ЛЕЧЕЊЕ ПРЕХИПЕРТЕНЗИЈЕ И ХИПЕРТЕНЗИЈЕ ПРВОГ СТЕПЕНА

ЛЕЧЕЊЕ ПРЕХИПЕРТЕНЗИЈЕ И ХИПЕРТЕНЗИЈЕ ПРВОГ СТЕПЕНА Хипертензија се према тежини данас дели на 3 категорије: прехипертензија (систолни притисак 120 до 139 мм живиног стуба, дијастолни 80 до 89 мм живиног стуба), стадијум 1 (систолни притисак 140 до 159 мм живиног стуба, дијастолни 90 до 99 мм живиног стуба) и стадијум 2 (систолни притисак > 160 мм живиног стуба, дијастолни > 100 мм живиног стуба). У лечењу прехипертензије и хипертензије првог степена користимо промену начина живота и лекове. Промена начина живота обухвата следеће мере: (1) прекинути уживање дувана; (2) смањити унос соли на мање од 4 грама дневно, што значи бирати храну без додате соли, избегавати индустријске супе, сухомеснате производе, слане грискалице и не досољавати храну (смањење соли смањује систолни притисак за око 5 мм живиног стуба); (3) прећи на исхрану поврћем, воћем, месом коме је одстрањена масноћа, рибом, маслиновим уљем и млечним производима са мало масноће; (4) смањити или сасвим елиминисати унос алкохола (смањује се систолни притисак за око 4мм живиног стуба); (5) увести обавезну умерену физичку активност од 30 минута сваког дана, али не кроз подизање терета (систолни притисак се смањује за око 7, а дијастолни за око 5 мм живиног стуба); (6) смањити обим струка на мање од 94 цм код мушкараца, и мање од 80 цм код жена, смањити индекс телесне масе испод 25 кг/м 2 (смањење телесне тежине за 10 кг смањује систолни притисак за 6-10 мм живиног стуба). Пацијент треба да неколико месеци спроводи ове нефармаколошке мере, па тек онда може да се одлучи да ли је узимање антихипертензива неопходно. За лечење прехипертензије и хипертензије првог степена користе се следеће групе антихипертензива: диуретици, бета-блокатори, инхибитори ангиотензин-конвертујућег ензима и блокатори канала за калцијум. Антихипертензиви са централним дејством, алфаблокатори и директни вазодилататори се користе углавном за лечење хипертензије другог степена. Тиазидне диуретике одлукују добра апсорпција из дигестивног тракта и дуготрајно дејство. Посебно су корисни код реналних обољења умерене тежине. У почетку они смањују васкуларни волумен, али се то убрзо компензује дејством ангиотензина, па ступа на сцену директни вазодилататорни ефекат. Делотворни су у мањим дозама од оних које се користе за лечење едема. Тиазидни диуретици су лекови првог избора за већину пацијената. Диуретици Хенлеове петље имају краткотрајно дејство, тако да нису погодни за лечење хипертензије првог степена или прехипертензије. Примењују се само ако пацијент има одмаклу инсуфицијенцију бубрега, јер тада тиазидни диуретици не делују. Бета-блокатори делују хипотензивно само код особа са повишеним притиском. У први мах смањују минутни волумен, али касније је ефекат заснован на смањењу секреције ренина. Повишавају серумске триглицериде и снижавају ХДЛ, што им не иде у прилог. Осим тога, могу довести до хипергликемије, седације, импотенције, депресије и бронхоконстрикције (ово последње само код особе са астмом или хроничном опструктивном болешћу плућа). Од блокатора канала за калцијум за лечење прехипертензијеи хипертензије првог степена највише се користе дихидропиридини (нифедипин и амлодипин), који изазивају 1

вазодилатацију. Верапамил и дилтиазем и смањују минутни волумен и доводе до вазодилатације, што није згодно код особа са инсуфицијенцијом срца, јер може доћи до декомпензације и АВ-блока после примене ових лекова. Инхибитори ангиотензин-конвертујућег ензима (АЦЕ-инхибитори) имају јединствену предност над осталим антихипертензивима у томе што успоравају губитак функције бубрега код болесника са хроничним обољењем бубрега. Међутим, треба их пажљиво примењивати код болесника са смањеним интраваскуларним волуменом и сужењем реналних артерија, јер моги провоцирати настанак акутне бубрежне инсуфицијенције. Ови лекови су посебно индиковани код дијабетичара са хипертензијом, јер успоравају развој нефропатије. Један број болесника који користе ове лекове развије упоран суви кашаљ, који омета нормално функционисање особе. У тим случајевима се пацијенту могу прописати блокатори рецептора за ангиотензин, који имају исте корисне ефекте као АЦЕ-инхибитори, а не изазивају суви кашаљ. Лечење прехипертензије и хипертензије првог степена започињемо по правилу једним леком. Ефикасност