08 CA 02 (γαδοτερικό οξύ). Συγκέντρωση 1,397 mg/ml σκιαγραφικού: 0,0025 mmol/ml Ωσµωγραµµοµοριακότητα 285 mosm/kg στους 37 C H 2 O PH 6,0 9,0 Το ARTIREM είναι παραµαγνητικό σκιαγραφικό για απεικόνιση µαγνητικού συντονισµού. Το αποτέλεσµα ενίσχυσης της αντίθεσης οφείλεται στη χρήση γαδοτερικού οξέος, το οποίο είναι ένα σύµπλοκο ιόντων γαδολινίου αποτελούµενο από οξείδιο του γαδολινίου και 1,4,7,10- τετρααζακυκλοδωδεκάνο-ν,ν,ν,ν -τετραοξικό οξύ (Dota) που υπάρχει ως άλας µεγλουµίνης. Το αποτέλεσµα της παραµαγνητικής ουσίας (ενίσχυση σήµατος) καθορίζεται από την επίδραση στο χρόνο χαλάρωσης spin-κρυσταλλικού πλέγµατος (T1), περίπου 3,4 mmol -1.L.sec -1, και στο χρόνο χαλάρωσης spin-spin (T2), περίπου 4,27 mmol -1.L.sec -1. Η συγκέντρωση γαδοτερικού οξέος 0,0025 mmol/ml ισοδυναµεί µε αραίωση 1/200 της συγκέντρωσης που χρησιµοποιείται για ενδοφλέβια χορήγηση. Αυτή η συγκέντρωση επαρκεί για σηµαντική µείωση του χρόνου χαλάρωσης T 1 ακόµη και µετά από περαιτέρω αραίωση µε το εξίδρωµα άρθρωσης. Η χρήση ακολουθιών προσανατολισµού T 1 θα οδηγήσει σε αύξηση της έντασης του σήµατος στον αρθρικό χώρο, το χρώµα του οποίου γίνεται συνεπώς πιο φωτεινό (ενδοαρθρικές δοµές όπως υαλοειδής και ινώδης χόνδρος, σύνδεσµοι, τένοντες και αρθρική κάψα). Το φυσιολογικό αρθρικό υγρό δεν διαφέρει ως προς τη συµπεριφορά του σήµατός του στις εικόνες προσανατολισµού Τ 1 από όλες τις υπόλοιπες ανατοµικές δοµές (πέρα από τον ινώδη χόνδρο). Ωστόσο, µε ενδοαρθρική έγχυση 0,0025 mmol/ml γαδοτερικού οξέος, η αντίθεση είναι σαφώς βέλτιστη. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρµακολογικές ιδιότητες του γαδοτερικού οξέως διερευνήθηκαν εκτενώς µετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων σαφώς υψηλότερων σε σύγκριση µε τις ενδοαρθρικές ενέσιµες δόσεις. Μετά από την ενδοαρθρική ένεση, η ουσία κατανέµεται στον αρθρικό χώρο και διαχέεται στους παρακείµενους ιστούς. Η περιφερική απορρόφηση στον αρθρικό χόνδρο είναι πλήρως αναστρέψιµη. Μετά από διάχυση στον εξωκυττάριο χώρο, το γαδοτερικό οξύ αποβάλλεται γρήγορα (89% µετά από 6 ώρες, 95% µετά 24 ώρες) χωρίς µεταβολή στη µορφή του µέσω των νεφρών µε σπειραµατική διήθηση. Η απέκκριση µέσω των κοπράνων είναι αµελητέα. εν έχουν ανιχνευτεί µεταβολίτες. Ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποβολή είναι περίπου 1,6 ώρες σε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποβολή αυξάνεται σε 5 ώρες περίπου για κάθαρση κρεατινίνης µεταξύ 30 και 60 ml/min και 14 ώρες περίπου για κάθαρση κρεατινίνης µεταξύ 10 και 30 ml/min. Με την διεξαγωγή πειραµάτων σε ζώα έχει αποδειχθεί ότι το γαδοτερικό οξύ µπορεί να αποβληθεί µε αιµοκάθαρση. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τα δεδοµένα που λήφθηκαν µετά από ενδοφλέβιες ενέσεις γαδοτερικού οξέος σε µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και γονοτοξικότητας. 11
