ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ΜΕΤΑΛΛΙΚΩΝ STENTS ΣΤΟΝ ΟΥΡΗΤΗΡΑ-ΥΔΡΟΔΥΝΑΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Δ. ΣΙΑΜΠΛΗΣ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ΜΕΤΑΛΛΙΚΩΝ STENTS ΣΤΟΝ ΟΥΡΗΤΗΡΑ-ΥΔΡΟΔΥΝΑΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΚΑΛΛΙΟΠΗ Ι. ΒΑΡΑΚΗ Ιατρός Ακτινοδιαγνώστης ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

2 ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Iωάννης Δημόπουλος, Καθηγητής, Επιβλέπων Καθηγητής 2. Δημήτριος Σιαμπλής, Καθηγητής, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής 3. Πέτρος Περιμένησ, Καθηγητής, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής 4. Δημήτριος Αλεξόπουλος, Καθηγητής, Μέλος Επταμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής 5. Γεώργιος Παναγιωτάκης, Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής, Μέλος Επταμελούς Επιτροπής. 6. Κωστής Γυφτόπουλος, Επίκουρος Καθηγητής, Μέλος Επταμελούς Επιτροπής. 7. Ευάγγελος Λιάτσικος Μέλος Επταμελούς Επιτροπής

3 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Με την ολοκλήρωση της διδακτορικής διατριβής μου με θέμα «Τοποθέτηση μεταλλικών stents στον ουρητήρα-yδροδυναμικές μεταβολές» η οποία εκπονήθηκε στο Τμήμα Ακτινολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου του Ρίου θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους εκείνους που συνέβαλαν στην πραγματοποίησή της. Ευχαριστώ θερμά τον δάσκαλο και καθηγητή μου κ.δημήτρη Σιαμπλή Καθηγητη της Ακτινολογίας, στις ιδέες του οποίου βασίστηκε η παρούσα διατριβή και του οποίου ή συμπαράσταση και καθοδήγηση συνέβαλλαν καθοριστικά στην ολοκλήρωσή της. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τον κ.ιωάννη Δημόπουλο Καθηγητή Ακτινολογίας και τον κ.γεώργιο Μπαρπαλιά Καθηγητή Ουρολογίας για την υποστήριξή τους. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω το υπόλοιπο ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό του Τμηματος Ακτινολογίας με την βοήθεια των οποίων ήταν δυνατή η πραγματοποίηση αυτής της μελέτης.

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α.ΕΙΣΑΓΩΓΗ Β.ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1.Ο ουρητήρας 1.1 Μακροσκοπική ανατομική του ουρητήρα 1.2 Μικροσκοπική ανατομική του ουρητήρα 1.3 Αναγέννηση και υπερπλασία του ουροθηλίου 1.4 Φυσιολογία του ουρητήρα 1.5 Eμβρυολογία του ουρητήρα 2 Κακοήθεις στενώσεις ουρητήρα 2.1 Αιτιολογία-Συμπτωματολογία 2.2 Θεραπευτική αντιμετώπιση 2.3 Συνθετικοί Καθετήρες (Double J) 2.4 Mεταλλικές ενδοπροθέσεις (metallic stents) Γ.ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Πρώτη μελέτη 1.1 Υλικό και μέθοδος 1.2 Αποτελέσματα 2. Δευτερη μελέτη 2.1 Υλικό και μέθοδος 2.2 Αποτελέσματα 3.Συζήτηση Συμπεράσματα 4.Περιλήψη 5.Αγγλική Περίληψη 6. Βιβλιογραφία 7.Παράρτημα

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 5

6 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο τρόπος αντιμετώπισης εξωγενούς ουρητηρικής απόφραξης και της επακόλουθης υδρονέφρωσης από οπισθοπεριτοναικές λεμφαδενικές μεταστάσεις και όγκους της πυέλου αποτελούν δίλημμα για τον ουρολόγο. Η χειρουργική αντιμετώπιση έχει αντικατασταθεί από λιγότερο επεμβατικές μεθόδους με μικρότερα ποσοστά θνητότητας και θνησιμότητας. Παρά τις νέες εξελίξεις στην ενδοσκοπική και επανορθωτική ουρολογία ακόμη δεν έχει βρεθεί η ιδανική μέθοδος αντιμετώπισης των κακοηθών ουρητηρικών στενώσεων. Οι μέθοδοι που έχουν χρησιμοποιηθεί μέχρι σήμερα είναι η εσωτερική παροχέτευση των ούρων με διακυστική και ανιούσα τοποθέτηση συνθετικής ενδοπρόθεσης (πλαστικών καθετήρων Double J), η τοποθέτηση συνθετικής ενδοπρόθεσης μέσω διαδερμικής νεφροστομίας (με ή χωρίς την διαυλική διάταση του ουρητήρα με μπαλόνι) και η εξωτερική παροχέτευση των ούρων διαμέσου μόνιμης διαδερμικής νεφροστομίας. Τα ποσοστά επιπλοκών της μόνιμης εξωτερικής παροχέτευσης είναι υψηλά και η ταλαιπωρία του ασθενούς μεγάλη. Για τον λόγο αυτό τα τελευταία χρόνια έχει σε μεγάλο βαθμό αντικατασταθεί από μεθόδους εσωτερικής παροχέτευσης όπως είναι η τοποθέτηση εσωτερικών συνθετικών ενδοπροθέσεων (καθετήρες Double J). Λόγω της ανελαστικής φύσεως των κακοηθών ουρηρηρικών στενώσεων η μόνιμη αποσυμφόρηση και διατήρηση της διαβατότητας του ουρητηρικού αυλού είναι δύσκολη. Το αποτέλεσμα συνήθως είναι η συμπίεση της συνθετικής ενδοπρόθεσης (Double J καθετήρα) από τον όγκο. Σε αυτές τις περιπτώσεις αποτελεί συνήθη τακτική η τοποθέτηση νέου καθετήρα