тиазида, АЦЕ-инхибитора, блокатора ангиотензинских рецептора, бета блокатора и блокатора калцијумских канала је сасвим слична, тако да се одлучујемо за групу лекова на основу придружених болести и стања које пацијент можда има. На пример, после инфаркта миокарда треба изабрати бета блокатор или АЦЕинхибитор, јер они смањују значајно смртност код тог стања; код дијабетеса, хроничне болести бубрега или дисфункције леве коморе треба изабрати неки АЦЕ инхибитор, јер лекови из те групе успоравају прогресију таквих обољења. Код пацијената са хипертензијом и нефротским синдромом, добар избор је комбинација диуретика и АЦЕ инхибитора. Тиазиде не треба користити код пацијената са повишеном мокраћном киселином у крви, јер могу провоцирати напад гихта. Бета блокатори су корисни код пацијената са мигреном, јер спречавају појаву напада. Ако један лек не контролише хипертензију, треба додавати нове лекове корак по корак. То значи да комбинујемо лекове са различитим механизмом дејства, и да полако титрирамо дозе (полазећи од најмање), идући по могућству не даље од субмаксималне дозе, ради минимизације нежељених ефеката. Старе особе боље реагују на диуретике и дихидропиридинске блокаторе канала за калцијум, него на остале групе антихипертензива. Код њих треба избегавати бета блокаторе због склоности да изазову срчану инсуфицијенцију и АВ-блок у срцу, као и АЦЕ инхибиторе, јер су они слабије делотворни у тој старосној групи. У трудноћи и лактацији је контраиндикована примена АЦЕ-инхибитора и блокатора рецептора за ангиотензин, јер ови лекови ремете раст и развој ткива, што значи да делују тератогено и да успоравају развој одојчета. ЛЕЧЕЊЕ ХИПЕРТЕНЗИЈЕ ДРУГОГ СТЕПЕНА Када пацијент има хипертензију другог степена, лечење одмах треба започети са комбинациојом антихипертензива, јер монотерапија није ефикасна. Проверено ефикасне и безбедне комбинације антихипертензива су: (1) диуретик и бета-блокер; (2) диуретик и АЦЕ-инхибитор или блокатор рецептора за ангиотензин; (3) диуретик и блокатор канала за калцијум; (4) дихидропиридински блокатор канала за калцијум и бета- 2

блокатор; (5) блокатор канала за калцијум и АЦЕ-инхибитор или блокатор рецептора за ангиотензин. Циљна вредност крвног притиска код већине пацијената треба да буде нешто испод 140/85 мм живиног стуба, а код дијабетичара, бубрежне инсуфицијенције или значајног кардиоваскуларног обољења испод 130/80 мм живиног стуба. Уколико комбинација од два антихипертензива не успе да снизи притисак до циљног нивоа, у следећем кораку треба направити комбинацију од три лека: диуретик + блокатор канала за калцијум + АЦЕ-инхибитор или бета-блокатор. Уколико ни ова комбинација од три лека не успе да контролише хипертензију, треба додати још један антихипертензив, и то алфа-блокатор или спиронолактон. Посебно треба напоменути да примена бета-блокатора и тиазидних диуретика повећава склоност ка настанку дијабетеса тип 2 или његовом погоршању, тако да те лекове треба избећи (уколико је могуће) код пацијената са ризиком за развој или погоршање дијабетеса. За најрезистентније форме хипертензије примењују се антихипертензиви са централним дејством (алфа-метилдопа или клонидин) и директни вазодилататори (нпр. хидралазин), сами или у комбинацији са диуретицима. ЛЕЧЕЊЕ ХИПЕРТЕНЗИВНЕ КРИЗЕ Под хипертензивном кризом се подразумева нагли пораст крвног притиска изнад 180/120 мм живиног стуба. Хипертензивна криза се дели на хипертензивну хитност и хипертензивно ванредно стање. Хипертензивна хитност обухвата само пораст крвног притиска, док нема знакова и симптома оштећења органа. Код хипертензивног ванредног стања осим пораста крвног притиска долази до оштећења органа која се јасно манифестују. Хипертензивна криза се јавља релативно често: око 1 2% свих пацијената са хипертензијом бар једном у животу имају хипертензивну кризу. Нагли скок притиска механички оштећује ендотел артерија и артериола доводећи до активације коагулационе каскаде и таложења фибрина на унутрашњој површини крвних судова. Услед таложења фибрина кисеоник теже продире до медије и адвентиције, па настаје некроза у зиду артерије и настанак тромбозе, што све у крајњем даје исхемију виталних органа. Клиничке манифестације оштећења органа, које карактеришу хипертензивно ванредно стање, су: оштећење централног нервног система: мучнина, повраћање, конфузија, вртоглавица, знаци интракранијалног крвављења; оштећење ока: едем папиле, крварење у ретини, ексудати у ретини, губитак вида, замућен вид; оштећење срца и крвних судова: ангинозни болови, кардиогени шок, декомпензација код срчане инсуфицијенције, дисекција аорте; оштећење бубрега: протеинурија, хематурија, пораст азотних материја у крви, акутна инсуфицијенција бубрега. Никада се код истог пацијента не јављају све наведене манифестације, већ се обично ради о различитим комбинацијама. 3