Μελέτες για την τοπική ασφάλεια του γαδοτερικού οξέος µετά από ενδοαρθρική ένεση σε σκύλους δεν απέδειξαν επιπτώσεις στα οστά, στο χόνδρο ή τη σύνθεση του αρθρικού υγρού. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μεγλουµίνη Χλωριούχο νάτριο Υδροξείδιο του νατρίου (E 524) για ρύθµιση ph Υδροχλωρικό οξύ 0,1N (E 507) για ρύθµιση ph Ύδωρ για ενέσιµα. 6.2 Ασυµβατότητες Ελλείψει µελετών σχετικά µε τη συµβατότητα, το παρόν φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια Μετά το άνοιγµα της συσκευασίας, το φαρµακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιµοποιείται αµέσως. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Μην καταψύχετε 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη ιαφανείς, προγεµισµένες σύριγγες από σιλικονούχο γυαλί τύπου I των 20 ml (περιέχουν διάλυµα 20 ml), διαβαθµισµένες ανά ml, σφραγισµένες µε συνθετικό πώµα πολυισοπρενίου/ βρωµοβουτυλίου και σιλικονούχο ελαστικό έµβολο χλωροβουτυλίου-ισοπρενίου, συσκευασµένες σε ατοµικό περιέκτη. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Οδηγίες χρήσης και χειρισµού που παρέχονται από τον ιατρό ή το ιατρικό προσωπικό: Βιδώστε τη ράβδο εµβόλου στο ελαστικό έµβολο και εκτελέστε ενδοαρθρική έγχυση της απαιτούµενης ποσότητας προϊόντος για την εξέταση. Για µία µόνο χρήση. Κάθε µη χρησιµοποιηµένη ποσότητα διαλύµατος θα πρέπει να απορρίπτεται. Θα πρέπει να ελέγχετε οπτικά το ενέσιµο διάλυµα πριν από τη χρήση. Το διάλυµα δεν πρέπει να χρησιµοποιείται αν έχει αλλοιωθεί η διαύγειά του ή αν υπάρχουν σωµατίδια. Οι ασθενείς θα πρέπει να παραµένουν υπό παρακολούθηση για µισή ώρα µετά την έγχυση. Αν απαιτείται η χορήγηση ακτινολογικού σκιαγραφικού για τον έλεγχο της σωστής θέσης της βελόνας στην άρθρωση, η έγχυση του συγκεκριµένου σκιαγραφικού θα πρέπει να γίνεται πριν από τη χορήγηση του ARTIREM και όχι ταυτόχρονα, καθώς ενδέχεται να µειωθεί η αποτελεσµατικότητα του ARTIREM. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Guerbet 12
BP 57400 F-95943 Roissy CdG Cedex 8. ΑΡΙΘΜΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Καταχωρήθηκε µε τον {αριθµός} 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ {ηµεροµηνία} 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ {ηµεροµηνία} 13
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ IV ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 14
Προϋποθέσεις της Άδειας Κυκλοφορίας Απαιτήσεις της CHMP σχετικά µε την κλινική φαρµακοκινητική µελέτη παρακολούθησης για την αξιολόγηση της χρονικής εξέλιξης της ενδοαρθρικής ένεσης Gd-DOTA Η Guerbet θα διενεργήσει τον Ιανουάριο 2005 κλινική δοκιµή στο ARTIREM µε τίτλο «Αρθρογράφηµα µαγνητικού συντονισµού: χρονική εξέλιξη ενός σκιαγραφικού µέσου γαδολινίου µε ενδοαρθρική ένεση», σύµφωνα µε το παρεχόµενο πρωτόκολλο. Η µελέτη θα εστιάσει σε µεγάλες και µικρές «σηµαντικές» αρθρώσεις (ώµος, καρπός, ισχίο). Θα χορηγηθεί ARTIREM µε ένεση στην άρθρωση και θα ληφθούν απεικονίσεις µαγνητικού συντονισµού σε διάφορα χρονικά σηµεία ώστε να αποτυπωθεί το αποτέλεσµα του σκιαγραφικού µέσου µετά την ένεση. Η Guerbet δεσµεύεται να υποβάλλει τα αποτελέσµατα της µελέτης στα µέλη της CHMP µέχρι τον εκέµβριο 2005. 15