2 με διακυστική προσπέλαση, όταν αυτό είναι εφικτό, γεγονός που έχει αποτέλεσμα την επιβάρυνση και ταλαιπωρία του ασθενούς. Άλλες επιπλοκές των συνθετικών ενδοπροθέσεων είναι η συχνή επιμόλυνση, η κρουστοποιήση (encrustation) και η μετανάστευση των καθετήρων. Και οι επιπλοκές αυτές δημιουργούν την ανάγκη συχνής αλλαγής των καθετήρων. 1 Η τοποθέτηση μεταλλικών ενδοπροθέσεων (metallic stents) έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την αντιμετώπιση στενώσεων της ουρήθρας, αιμοφόρων αγγείων, του χοληφόρου συστήματος καθώς και στην αντιμετώπιση καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη. Περιορισμένος όμως είναι σχετικώς ο αριθμός μελετών που αναφέρονται στην τοποθέτηση των μεταλλικών stent στον ουρητήρα. Πλεονεκτήματα των μεταλλικών ενδοπροθέσεων είναι η μεγάλη εσωτερική διάμετρος, η καλή αγκίστρωση στο τοίχωμα του ουρητήρα και η μεγαλύτερη αντίσταση στην διήθηση από τον υποκείμενο όγκο. Εν δυνάμει μειονεκτήματα των μεταλλικων ενδοπροθέσεων συμφωνα με τις βιβλιογραφικές παραπομπές είναι η ουροθηλιακή υπερπλασία, η ίνωση, η κρουστοποιήση (encrustration) και η διήθηση του stent από την υποκείμενη κακοήθεια. Η επικάλυψη των stent με το κατάλλήλο βιοσυμβατό υλικό (biocompatible) θα μπορούσε θεωρητικά να περιορίσει τα μειονεκτήματα αυτά. 1,2 Σκοπός της μελέτης μας ήταν: 1.Να μελετήσουμε τις ιστολογικές και υδροδυναμικές μεταβολές του ουρητήρα μετά την τοποθέτηση μεταλλικών ενδοπροθέσεων σε ασθενείς με κακοήθη ουρητηρική στένωση. 2.Να μελετήσουμε τις ιστολογικές και υδροδυναμικές μεταβολές του ουρητήρα μετά την τοποθέτηση επικαλυμμένων stents σε ουρητήρες χοίρων.

3 1.1ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΟΥΡΗΤΗΡΑ Ο ουρητήρας είναι μυικóς σωλήνας μήκους περίπου 25 εκ. Εμφανίζει διευρυσμένο εγγύς άκρο που συνέχεται με την νεφρική πύελο η οποία συνήθως βρίσκεται στο ύψος του Ο1 σπονδύλου, και άπω άκρο το οποίο εκβάλλει στην όπισθια επιφάνεια (βάση ) της ουροδόχου κύστεως. Ο ουρητήρας πορέυεται κατά μήκος της πρόσθιας και εσω επιφάνειας του ψοίτη μυός στον οπισθοπεριτοναικο χώρο (εικόνα 1). 4 Εικόνα 1 Σχηματική απεικόνιση του ουρητήρα Netter AΆτλας Ανατομικής του Ανθρώπου Εμφανίζει τρία σημεία ανατομικών στενώσεων: στην πυελουρητηρική συμβολή, στο σημείο όπου διασταυρώνεται με τον διχασμό της κοινής λαγόνιας αρτηρίας και στο σημείο όπου διατρυπά το τοίχωμα της ουροδόχου κύστεως. Ο

4 ουρητήρας επίσης διασταυρώνεται με την μητριαία αρτηρία και τα σπερματικά αγγεία. Το εγγύς άκρο του δεξιού ουρητήρα καλύπτεται άπο την κάθετη μοίρα του δωδεκαδάκτυλου και πορεύεται επί τα εκτός της κάτω κοίλης φλέβας. Διασταυρώνεται με την δεξιά κολική και τα ιλεοκολικά αγγεία ενώ λίγο πριν την είσοδο του στην πύελο περνά πίσω από το μεσεντέριο και τον τελικό ειλεό. Ο αριστερός ουρητήρας διασταυρώνεται με τα αριστερά κολικά αγγεία και λίγο πριν από την είσοδο του στην πύελο περνά πίσω από το σιγμοειδές κόλον και το μεσεντεριό του. Η πυελική μοίρα του ουρητήρα πορεύεται στο έξω τοίχωμα της πυέλου στον οπισθοπεριτοναικό χώρο. Βρίσκεται μπροστά από την υπογάστρια αρτηρία και επί τα εντός του θυροειδούς νεύρου και της ομφαλικής, θυροειδούς, κάτω κυστικής και μέσης αιμορροιδικής αρτηρίας. Στο ύψος του κάτω τμήματος του μείζονος ισχιακού τρήματος στρέφεται προς τα έσω έως την έξω γωνία της ουροδόχου κύστεως, προσθίως του άπω πέρατος της σπερματοδόχου κύστεως και σε απόσταση περίπου 5εκ από τον ετερόπλευρο ουρητήρα. Στo σημείο αυτό ο σπερματικός πόρος περνά στην έσω επιφάνειά του και οι σπερματικές φλέβες τον περιβάλλουν. Τέλος ο ουρητήρας πορεύεται λοξώς στο τοίχωμα της κύστης για περίπου 2εκ. και με σχισμοειδή ανοίγματα εκβάλλει στην έξω γωνία του κυστικού τριγώνου. Όταν η ουροδόχος κύστη διατείνεται τα ανοίγματα των ουρητήρων βρίσκονται σε απόσταση περίπου 5 εκ. Όταν όμως είναι κενή και σε σύσπαση η απόσταση μεταξύ τους μειώνεται κατα το ήμισυ. Λόγω της λοξής πορείας του ουρητήρα στο τοίχωμα της κύστης, τα τοιχώματα της ενδοτοιχωματικής μοίρας του

5 ουρητήρα συμπίπτουν όταν η κύστη διατείνεται, λειτουργώντας σαν βαλβιδικός μηχανισμός και εμποδίζοντας την παλινδρόμηση των ούρων. 3 Στην γυναίκα ο ουρητήρας σχηματίζει μαζί με το τοίχωμα της πυέλου το οπίσθιο τοίχωμα του ωοθηκικού βόθρου. Στην συνέχεια φέρεται προς τα εμπρός και έσω στην πλάγια επιφάνεια του τραχήλου της μήτρας και του άνω τμήματος του κόλπου για να φτάσει στην βάση της ουροδόχου κύστεως. Στο σημείο αυτό και για περίπου 2.5 εκ τον συνοδεύει η μητριαία αρτηρία. Η απόσταση του ουρητήρα από το έξω τοίχωμα του τραχήλου της μήτρας είναι περίπου 2.5 εκ..ο ουρητήρας αρδεύεται από κλάδους των παρακάτω αρτηριών: νεφρικής,έσω σπερματικής, κοινής λαγόνιας,έσω λαγόνιας,κάτω κυστικής,μητριαίας και κοιλιακής αορτής.υπάρχουν σημαντικές παραλλαγές στον τρόπο κατανομής των αρτηριών αυτών.εκτεταμένες αναστομώσεις μεταξύ των αρτηριών αυτών υφίσταναι κατά μήκος του ουρητήρα πράγμα που σημαίνει ότι ο ουρητήρας μπορεί να διαταμεί και να γίνει ουρητηροουρητηρική αναστόμωση χωρίς κίνδυνο νέκρωσης. Τα νεύρα προέρχονταί από το κάτω μεσεντέριο,σπερματικό και πυελικό πλέγμα. Η συμπαθητική νεύρωση προέρχεται από τα Τ11-Ο1 νευροτόμια ορισμένα εκ των οποίων συνάπτονται με το κάτω μεσεντέριο γάγγλιο. Το άπω τμήμα του ουρητήρα εμφανίζει πυκνότερη νεύρωση πιθανώς λόγω μεγαλύτερης συμμετοχής του πυελικού πλέγματος. Η μεγαλύτερη νεύρωση του ουρητήρα είναι αισθητική (προσαγωγές ίνες). Τα λεμφαγγεία αρχίζουν από πλέγματα που βρίσκονται στον υποβλεννογόνιο, τον μυικό και έξω χιτώνα. Τα απαγωγά λεμφαγγεία από το ανώτερο τμήμα της κοιλιακής μοίρας του ουρητήρα ακολουθούν τα νεφρικά λεμφαγγεία είτε