Код пацијената са хипертензивном хитношћу повишени крвни притисак треба нормализовати применом лекова оралним путем, током наредна 24 сата. Нагло снижење крвног притиска код ових пацијената може бити штетно, јер може настати хипоперфузија виталних органа праћена настанком инфаркта. Лечење хипертензивне хитности се може спроводити амбулантно или код куће пацијента. Код пацијената са хипертензивним ванредним стањем терапију треба спроводити искључиво у болници, и то у интензивној нези са сталним мониторингом виталних функција пацијента. Крвни притисак треба снижавати применом лекова интравенски, прилагођавањем брзине инфузије према одговору пацијента. У првих сат времена притисак не треба спустити за више од 25%; у наредних 6 сати притисак треба спустити не ниже од 160/110 мм живиног стуба. Притисак треба нормализовати затим применом оралних препарата у наредних 24 сата. За лечење хипертензивне хитности се од оралних препарата могу користити неки од АЦЕ-инхибитора или блокатор канала за калцијум. Ако се користи нифедипин, треба дати само таблету са постепеним ослобађањем супстанце, јер примена обичне таблете може довести до исувише брзог снижења крвног притиска. Даје се 20 мг нифедипина орално; пожељно је да пацијент буде већ под дејством бета-блокатора, како би се избегла рефлексна тахикардија. За лечење хипертензивног ванредног стања може се користити нитропрусиднатријум, почетна доза 0.25 µг/кг/мин у виду интравенске инфузије (растворен у 5% глукози); даље дозирање зависи од ефекта на крвни притисак (највише до 8 µг/кг/мин). Инфузиони систем и боца морају бити тамне боје како би се спречила разградња нитропрусида под дејством светлости. Ако се лек даје брзином већом од 2 µг/кг/мин, могу се јавити знаци тровања цијанидом (тахикардија, ацидоза, поремећаји свести, конвулзије) или тиоцијанатом, који настаје од цијанида (слабост, хиперрефлексија, психоза, тинитус, конвулзије). Посебан проблем код примене нитропрусид-натријума представља тахифилаксија. Уместо нитропрусид-натријума пацијенту са хипертензивним ванредним стањем се може дати нитроглицерин у инфузији, 5-10 µг/мин. Дозу треба повећавати за 5 µг/мин на сваких 5 минута, док се не постигне жељено снижење крвног притиска; максимална доза је 100 µг/мин. Проблем код примене нитроглицерина су тахифилаксија и изражена главобоља. АНТИХИПЕРТЕНЗИВИ Код већине болесника са хипертензијом (90%) тачан узрок се не може утврдити и тада говоримо о есенцијалној хипертензији. На основу тежине клиничке слике, хипертензију класификујемо у прехипертензију (дијастолни притисак 80-89 ммхг, систолни 120-139 ммхг), хипертензију у стадијуму 1 (дијастолни притисак 90-99 ммхг, систолни притисак 140-159 ммхг) и хипертензију у стадијуму 2 (дијастолни притисак > 100 ммхг, систолни притисак > 160 ммхг). Хипертензија се мора лечити јер доводи до тешких компликација на срцу, бубрезима и очном дну. 4

Пре него што се примене лекови, треба искористити све немедикаментозне терапијске мере: смањење телесне тежине код гојазних болесника (нормализација телесне тежине снижава дијастолни крвни притисак за око 10 ммхг), престанак ексцесивног уношења алкохола, увођење свакодневне физичке активности (најмање 30 минута дневно, може смањити дијастолни крвни притисак за око 5 ммхг) и умерено смањење уноса натријума. Када постоји прехипертензија, није потребна примена лекова; хипертензија у стадијуму 1 се лечи применом једног лека, а хипертензија у стадијуму 2 применом комбинација лекова. Хипертензију можемо лечити на неколико начина: 1) смањењем активности симпатичког нервног система 2) смањењем интраваскуларног волумена и 3) вазодилатацијом, тј. смањењем периферног отпора. Смањење активности симпатичког нервног система се може остварити деловањем на кардиоваскуларни центар у продуженој мождини или периферним дејством. Алфа-метилдопа и клонидин су агонисти пресинаптичких α 2 рецептора у кардиоваскуларном центру продужене мождине (алфа-метилдопа тек пошто се у организму претвори у активни облик, α-метилнорадреналин), који смањују активност овог центра, а тиме и целог симпатичког нервног система. Они се користе за лечење умерено тешке хипертензије, тек пошто су се други лекови показали неефикасним, јер имају доста нежељених дејстава. Алфа-метилдопа се непотпуно апсорбује после оралне примене (апсорбује се свега око 50% унете дозе), тако да се максимални ефекат постиже после 2-6 часова. Делом се метаболише у јетри; и њени метаболити, и неизмењена алфа-метилдопа се излучују у урину. Клонидин се добро апсорбује из танког црева. Због споре елиминације (50% лека се излучи неизмењено у урину, а остатак као метаболити) клонидин се дуго задржава у организму (време полу-елиминације је око 12 часова), што омогућава примену у једној дневној дози. Оба лека, смањујући активност симпатикуса, смањују и периферни отпор протицању крви и минутни волумен срца. Притом не смањују проток крви кроз бубреге, ни гломеруларну филтрацију, што их чини корисним лековима за хипертензију код болесника са смањеном функцијом бубрега. Ипак, после дуже примене доводе до ретенције воде и натријума; зато се у принципу не примењују сами, већ у комбинацији са диуретицима. Ако се примени интравенски, клонидин може изазвати краткотрајан скок крвног притиска, услед директне стимулације периферних алфа-рецептора. Код оралне примене такав ефекат се не јавља. Алфа-метилдопа и клонидин изазивају седацију и поспаност, сувоћу уста, конгестију носа, ортостатску хипотензију, депресију и импотенцију. Алфа-метилдопа поред тога понекад изазива хемолитичку анемију, тромбоцитопенију или леукопенију. Клонидин изазива и опстипацију, и мучнину. Примена клонидина се не сме нагло прекинути, јер може доћи до наглог погоршања хипертензије (болеснике треба посебно упозорити на ту чињеницу!). Лекови са сличним дејством као клонидин и алфа-метилдопа су гуанфацин и гуанабенз. Код нас се не користе. Лекови који ометају функционисање адренергичких неурона такође смањују активност симпатичког нервног система. Неки од њих, као гванетидин и бретилијум, спречавају ослобађање трансмитера из постганглијских симпатичких неурона, други празне 5

депое норадреналина у нервним завршецима (нпр. резерпин), а трећи смањују синтезу норадреналина (метирозин). Гванетидин бива прузет у завршетке адренергичких неурона истим механизмом којим се преузима норадреналин. У самим завршецима он затим спречава ослобађање норадреналина, у моменту када акциони потенцијал доспе до завршетка. Гванетидин се користи за лечење тешке хипертензије, која не реагује на друге лекове. Гванетидин се примењује орално, мада се споро апсорбује из танког црева. Дуго се задржава у организму (време полу-елиминације је око 5 дана). Блокадом адренергичких неурона се постиже ширење и артерија и вена, што резултује снижењем притиска. Због ширења вена, и смањеног дотока крви до срца у стојећем положају, код пацијената се јавља ортостатска хипотензија. Гванетидин је најефикаснији антихипертензив за оралну примену. Због смањене перфузије бубрега гвенетидин доводи до ретенције воде и натријума. Тај ефекат, као и смањење симпатичке стимулације срца, могу да погоршају срчану инсуфицијенцију, па овај лек треба избегавати код болесника са попуштањем миокарда. Гванетидин такође доводи до импотенције и отежане ејакулације, као и до повећане секреције киселине у желуцу и пролива (због превладавања парасимпатикуса у ситуацији када је симпатикус блокиран). Примена гванетидина је контраиндикована код болесника са феохромоцитомом, јер може довести до наглог ослобађања катехоламина из тумора. Не сме се давати са инхибиторима моноамино-оксидазе, јер може довести до екстремног пораста катехоламина у крви. Резерпин блокира транспорт норадреналина и допамина из цитоплазме у пресинаптичке везикуле, због чега они бивају разграђени под дејством моноамино-оксидазе. Крајњи ефекат је смањење количине неуротрансмитера и ослабљена трансмисија у симпатичком нервном систему, као и у допаминергичким и норадренергичким путевима у мозгу. Резерпин се некада користио као лек за теже облике хипертензије, али је због нежељених ефеката повучен из употребе. Због блокаде симпатикуса, резерпин доводи до дилатације артерија и вена, тако да је његов хипотензивни ефекат знатан, али