6 εκβάλλουν απευθείας στα πλάγια αορτικά λεμφογάγγλια κοντα στην έκφυση της έσω σπερματικής αρτηρίας (ορχική ή ωοθηκική αρτηρία). Τα λεμφαγγεία από το κατώτερο τμήμα της κοιλιακής μοίρας του ουρητήρα εκβάλλουν στα κοινά λαγόνια λεμφογάγγλια, ενώ τα λεμφαγγεία απο την πυελική μοίρα αποχετεύουν λέμφο προς κοινά λαγόνια, τα έξω λαγόνια ή τα έσω λαγόνια λεμφογάγγλια. (εικόνα 2 ) 4,5 Έξω λαγόνια λεμφογάγγλια Κοινή λαγόνια αρτηρία Λεμφαγγεία ουρ. κύστεως Υπογάστρια λεμφογαγγλια Ουρητήρας Λεμφαγγέια ουρ.κύστεως Εικόνα 2 Λεμφική αποχέτευση του ουρητήρα 1.2 ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΟΥΡΗΤΗΡΑ Το τοίχωμα της ουροδόχου κύστεως και των ουρητήρων αποτελείται από τρείς χιτώνες. Η εξώτατη στιβάδα αποτελεί τον μυϊκό και τον ορογόνο χιτώνα όπου πορεύονται τα αγγεία. Ο μυϊκός χιτώνας αποτελείται από εξωτερική κυκλοτερή και εσωτερική επιμήκη μυϊκή στιβάδα λείων μυϊκών κυττάρων. Η

7 ενδιάμεση στιβάδα αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό,το χόριο, και τέλος η εσωτερική στοιβάδα από μεταβατικό επιθηλίο,το ουροθήλιο. (Εικόνα 3) Ορογόνος χιτώνας Επιμήκης μυικές ιίνες Κυκλοτερείς μυικές ίνες Χόριο Ουροθήλιο Εικόνα 3 Διατομή ουρητήρα Το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα (νεφρική πύελος,ουρητήρες,ουροδόχος κύστη,αυχένας ουρήθρας) καλύπτεται από εξειδικευμένο μεταβατικό επιθήλιο, το ουροθήλιο (εικόνα 4). Το ουροθήλιο αποτελείται από τρία είδη κυττάρων, τα βασικά κύτταρα,τα ενδιάμεσα κύτταρα και τα επιφανειακά θολωτά κύτταρα (umbrella cells). (εικόνα 5). 5

8 φλοιός νεφρική πύελος μυελός νεφρός ουρητήρας ουρ.κύστη ουρήθρα Εικόνα 4 Σχήμα που δείχνει τις περιοχές της ουροποιητικής οδού που καλύπτονται από ουροθήλιο. Ουροθήλιο Χόριο κύτταρα ομπρέλλας μεσαία κυτταρική στιβ. βασική κυτταρική στιβ. συνδετικός ιστός τριχοειδή φλεβίδιο αρτηρίδιο Μυικό τοίχωμα λείες μυικές ίνες Εικόνα 5 Ιστολογική απεικόνιση του τοιχώματος της ουροποιητικής οδού. Εγκάρσια διατομή του τοιχώματος

9 Τα βασικά κύτταρα είναι μικρά (διάμετρος περίπου 10nm),διατεταγμένα σε μία στιβάδα η οποία συνδέεται με τον υποκείμενο αγγειοβριθή χαλαρό συνδετικό ιστό του χορίου. Τα βασικά κύτταρα λειτουργούν ως πρόδρομα κύτταρα. Ο μέσος χρόνος ζωής τους είναι 3-6 μήνες αν και ακριβής υπολογισμός του χρόνου ζωής τους είναι δύσκολος γιατί ο μιτωτικός δείκτης τους είναι χαμηλός (0.1-0.5%). 7 Τα ενδιάμεσα κύτταρα έχουν απειοειδές σχήμα (διάμετρος 10-25nm), επικάθηνται στα βασικά κύτταρα και διατάσσονται σε ένα η περισσότερους στοίχους ενός ή ολίγων κυττάρων. 7 Τα θολωτά κύτταρα (κύτταρα ομπρελά/umbrella cells) αποτελούν την επιφανειακή στιβάδα.είναι μεγάλα πολυεδρικά κύτταρα (διάμετρος 25-250nm). Σε μερικά είδη όπως τον αρουραίο και το ινδικό χοιρίδιο συχνά εμφανίζουν πολλαπλούς πυρήνες. Αν και τα θολωτά κύτταρα έχουν μεγάλο χρόνο ζωής με συνέπεια ο ρυθμός αναγέννησης τους να είναι υπό φυσιολογικές συνθήκες αργός, ο ρυθμός αυξάνει σημαντικά σε περίπτωση βλάβης του ουροθηλίου. Η αναγέννηση είναι αποτέλεσμα κυτταρικής διαίρεσης οποιασδήποτε εκ των τριών στιβάδων. Η δημιουργία πολυπύρηνων θολωτών κυττάρων πιθανώς να οφείλεται σε σύντηξη δύο ενδιάμεσων κυττάρων. 7,8,9 Μία από τις κύριες λειτουργίες του ουροθηλίου είναι ο σχηματισμός φραγμού ο οποίος εμποδίζει την είσοδο παθογόνων και ελέγχει την μεταφορά ύδατος, ιόντων, μακρομορίων και διαλυτών. Ο μηχανισμός φραγμού εν μέρει βασίζεται στην παρουσία εξειδικευμένων μεμβρανικών περιοχών στις πλάγιες επιφάνειες γειτονικών κυττάρων που αποφράσσουν την παρακυτταρική δίοδο. Στην περίπτωση του ουροθηλίου τα επιφανειακά θολωτά κύτταρα φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην λειτουργία του φραγμού. Συνδέσεις υψηλής