праћен постуралном хипотензијом. Доводи до ретенције воде и натријума, и може погоршати инсуфицијенцију миокарда. Због блокаде допаминергичких путева у мозгу, резерпин може изазвати депресију, седацију, ноћне море и мисли о самоубиству. Могућ је и екстрапирамидни синдром. Као и гванидин, резерпин изазива конгестију носне слузокоже, импотенцију, повећану секрецију киселине у желуцу и пролив (због превладавања парасимпатикуса). Метирозин (алфа-метил тирозин) блокира ензим тирозин-хидроксилазу, чиме је онемогућена синтеза норадреналина и адреналина. Користи се изузетно ретко, код пацијената са феохромоцитомом који је иноперабилан. Примењује се оралним путем; не метаболише се, већ се неизмењен излучује урином. Главна нежељена дејства метирозина су седација, конфузија, дезоријентација и конгестија слузокоже носа. Периферна блокада симпатикуса се постиже и применом β-блокатора или α- блокатора. Бета-блокатори (пропранолол, метопролол) смањују минутни волумен срца и ослобађање ренина у бубрегу, што доводи до пада периферног отпора услед пада нивоа 6

ангиотензина 2 у крви. Они се највише користе за терапију хипертензије код млађих особа, са здравим миокардом. Услед свог негативног инотропног и негативног дромотропног дејства, код старијих особа са болесним срцем могу довести до срчане инсуфицијенције или неког облика блока спровођења импулса. Треба их избегавати код болесника са бронхијалном астмом, дијабетесом и артериосклерозом на екстремитетима, јер блокирајући β-рецепторе доводе до бронхоконстрикције, инхибиције ослобађања инсулина и вазоконстрикције артерија екстремитета. Ипак, бета-блокатори се најчешће добро подносе. Комбинације бета-блокатора са диуретицима или вазодилататорима су се показале веома ефикасним у пракси. Поред тога, бета-блокатори сузбијају нежељено дејство вазодилататора: рефлексну тахикардију. Алфа блокатори (користе се пре свега селективни α 1 -блокатори, празосин и теразосин) доводе до вазодилатације артерија и артериола, пада периферног отпора и пада крвног притиска. Такође, услед блокаде α-рецептора у зидовима венула и вена, смањује се прилив венске крви у срце, а тиме и ударни волумен. Мада знатно ређе него неселективни α- блокатори, и ови лекови могу довести до рефлексне тахикардије услед смањења активације барорецептора у луку аорте и каротидном синусу. Сем тога, ремете нормалну ејакулацију и могу довести до ретенције течности због слабијег протока крви кроз бубреге. Користе се за лечење умерене хипертензије, обично у комбинацији са лековима који делују другачијим механизмом. Болеснику коме пропише празосин, лекар мора да објасни да прво почне са малом дозом (1 мг) коју треба да узме непосредно пред спавање; ако не уради тако, може настати снажна хипотензија после прве дозе (јер се организам још није прилагодио), па чак и синкопа (губитак свести услед наглог смањења протока крви кроз мозак). Добра страна алфа-блокатора је њихов повољан ефекат на липиде у крви. Корисно је комбиновати ове лекове са тиазидним диуретицима и бета-блокаторима, јер први спречавају ретенцију воде и натријума, а други рефлексну тахикардију. Смањење интраваскуларног волумена се постиже применом диуретика, најчешће тиазида или диуретика Хенлеове петље. Овај ефекат је пролазан, тако да после неколико недеља долази до повратка интраваскуларног волумена на почетни ниво. Ипак, заостаје хипотензивно дејство, вероватно због директног вазодилататорног дејства диуретика. Диуретици се обично користе за лечење благе хипертензије код старијих особа. Када се они примењују, треба контролисати ниво јона К + у крви; ако дође до хипокалемије, потребно је применити препарат калијума оралним путем. Тиазиди могу погоршати гликемију код дијабетичара, а хиперурикемију код особа склоних гихту. Ако пацијент има инсуфицијенцију бубрега, треба користити само диуретике Хенлеове петље, јер тада тиазиди нису ефикасни. Вазодилатацију лекови изазивају директно или индиректно. Директно на артерије и артериоле делују миноксидил, хидралазин, диазоксид и блокатори калцијумских канала; нитропрусид-натријум делује и на артерије и на вене. Вазодилататори се користе за лечење умерене и тешке хипертензије, али само уз диуретике (ако се користе самостално, доводе до ретенције течности услед смањеног протока крви кроз бубреге). Пожељно је примењивати истовремено и неки бета-блокатор који би спречио појаву рефлексне тахикардије; услед снажне вазодилатације смањи се активност барорецептора, па примену само вазодилататора прати тахикардија. 7

Миноксидил отвара К + канале и хиперполарише мембрану глатких мишићних ћелија крвних судова доводећи до њихове релаксације. Заправо то ради његов активни метаболит, миноксидил-сулфат. После оралне примене миноксидила, хипотензивни ефекат почиње за 2 часа, и траје 12 до 24 часа. Миноксидил се користи за лечење тешке, резистентне хипертензије. Добра страна свих вазодилататора је у чињеници да су они увек активни, без обзира на механизам настанка хипертензије Осим рефлексне тахикардије, миноксидил изазива конгестију носне слузокоже и главобољу. Такође појачава раст длака, што код женских особа може резултирати појачаном маљавошћу. Овај ефекат на длаке је искоришћен за израду разних лосиона (чији састојак је и миноксидил) који поспешују раст косе код ћелавости. Хидралазин је други вазодилататор који се примењује орално. Делује тако што отвара канале за јон калијума у мембрани глатких мишићних ћелија, и што ослобађа азотмоноксид из ендотелних ћелија (који затим делује релаксантно на глатке мишиће). Хидралазин се добро апсорбује после оралне примене. Метаболише се у јетри, прво хидроксилацијом, а затим глукуронидацијом и ацетилацијом. Највећи део лека ипак пролази кроз процес ацетилације, која се обавља не само у јетри већ и у слузокожи танког црева. Постоје особе које имају оштећене гене који регулишу процес ацетилације, тако да је количина ензима који обавља ацетилацију премала. Код таквих особа (тзв. спори ацетилатори ) хидралазин се знатно спорије елиминише, па је његово дејство продужено и појачано. Метаболити хидралазина и мала количина неизмењеног лека (10%) се елиминишу урином. Дејство хидралазина траје 6 часова. Хидралазин, као и остали вазодилататори, смањује периферни отпор протицању крви. Препоручује се његова истовремена употреба са диуретиком (ради превенције ретенције натријума) и бета-блокатором (ради превенције рефлексне тахикардије). Нежељена дејства хидралазина обухватају главобољу, црвенило лица, конгестију носне слузокоже и рефлексну тахикардију. Ако се користи дуже, код једног броја пацијената изазива стање слично системском лупусу еритематодесу. Нитропрусид-натријум повећава количину цгмп-а у глатким мишићним ћелијама, што доводи до њихове релаксације. Он релаксира и артерије и вене, тако да делује хипотензивно, али и смањује прилив крви у срце. Зато делује повољно и код хипертензије, и код акутне срчане инсуфицијенције. Нитропрусид-натријум се користи за лечење хипертензивне кризе у виду и.в. инфузије. Он се спонтано разграђује у крви, тако да му дејство брзо престаје; то је разлог због кога се примењује у виду интравенске инфузије. Променом брзине инфузије можемо снизити или повећати крвни притисак. По престанку инфузије ефекат лека се губи за 2-3 минута. Посебан проблем код примене нитропрусид-натријума представља нагомилавање цијанида и тиоцијаната који се стварају разградњом овог лека. Цијаниди доводе до метаболичке ацидозе, диспнеје, главобоље и губитка свести. Тиоцијанати могу проузроковати делирантно стање. Да се то не би догодило, брзина инфузије не треба да буде већа од 10 µг/кг/мин. Диазоксид је хемијски сродан тиазидним диуретицима, али уместо до повећаног излучивања натријума, доводи до ретенције натријума и воде. Изазива релаксацију глатких мишићних ћелија артеријских крвних судова тако што отвара канале за калијум. Тиме се постиже хипотензија, али уз рефлексну активацију симпатикуса. 8

Диазоксид се примењује интравенски, за лечење хипертензивне кризе. После примене, хипотензивни ефекат почиње за 5 минута, и траје до 12 часова. Пошто ће примена диазоксида изазвати рефлексну активацију симпатикуса, особама са коронарном болешћу треба истовремено дати и бета-блокатор, који ће спречити дејство симпатикуса на срце. Због сличности са тиазидима, диазоксид има и следећа нежељена дејства: хипергликемију и хиперурикемију. Блокатори калцијумских канала (нифедипин, дилтиазем) се као вазодилататори користе за лечење благе хипертензије. Одлично се подносе. Нифедипин се може користити и за лечење лакших облика хипертензивне кризе. Тада се примењује сублингвално, у дози од 10-20 мг. Ангиотензин 2 У ћелијама јукстагломеруларног апарата бубрега ствара се ензим ренин који се лучи у крвоток