10 αντιστάσεως διαχωρίζουν αποτελεσματικά την επιφάνεια των κυττάρων ομπρελάς σε κορυφαία και πλάγιοβασική μεμβρανική περιοχή. 9 Οι πλαγιοβασικές επιφάνειες γειτονικών κυττάρων συνδέονται μεταξύ τους με ενωτικά συμπλέγματα αποτελούμενα από δεσμοσώματα και αποφρακτικές συνδέσεις. Οι αποφρακτικές συνδέσεις έχουν μελετηθεί εκτενώς λόγω της συμμετοχής τους στην λειτουργία του φραγμού. Συγκεκριμένα οι συνδέσεις αυτές αποτελούν παθητικό φραγμό στην παρακυτταρική δίοδο ύδατος και διαλυτών ενώ ταυτόχρονα χωρίζουν την πλαγιοβασική από την κορυφαία περιοχή της επιφάνειας μη επιτρέποντας την ελεύθερη διακίνηση μεμβρανικών πρωτεϊνών από την μία περιοχή στην άλλη. Η μοριακή δομή των αποφρακτικών συνδέσεων περιλαμβάνει διαμεμβρανικές πρωτεΐνες στις οποίες ανήκουν η οκλουντίνη και οι κλωντίνες και κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες που σχετίζονται αφ ενος με τις διαμεμβρανικές πρωτεΐνες και αφετέρου με τον κυτταροσκελετό ακτίνης. 10,11,12 Οι κλωντίνες από τις οποίες έχουν περιγραφεί τουλάχιστον 20 εκφράζονται με διαφορετικό τρόπο σε διαφορετικά επιθήλια και παίζουν σημαντικό ρόλο στον καθορισμό του βαθμού διαβατότητας των διαφόρων επιθηλίων. 13,14,15 Η κορυφαία επιφάνεια των θολωτών κυττάρων έχει χαρακτηριστική μορφολογία όπως φαίνεται και με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. To μεγαλύτερο μέρος της έκτασης της επιφάνειας αυτής καταλαμβάνεται από πολυγωνικές περιοχές που ονομάζονται πλάκες και οι οποίες μοιάζουν με πλακόστρωτο Οι πλάκες χωρίζονται μεταξύ τους από μικρότερες περιοχές πού παρεμβάλλονται ανάμεσα στις πλάκες και έχουν μορφολογία δίκην μεντεσέδων (hinges) (εικόνες 6,7).

11 A Β Εικόνα 6 Εξειδικευμένη κορυφαία επιφάνεια των κυττάρων ομπρέλας Α)Εικόνα ηλεκτρονικού μικροσκοπίου όπου διακρίνονται οι ακρολοφίες- hinges (βέλη) και οι περιοχές των πλακών. Β) Μεγεθυσμένη εικόνα που απεικονίζει τις περιοχές των πλακών (κεφαλή βέλους ) και τις ακρολοφίες (βέλη). κυτταροσκελετός πλάκα πλάκα Εικόνα 7 Σχηματική απεικόνιση της κορυφαίας επιφάνειας των κυττάρων ομπρέλας. Στο μεγεθυσμένο τετράγωνο διακρίνεται η χαρακτηριστική εξαγωνική διάταξη των σωματιδίων των πλακών.

12 Οι πολυγωνικές πλάκες είναι υπόκοιλες ενώ τα οι παρεμβαλλόμενες περιοχές (hinges) προέχουν και σχηματίζουν ακρολοφίες που είναι ιδιαίτερα εμφανείς σε κατ επιφάνεια άποψη με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διέλευσης. Σε εγκάρσιες διατομές με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μετάδοσης η εμφάνιση της κορυφαίας πλασματικής μεμβράνης εμφανίζει πτυχώσεις. Η ακρολοφία (hinge) αποτελείται από μονάδα μεμβράνης πού έχει όλα τα υπερμικροσκοπικά χαρακτηριστικά της συνήθους συμμετρικής τρίστιβης πλασματικής μεμβράνης. 17 Αντίθετα η πλασματική μεμβράνη στην περιοχή των πλακών εμφανίζει χαρακτηριστική και μοναδική για τα θολωτά κύτταρα ασύμμετρη μορφολογία με το πάχος του εξωτερικού πετάλου να είναι παχύτερο από το πάχος του κυτταροπλασματικού πετάλου (ασύμμετρη μονάδα μεμβράνης αsymmetrical unit membrane). Μελέτες καταψυκτικής θράυσης αποκάλυψαν την παρουσία πρωτεϊνικών σωματιδίων (σωματίδια πλακών) στις πλάκες των κυττάρων ομπρελάς.τα σωματίδια αυτά αποτελούνται από μόρια ουροπλακίνης που είναι πρωτεΐνες χαρακτηριστικά εκφραζόμενες στο ουροθήλιο. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί 5 διαφορετικές ουροπλακίνες Ια,Ιβ,ΙΙ,ΙΙΙα,ΙΙΙβ. Οι Ια,ΙΙ,ΙΙΙα,ΙΙΙβ εκφράζονται μόνο στο ουροθήλιο ενώ η ουροπλακίνη Ιβ εκφράζεται και στον επιπεφυκότα και τον κερατοειδή. Συνήθως κάθε σωματίδιο πλακών (16nm) αποτελείται από 6 εσωτερικές και 6 εξωτερικές υπομονάδες που συνδέονται μεταξύ τους προσλαμβάνοντας χαρακτηριστική τρισδιάστατη μορφολογία. Η κάθε υπομονάδα αντιστοιχεί σε ένα είδος ουροπλακίνης. Συνολικά η κάθε πλάκα στην κορυφαία επιφάνεια των θολωτών κυττάρων απαρτίζεται από 1000-3000 σωματίδια πλακών (εικόνες 8,9). 15,16,17

13 Εικόνα 8 Τρισδιάστατη δομή του σωματιδίου των πλακών (16nm) ποντικου.α) Άνω επιφάνεια του σωματιδίου όπου φαίνονται οι έσω και έξω υπομονάδες αποτελούμενες από μόρια ουροπλακίνης. D-E). Η σχέση των έξω έσω υπομονάδων και των γειτονικών έσω υπομονάδων. Εικόνα 9 Σχηματικό μοντέλο του σωματιδίου των πλακών 16nm. Απεικόνιση των έσω και έξω υπομονάδων και των μεταξύ τους συνδέσεων. Η κορυφαία επιφάνεια με την ασύμμετρη μορφολογία της πλασματικής μεμβράνης (asymmetric unit membrane) και την παρουσία των σωματιδίων των