на један од следећих стимулуса: (1) ниска концентрација На + у дисталном тубулу, (2) везивање катехоламина за β 1 рецепторе на мембрани ћелија јукстагломеруларног апарата и (3) смањен притисак крви у аферентној артериоли гломерула. Ренин у крвној плазми делује на ангиотензиноген и од њега отцепљује декапептид, ангиотензин 1. На ангиотензин 1 затим делује ензим закачен за ендотел плућних капилара, пептидил-дипептидаза, познат и под називом конвертаза (ангиотензин-конвертујући ензим). Овај ензим отцепљује две аминокиселине од ангиотензина 1, тако да настаје октапептид ангиотензин 2. Ангиотензин 2 је изразито јак вазоконстриктор који се после кратког времена под дејством аминопептидазе претвара у хептапептид ангиотензин 3. Осим вазоконстрикторног деловања, ангиотензин 2 повећава лучење алдостерона у кори надбубрежне жлезде, стимулише адренергичке неуроне и делује митогено на ћелије миокарда (код ексцесивне секреције може изазвати хипертрофију срца). Интересантно је да пептидил-дипептидаза истовремено разграђује брадикинин (снажан ендогени вазодилататор) и тиме такође доприноси порасту крвног притиска. Ангиотензин 2 делује преко две врсте мембранских рецептора (АТ 1 и АТ 2 ) који су везани за Г-протеине. Рецепторе за ангиотензин 2 блокирају пептидни (саралазин) и непептидни (лосартан, валсартан) антагонисти. Саралазин блокира обе врсте рецептора, а лосартан и валсартан само АТ 1. Сви кардиоваскуларни ефекти ангиотензина 2 су последица активације АТ 1 рецептора. Индиректну вазодилатацију изазивају лекови који блокирају ангиотензинконвертујући ензим (конвертазу). Називају се инхибиторима ангиотензин-конвертујућег ензима, или кратко АЦЕ-инхибиторима. Овај ензим се налази у ендотелу плућа и претвара ангиотензин 1 у ангиотензин 2, једну од најјачих вазоконстрикторних супстанци, а такође 9

разграђује брадикинин (пептид са изразитим вазодилататорним деловањем). Услед пада нивоа ангиотензина 2 и пораста нивоа брадикинина после примене каптоприла, еналаприла, рамиприла, лизиноприла, квинаприла и других лекова из ове групе, долази до вазодилатације, пада периферног отпора и снижења крвног притиска. Ови лекови такође повећавају минутни волумен срца, тиме што смањују и претходно и накнадно оптерећење срца; смањује се и дебљина миокарда, тј. повлачи се хипертрофија. Каптоприл се примењује оралним путем. Хипотензивно дејство почиње после 15 минута, достиже максимум после 45 минута, и траје око 6-8 часова. Лек се инактивира у бубрезима. Ови лекови се користе за лечење благе до умерене хипертензије, али само под условом да се претходно искључи постојање стенозе бубрежних артерија; у случају да стеноза постоји, блокатори конвертазе могу изазвати акутну бубрежну инсуфицијенцију. Осим за лечење хипертензије, блокатори конвертазе се користе и за лечење срчане инсуфицијенције. Тада се комбинују са тиазидним диуретицима, јер таква комбинација поред адитивног ефекта на срчану инсуфицијенцију има још једну предност: тиазиди доводе до хипокалемије, а АЦЕ-инхибитори теже да подигну ниво калијума у серуму, па концентрација калијума остаје у границама нормале. АЦЕ-инхибитори су посебно корисни код особа које поред хипертензије или срчане инсуфицијенције имају и дијабетес мелитус тип 1. Они успоравају прогресију нефропатије, и одлажу појаву инсуфицијенције бубрега. Каптоприл, као старији препарат, има више нежељених дејстава: изазива неутропенију, метални укус, едем и погоршава астму. Еналаприл, рамиприл, цилазаприл, квинаприл, фосиноприл и други новији препарати немају токсично дејство на костну срж. Због блокаде синтезе ангиотензина 2, смањује се синтеза алдостерона, тако да ови лекови могу довести до хиперкалемије. Међутим, нежељено дејство због кога болесници најчешће одустају од даљег узимања лека је упоран сув кашаљ (пошто конвертаза која нормално разграђује брадикинин у респираторном тракту више не функционише, брадикинин се накупља и изазива кашаљ). АЦЕ-инхибитори могу дати при првим дозама изражену хипотензију, па се зато лечење увек почиње мањим дозама. За време њихове примене неопходно је пратити функцију бубрега и смањити дозу ако се иста погорша. Због могућности да изазову ангиоедем (услед накупљања брадикинина), АЦЕ-инхибиторе не треба користити код особа са урођеним или идиопатским ангиоедемом. Такође, АЦЕ-инхибиторе не треба користити код трудница, јер делују