14 πλακών παίζει σημαντικό ρόλο στην δημιουργία ενεργητικού φραγμού του επιθηλίου. Είναι χαρακτηριστικό ότι οι πλάκες διαθέτουν την ικανότητα ενεργητικής μεταφοράς ιόντων και διαλυτών. Αντίθετα οι περιοχές ακρολοφιών (hinge) είναι γενικώς παραδεκτό οτι δεν εμφανίζουν ιδιαίτερη εξειδίκευση. Τελευταίες μελέτες ωστόσο έχουν δείξει ότι πιθανώς και οι ακρολοφίες να αποτελούν εξειδικευμένες περιοχές τις πλασματικής μεμβράνης. 18 1.3ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΚΑΙ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΟΥΡΟΘΗΛΙΟΥ Υπό φυσιολογικές συνθήκες ο ρυθμός αναγέννησης του ουροθηλίου είναι πολύ αργός. Ωστόσο σε περίπτωση βλάβης του ουροθηλίου όπως συμβαίνει για παράδειγμα μετά από καθετηριασμούς, σε απόφραξη της ουροποιητικής οδού ή και μετά την τοποθέτηση ουρητηρικών καθετήρων ο ρυθμός αναγέννησης αυξάνει σημαντικά. 19 Η ουροθηλιακή αναγέννηση είναι αυστηρά ελεγχόμενη διαδικασία η οποία περιλαμβάνει τον πολλαπλασιασμό, την μετανάστευση, την διαφοροποίηση κυττάρων και την παραγωγή εξωκυττάριου στρώματος. Πεπτιδικοί αυξητικοί παράγοντες (growth factors) συμμετέχουν σε όλα τα στάδια της αναγέννησης και επούλωσης του τραύματος. Μελέτες έχουν δείξει ότι παράγοντες της ομάδας των επιδερμικών αυξητικών παραγόντων (epidermal growth factor-egf) είναι σημαντικοί μεσολαβητές της διαδικασίας επούλωσης. Η ομάδα αυτή αυξητικών παραγόντων αποτελείται από μεγάλο αριθμό πρωτεϊνικών παραγόντων όπως είναι ο transforming growth factor (ΤGF), η αμφιρεγουλίνη (αmphiregulin), η επιρεγουλίνη (epiregulin) κτλ. 20,21,22,23

15 Οι αυξητικοί παράγοντες EGF συνδέονται με υποδοχείς τυροσινικής κινάσης της ομάδας του γονιδίου του ιού της ερυθροβλάστωσης (erbb).στην ομάδα erbb ανήκουν τέσσερις διαφορετικοί υποδοχείς που ονομάζονται επίσης υποδοχείς των παραγόντων EGF (EGF receptor -EGFR). 24,25 Στο φυσιολογικό ουροθήλιο ο παράγοντας EGF εκφράζεται μόνο στην βασική κυτταρική στιβάδα. Αντίθετα σε κακοήθειες, όπως στο καρκίνωμα ουροδόχου κύστεως, είναι χαρακτηριστικό ότι εκφράζεται σε όλες τις κυτταρικές στιβάδες. Δυναμικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ομάδα EGF μπορεί να προκαλέσει τόσο τον πολλαπλασιασμό όσο και την μετανάστευση των φυσιολογικών ή των καρκινικών κυττάρων. Παρόλα αυτά ο ακριβής ρόλος της ομάδας EGF όσον αφορά την διαδικασία επούλωσης τραύματος ουροθηλίου δεν είναι γνωστός. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι αυξητικοί παράγοντες της ομάδας αυτής in vitro και in vivo προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ουροθηλιακή υπερπλασία μέσω της αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα EGFR. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η επανεπιθηλιοποίηση αναστέλλεται όταν ανασταλεί η δράση του EGRF μέσω αντισωμάτων ή αναστολέων της EGRF τυροσινικής κινάσης. Με τον τρόπο αυτό αναστέλλεται τόσο η υπερπλασία όσο και η μετανάστευση των κυττάρων στην διαδικασία επούλωσης. 23,24,26 Φαίνεται ότι η αλληλεπίδραση των παραγόντων EGF-EGFR παίζει ρόλο στην φυσιολογική αναγέννηση του ουροθηλίου. Eπιμέρους πρωτεϊνικοί παράγοντες της ομάδας EGF όπως η αμφιρεγουλίνη και ο TGFa πιθανώς να συμμετέχουν στο καθορισμό του ρυθμού ανάπτυξης- υπερπλασίας του ουροθηλίου. Έτσι θα μπορούσαν μελλοντικά να παίξουν σημαντικό ρόλο στην θεραπεία κακοηθειών του ουροποιητικού συστήματος αλλά και στην ρύθμιση της αναγέννησης του ουροθηλίου μετά από κάκωση ή χειρουργικές επεμβάσεις.

16 Άλλοι αυξητικοί παράγοντές που έχουν εμπλακεί στην διαδικασία αναγέννησης του ουροθηλίου είναι οι ινοβλαστικοί αυξητικοί παράγοντας (FGF-7, FGF-10) οι οποίοι παράγονται από μεσεγχυματικά κύτταρα του χορίου. 27,28,29,30,31,32 Ενδιαφέρον, τέλος, εμφανίζει ο παράγων SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) ο οποίος φαίνεται να εμπλέκεται στην διατήρηση κατάστασης ηρεμίας του ουροθηλίου. Εκκρίνεται από το ουροθήλιο και φαίνεται να παίζει ρόλο αρνητικού ρυθμιστή της υπερπλασίας του ουροθήλιου. Μελέτες έχουν δείξει ότι έχει την ικανότητα μεταξύ των άλλων να αναστέλλει την σύνθεση DNA των ουροθηλιακών κυττάρων σε συνθήκες όπου ο FGF αυξητικός παράγων προάγει την μίτωση. 33,34,35,36 1.4 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΥΡΗΤΗΡΑ Η κύρια λειτουργία του πυελουρητηρικού συμπλέγματος είναι η προώθηση των ούρων από την πύελο στην κύστη. Η επικρατούσα θεωρία του μηχανισμού με τον οποίο επιτυγχάνεται η περίσταλση του ουρητήρα είναι η μυογενής θεωρία. 37,38 Σύμφωνα με την μυογενή θεωρία άτυπα κύτταρα του μυϊκού τοιχώματος που λειτουργούν ως αυτόματοι βηματοδότες υψηλής συχνότητας και τα οποία σύμφωνα με τις επικρατούσες θεωρίες εντοπίζονται στο εγγύτατο άκρο της ουροφόρου οδού (τμηματικών καλύκων) εκπολώνονται και μεταδίδουν την νευρική ώση προς την άπω πύελο και τον ουρητήρα. Αν και η εκπόλωση των άτυπων κυττάρων είναι αυτόματη ο ρυθμός μετάδοσης της ώσης και κατά συνέπεία ο ρυθμός περίσταλσης του ουρητήρα εξαρτάται από τον όγκο των ούρων. Όσο αυξάνει ο όγκος των ουρών τόσο μεγαλύτερος αριθμός ώσεων

17 μεταδίδεται από την πύελο στον ουρητήρα. Έτσι σε μεγάλο όγκο ούρων η αναλογία νευρικών ώσεων που μεταδίδονται από την πύελο στον ουρητήρα φτάνει το 1/1. Τα τελευταία χρόνια η ηλεκτρομηχανική αυτή σχέση των ουρητηρικών κυττάρων έχει μελετηθεί εκτενώς. 39,40,41,42,43,44 Πρόσφατα το ενδιαφέρον των ερευνητών έχει στραφεί σε ένα είδος ενδιάμεσου κυττάρου το οποίο εμφανίζει ομοιότητες με τα κύτταρα Cajal του γαστρεντερικού συστήματος. Τα κύτταρα αυτά (Cajal-like cells) εντοπίζονται στην πύελο και πιθανώς και στον ουρητήρα και φαίνεται ότι λειτουργούν ως βηματοδότες χαμηλής συχνότητας σε αντίθεση με τα κύτταρα- βηματοδότες υψηλής συχνότητας των εγγύς καλύκων. Επιπλέον λανθάνοντες βηματοδότες εντοπίζονται σε όλο το μήκος του ουρητήρα και υπό ορισμένες συνθήκες μπορούν να οδηγήσουν στην δημιουργία περισταλτικών η αντιπερισταλτικών κυμάτων. 45,46,47,48,49,50,51,52 Ο ρόλος του νευρικού συστήματος στην ρύθμιση της περισταλτικότητας του ουρητήρα έχει επίσης εκτενώς μελετηθεί αλλά ο ρόλος του παραμένει ασαφής. Η νεύρωση του ουρητήρα είναι πολύπλοκη και έχει περιγραφεί η παρουσία πολλών διαφορετικών νευροδιαβιβαστών όπως η νοραδρεναλίνη και η ακετυλοχολίνη (κλασσικοί νευροδιαβιβαστές) αλλά και διάφορα νευροπεπτίδια (πχ.sp,nka,cgrp). Οι περισσότερες νευρικές ίνες ειναι προσαγωγές και αφορούν την αισθητική νεύρωση του ουρητήρα. Παρόλα αυτά οι αισθητικές αυτές ίνες φαίνεται ότι έχουν την ικανότητα να εκκρίνουν νευροδιαβιβαστές και μπορούν υπό ορισμένες συνθήκες να παίξουν και ρόλο απαγωγών ινών. 53,54,55 Οι κλασσικοί νευροδιαβιβαστές δεν φαίνεται να παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ρύθμιση της κινητικότητας της ουροποιητικής οδού. Αντίθετα τα νευροπεπτίδια φαίνεται ότι αποτελούν ισχυρούς ρυθμιστές της σύσπασης και

18 του τόνου του ουρητήρα και της νεφρικής πυέλου δρώντας είτε ως αναστολείς (νευροπεπτίδιο CGRP) είτε ως διεγερτικοί παράγοντες (νευροπεπτίδια SP,NKA) με ινότροπη και χρονότροπη δράση. Επίσης τα νευροπεπτίδια φαίνεται ότι προκαλούν αγγειοδιαστολή, αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και ότι επηρεάζουν την λειτουργία των μαστοκυττάρων προάγοντας την φλεγμονή ( νευρογενής φλεγμονή ). Η νευρογενής φλεγμονή πιστεύεται ότι αποτελεί φυσιολογικό μηχανισμό άμυνας ο που τίθεται σε λειτουργία ύστερα από την διέγερση των αισθητικών νευρικών ινών από βλαπτικά ερεθίσματα. 56,57 Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το νευροπεπτίδιο CGRP το οποίο φαίνεται ότι λειτουργεί ως ανασταλτικός παράγοντας της σύσπασης και του τόνου του ουρητήρα. Συγκεκριμένα πιστεύεται ότι έχει την ικανότητα να καταστέλλει τους λανθάνοντες βηματοδότες στο μυϊκό τοίχωμα. Το πεπτίδιο αυτό δεν δρα τόσο στην αναστολή των ορθοδρομικών περισταλτικών κυμάτων αλλά κυρίως φαίνεται να εμποδίζει την μετάδοση αντιπερισταλτικών κυμάτων που δημιουργούνται σε παθολογικές καταστάσεις. Η δράση του πιθανώς να είναι αντιστρόφως ανάλογη με την συχνότητα των περισταλτικών κυμάτων. 58 Συμπερασματικά, οι ιδιαίτερες μυογενείς ιδιότητες της πυελουρητηρικου μυϊκού τοιχώματος φαίνεται ότι ελέγχουν την ρύθμιση της περίσταλσης του ουρητήρα υπό φυσιολογικές συνθήκες. Το αισθητικό νευρικό σύστημα δεν φαίνεται να παίζει ουσιαστικό ρόλο στην ρύθμιση της ουρητηρικής περισταλσης υπό φυσιολογικές συνθήκες Η δράση του νευρικού συστήματος γίνεται πιο αισθητή σε παθολογικές καταστάσεις μετά από την επίδραση ισχυρών μηχανικών η χημικών ερεθισμάτων (ουρολιθίαση, λοίμωξη, κάκωση ουροθηλίου, διαταραχή της διαπερατότητας ουροθηλιού) ιδίως μετά από

19 κάκωση του ουροθήλιου όπου οι νευρικές ίνες εκτίθενται σε τοξικούς- χημικούς παράγοντες των ούρων. 58 1.5 ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΥΡΗΤΗΡΑ Την 4 η 5 η εμβρυϊκή εβδομάδα ο μεσονεφρικός πόρος κεφαλικά της αμάρας (κλοάκης) σχηματίζει το μετανεφρικό εκκόλπωμα ή ουρητηρική καταβολή το οποίο θα σχηματίσει στην συνέχεια τον τελικό ουρητήρα. Καθώς η ουρητηρική καταβολή επιμηκύνεται διεισδύει στο μετανεφρικό βλάστημα το οποίο περιβάλλει σαν αγκύλη το διευρυμένο τελικό άκρο της που θα σχηματίσει στην συνέχεια την νεφρική πύελο. Η νεφρική πύελος χωρίζεται στην συνέχεια σε μείζονες κάλυκες οι οποίοι με την σειρά τους διαιρούνται σε ελάσσονες κάλυκες και πολλαπλές γενεές αθροιστικών σωληναρίων (εικόνα 10). 59,60 Στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης του ουρητηρικού επιθηλίου η μεσεγχυματική οργάνωση της ουρητηρικής καταβολής συνίσταται σε μία μόνο κυτταρική στοιβάδα με κυκλοτερή διάταξη. Την ένατη εβδομάδα τμήματα του επιθηλίου γίνονται δίστοιβα. Την επόμενη εβδομάδα ο εγγύς ουρητήρας αποτελείται από τοίχωμα πέντε κυτταρικών στοιβάδων και ο άπω ουρητήρας από δύο. Στις 12 εβδομάδες το επιθήλιο παίρνει την τελική του μορφή. Το γειτονικό μεσέγχυμα θα σχηματίσει το χόριο, την έσω και έξω μυϊκή στιβάδα και τον ορογόνο χιτώνα. Στις 12 εβδομάδες 5 στοιβάδες κυκλοτερών μυϊκών ινών αναπτύσσονται στο ουραίο άκρο και επεκτείνονται κεφαλικά σε όλο το μήκος του ουρητήρα έως την 18 η εβδομάδα. 62,63,64