тератогено и фетотоксично. Однедавно се за лечење хипертензије и срчане инсуфицијенције користе и блокатори АТ 1 рецептора за ангиотензин 2, лосартан, валсартан, телмисартан, епросартан, кандесартан и ирбесартан. Ови лекови се за сада дају само болесницима који су претходно успешно лечени блокаторима конвертазе, али су морали да терапију прекину због упорног кашља. Њихово право место у терапији тек треба да се установи. У једној од клиничких студија 150 мг/дан ирбесартана је после 6 недеља довело до средњег снижења систолног/дијастолног притиска за 10/5 ммхг. Нежељена дејства ових лекова су хипотензија, хиперкалемија и појава ангиоедема. Треба их опрезно примењивати ако 10

постоји стеноза реналних артерија! (видети инхибиторе конвертазе!) Такође, контраиндиковани су у току трудноће, због тератогеног и фетотоксичног дејства. Сви блокатори АТ1 рецептора се примењују оралним путем. Лосартан и кандесартан се у јетри трансформишу у активне метаболите, док остали лекови из ове групе немају активних метаболита. Најкраће траје дејство лосартана (6-8 часова), а најдуже телмисартана. Избор антихипертензива пре свега зависи од карактеристика сваког појединог болесника: морају се поштовати придружена обољења или стања код болесника која утичу на ефикасност и нежељена дејства лекова. Следећа табела даје сумарни водич за избор антихипертензива. Табела 12. Избор антихипертензива. Лек Индикације које упућују на употребу лека код болесника Контраиндикације за употребу лека код болесника Бета-блокатори Диуретици Инхибитори ангиотензинконвертујућег ензима Блокатори рецептора за ангиотензин 2 Блокатори калцијумских канала Алфа-блокатори ангина пекторис акутни инфаркт миокарда тахиаритмије инсуфицијенција срца стари болесници дијабетес систолна хипертензија инсуфицијенција срца акутни инфаркт срца дијабетичка нефропатија кашаљ због примене АЦЕ инхибитора инсуфицијенција срца стари болесници ангина пецторис систолна хипертензија атеросклероза артерија екстремитета хипертрофија простате нетолеранција глукозе хиперлипидемија астма и хронична опструктивна болест плућа А -В блок 2. или 3. степена хиперлипидемија атеросклероза артерија екстремитета хиперлипидемија гихт сексуално активни мушкарци хиперкалемија трудноћа обострана стеноза бубрежних артерија хиперкалемија трудноћа обострана стеноза бубрежних артерија А -В блок 2. или 3. степена (ако се користе верапамил или дилтиазем) ортостатска хипотензија Благу хипертензију (стадијум 1) обично лечимо једним леком; умерену до тешку хипертензију (стадијум 2) лечимо комбинацијом два или више препарата који делују различитим механизмом. 11

ЛЕЧЕЊЕ ХИПЕРТЕНЗИЈЕ КОД ПОСЕБНИХ ВРСТА БОЛЕСНИКА Код старих особа антихипертензиве треба примењивати ако је дијастолни притисак већи од 90 ммхг или систолни притисак већи од 160 ммхг, у току 6 месеци опсервације. Лекови избора за старе болеснике су тиазидни диуретици; ако се не постигне ефекат додају се β-блокатори. Код дијабетичара зависних од инсулина лекови избора за лечење хипертензије су АЦЕ-инхибитори, зато што успоравају прогресију нефропатије. АЦЕ-инхибитори се чак дају и болесницима са дијабетесом тип 1 који имају нормалан крвни притисак, под условом да постоји протеинурија. Дијабетичаре са типом 2 болести можемо успешно лечити тиазидима, β-блокаторима, блокаторима калцијумских канала или АЦЕ инхибиторима. Код бубрежне инсуфицијенције тиазидни диуретици често не делују, па је потребно примењивати диуретик Хенлеове петље. У трудноћи, лек избора за лечење хипертензије је метилдопа, јер носи најмањи ризик од настанка урођених аномалија. Осим тог лека, може се користити нифедипин; β- блокатори се могу применити само у трећем триместру трудноће. Табела 13. Дозе најчешће коришћених антихипертензива ЛЕК НАЧИН ПРИМЕНЕ ДОЗА ДОЗНИ ИНТЕРВАЛ Пропранолол орално 80 мг 12 часова Метилдопа орално 500 мг 12 часова Празосин* орално 3 мг 8 часова Нифедипин орално 10 мг 8 часова Хидралазин орално 10 мг 6 часова Еналаприл орално 2.5 мг 12 часова Диазоксид** и.в. 100 мг 15-30 минута, укупна доза не сме прећи 300 мг Нитропрусид -натријум** и.в. инфузија 1-5 µг/кг/мин Инфузиона боца и систем морају бити тамно обојени јер је овај лек осетљив на светлост * Прва доза мора бити мала (1 мг), и узима се непосредно пред спавање због ризика од превелике хипотензије. ** Користи се за терапију хипертензивне кризе 12