20 Εικόνα 10 Σχηματική παράσταση των διαδοχικών σταδίων ανάπτυξης της ουρητηρικής καταβολής προς ουρητήρα, νεφρική πύελο, κάλυκες και αθροιστικά σωληνάρια του μετάνεφρου. Η τελική διάταξη των μυϊκών ινών καθορίζεται από την αρχική πορεία των ινών (κυκλοτερής ή επιμήκης). Έτσι στον εγγύς ουρητήρα οι έσω μυϊκές ίνες τείνουν να διατάσσονται επιμήκως και οι έξω ίνες διατάσσονται κυκλοτερώς. Ο μετάνεφρος αρχικά αποτελεί ενδοπυελικό όργανο και βρίσκεται στο επίπεδο της κατώτερης οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης. Σταδιακά οι τελικοί νεφροί μεταναστεύουν κρανιακώς στο οπίσθιο κοιλιακό τοίχωμα. Αυτό είναι το αποτέλεσμα της μείωσης του βαθμού κάμψεως του εμβρύου και της αύξησης του σώματος στην οσφυοιερή περιοχή. Οι ουρητήρες επιμηκύνονται και ή αιμάτωση τους γίνεται από νέους κλάδους της κοιλιακής αορτής σε διαδοχικώς υψηλότερα επίπεδα. Αποτέλεσμα της εμβρυϊκής ανάπτυξης είναι οι

21 αγγειακές παραλλαγές με δύο η τρεις υπεράριθμες νεφρικές αρτηρίες. (εικόνα 11). Εικόνα 11 Εικόνες πού δείχνουν την σταδιακή άνοδο των νεφρών από την πύελο στην τελική τους θέση(α-δ). Η παραγωγή των ούρων αρχίζει πολύ νωρίς στην εμβρυϊκή ζωή. Τα πρώτα ούρα αποβάλλονται στην αμνιακή κοιλότητα στις 8-11 εβδομάδες κύησης. Υπερηχογραφικές μετρήσεις έχουν δείξει οτι υπάρχει σταθερή αύξηση της παραγωγής τους με την πρόοδο της κύησης. 65,66 ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΣΤΕΝΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΟΥΡΗΤΗΡΑ 2.1 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Οι κακοήθεις στενώσεις του ουρητήρα μπορεί να οφείλονται σε εξωγενή ή ενδογενή αίτια που οδηγούν σε μηχανική απόφραξη της ουροφόρου οδού.

22 Οι εξωγενείς στενώσεις συνήθως οφείλονται σε επέκταση της πρωτοπαθούς κακοήθειας κατά συνέχεια ιστού με επακόλουθη συμπίεση ή διήθηση του τοιχώματος του ουρητήρα. Οι πιο συνηθισμένες κακοήθειες που οδηγούν σε εξωγενή ουρητηρική στένωση είναι οι κακοήθειες της πυέλου π.χ. γυναικολογικοί όγκοι (καρκίνος μήτρας, καρκίνος τραχήλου της μήτρας, καρκίνος ωοθηκών), όγκοι του γαστρεντερικού συστήματος (π.χ. καρκίνος ορθοσιγμοειδούς) και του ουροποιογεννητικού συστήματος (π.χ. καρκίνος προστάτου). Εξωγενής στένωση μπορεί επίσης να προκληθεί από λεμφαδενικές μεταστάσεις στην πύελο και σπανίως από μεταστάσεις περιουρητηρικές. 67 Ενδογενή στένωση προκαλούν οι πρωτοπαθείς όγκοι του ουρητήρα Ο πιο συχνός πρωτοπαθής όγκος είναι το καρκίνωμα εκ μεταβατικού επιθηλίου. Στην περίπτωση κακοήθων στενώσεων στις περισσότερες περιπτώσεις λόγω της σταδιακής απόφραξης τα συμπτώματα είναι λίγα ή απουσιάζουν.ο πόνος δεν είναι συχνό σύμπτωμα αφού συνήθως προκαλείται από οξεία απόφραξη. Σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθεί πολυουρία ή νυκτουρία λόγω της μειωμένης ικανότητας συμπύκνωσης των ούρων, υπέρταση ή και ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Το αποτέλεσμα της χρόνιας απόφραξης είναι η υδρονέφρωση και η σταδιακή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Η αμφοτερόπλευρη πλήρης απόφραξη οδηγεί σε ανουρία και νεφρική ανεπάρκεια. Σε απόφραξη του ενός ουρητήρα στην περίπτωση που ο ετερόπλευρος ουρητήρας έχει καλή λειτουργικότητα η κρεατινινη μπορεί να βρίσκεται σε σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα και τα εργαστηριακά ευρήματα να είναι λίγα. 68,69

23 2.2ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Η αποφρακτική ουροπάθεια λόγω απόφραξης του κατώτερου ουρητήρα ως αποτέλεσμα συμπίεσης από κακοήθειες του ουροποιητικού, γυναικολογικού η του γαστρεντερικού συστήματος μπορεί να είναι πρώτη κλινική εκδήλωση της υποκείμενης νόσου ή να αναπτυχθεί σε μετέπειτα στάδια. Ο ουρητήρας συμπιέζεται ή διηθείται από τον όγκο ή και τα δύο. Επιπρόσθετα η ακτινοθεραπεία σε πρωτοπαθείς όγκους της πυέλου μπορεί να οδηγήσει σε ίνωση και δημιουργία συμφύσεων στον ουρητήρα. Το δίλημμα όσον αφορά την θεραπευτική αντιμετώπιση έγκειται στο αν θα πρέπει να γίνει επιθετική αποσυμφόρηση της ουροποιητικής οδού ή να αντιμετωπιστεί συντηρητικά Η τελική απόφαση βασίζεται σε πολλές παραμέτρους και διαφέρει κατά περίπτωση. Επιθετική χειρουργική αποσυμφόρηση συνήθως επιχειρείται σε όσους ασθενείς είναι πιθανό να συμβάλλει στο προσδόκιμο επιβίωσης ή στην ποιότητα ζωής τους. Για παράδειγμα οι ασθενείς με ορμονοευαίσθητο καρκίνο προστάτου με τοπικά προχωρημένη νόσο με ή χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις έχουν καλλίτερο προσδόκιμο επιβίωσης από ασθενείς με μη ορμονοευαίσθητους όγκους. Συνεπώς θα είχε νόημα να επιχειρηθεί χειρουργική αποσυμφόρηση σε ασθενείς που είναι ακόμη ορμονοευαίσθητοι, που δεν έχουν ακόμη υποβληθεί σε ορμονοθεραπεία, σε αυτούς για τους οποίους υπάρχει ακόμη δυνατότητα αποτελεσματικής θεραπευτικής αντιμετώπισης ή και σε αυτούς στους οποίους δεν είναι γνωστή ή ακριβής διάγνωση. Παρόλα αυτά αν ο ίδιος ο ασθενής με μικρό προσδόκιμο επιβίωσης επιθυμεί επιθετική αντιμετώπιση θα ήταν λογικό και σε αυτή την περίπτωση να επιχειρηθεί. Ποικίλες χειρουργικές επεμβάσεις έχουν περιγραφεί στην βιβλιογραφία για την αποσυμφόρηση του ουρητήρα και της ουροποιητικής οδού. Η κάθε μία έχει

24 πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Σε μελέτη των Holden et al 218 ασθενών βρέθηκε ότι οι ανοιχτές νεφροστομίες σε πυελικούς όγκους προχωρημένων σταδίων είχαν μεγάλο ποσοστό θνητότητας και θνησιμότητας και ότι θα πρέπει να επιχειρείται μόνο σε όσους θα επανέλθουν σε λειτουργική καθημερινότητα για τουλάχιστον δύο μήνες μετά την επέμβαση. 70,71,72,73 Tα τελευταία χρόνια οι χειρουργικές επεμβάσεις έχουν αντικατασταθεί από λιγότερο επεμβατικές μεθόδους όπως είναι η διαδερμική νεφροστομία και η τοποθέτηση συνθετικών ουρητηρικών καθετήρων. Έχει αναφερθεί η χρήση συνθετικών καθετήρων από τον 19 αιώνα σε ανοιχτές χειρουργικές επεμβάσεις ωστόσο την δεκαετία του 60 πρωτοχρησιμοποιήθηκαν συνθετικοί καθετήρες με ενδοσκοπική τοποθέτηση για την αποσυμφόρηση της ουροποιητικής οδού. Οι πρώτοι καθετήρες ήταν ευθύγραμμοι και κατασκευασμένοι από σιλικόνη. Κύριο μειονέκτημα τους εξαιτίας του σχήματός, ήταν η εγγύς ή άπω μετανάστευση. Ο σύγχρονος συνθετικός καθετήρας δίκην ουράς γουρουνιού (pig tail) πρωτοεμφανίστηκε το 1978. Αν και από τότε η βιοσυμβατότητα του καθετήρα έχει βελτιωθεί ο βασικός σχεδιασμός του παραμένει ίδιος. 74,75,76 Ο συνθετικός καθετήρας μπορεί να τοποθετηθεί με δύο τρόπους: Ανιούσα τοποθέτηση υπό κυστεοσκοπικό έλεγχο ή κατιούσα τοποθέτηση δια μέσου νεφροστομίας. Το πλεονέκτημα της ανιούσας ενδοσκοπικής τοποθέτησης είναι οτι ολοκληρώνεται σε ένα στάδιο, έχει αμελητέο κίνδυνο αιμορραγίας και το μήκος του καθετήρα στην ουροδόχο κύστη προσαρμόζεται ώστε να περιορίζεται ο ερεθισμός της κύστεως. Μειονέκτημα είναι το μικρό ποσοστό επιτυχίας λόγω τεχνικών δυσκολιών όσον αφορά την προσπέλαση της απόφραξης. Η κατιούσα τοποθέτηση μέσω νεφροστομίας έχει υψηλά ποσοστά επιτυχίας κυρίως λόγω της ευκολότερης προσπέλασης του εγγύς διατεταμένου

25 ουρητήρα αλλά μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγίας λόγω της νεφροστομίας. Επίσης απαιτεί για την ολοκλήρωση της περισσότερα στάδια και το μήκος της ενδοπρόθεσης που προβάλλει στην ουροδόχο κύστη είναι δύσκολο να ρυθμιστεί. 75,76 Είναι δυνατή επίσης η τοποθέτηση συνθετικού καθετήρα δια μέσου διαδερμικής νεφροστομίας από τους επεμβατικούς ακτινολόγους υπό ακτινοσκοπικό έλεγχο. Η μέθοδος αυτή δεν απαιτεί γενική αναισθησία και γίνεται εύκολα ανεκτή από ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία και άλλες χρόνιες παθήσεις. Το ποσοστό επιπλοκών είναι χαμηλό, ο ασθενής παραμένει για μικρό μόνο χρονικό διάστημα στο νοσοκομείο και το ποσοστό επιτυχίας φτάνει και το 100% όταν γίνεται από έμπειρους ακτινολόγους. Η τεχνική είναι σχετικά απλή και όταν επιλέγεται ως πρώτη μέθοδος αντιμετώπισης της ουρητηρικής απόφραξης αποφεύγεται ο κίνδυνος σήψης που είναι αυξημένος σε αποτυχημένες προσπάθειες ενδοσκοπικής προσπέλασης αλλά και η αναπόφευκτη καθυστερήσει έως ότου σε αυτές τις περιπτώσεις πραγματοποιηθεί σε δεύτερο χρόνο νεφροστομία. Η αλλαγή του καθετήρα είναι τις περισσότερες φορές εφικτή ενδοσκοπικά ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις όπου αυτό δεν είναι εφικτό μπορεί να γίνει μετά από τοποθέτηση νεφροστομίας εντός 24 ωρών. 77,78,79,80,81,82,83,84 Έχουν περιγραφεί στην βιβλιογραφία και άλλες τεχνικές όπως για παράδειγμα η σύγχρονη ουρητηρική τοποθέτηση περισσότερων του ενός συνθετικών καθετήρων μεγάλης διαμέτρου σε περιπτώσεις όπου η τοποθέτηση ενός καθετήρα έχει αποτύχει. 85 Τα τελευταία χρόνια το ενδιαφέρον έχει στραφεί σε μία νέα μέθοδο αντιμετώπισης των ουρητηρικών στενώσεων με την τοποθέτηση διάμεσου

26 διαδερμικής νεφροστομίας μεταλλικών ουρητηρικών ενδοπροθέσεων (metallic ureteric stents). Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται από τους επεμβατικούς ακτινολόγους και δεν απαιτεί γενική αναισθησία. Τα μεταλλικά stent φαίνεται ότι εμφανίζουν μεγαλύτερη αντίσταση στην συμπίεση από τον υποκείμενο όγκο, καλή αγκίστρωση στο τοίχωμα και μεγαλύτερη εσωτερική διάμετρο από τους συνθετικούς καθετήρες. Επιπλέον αποφεύγεται η ανάγκη αλλαγής των καθετήρων όπως συμβαίνει μετά από τοποθέτηση συνθετικών καθετήρων. 86 Ένα από τα μειονεκτήματα της τοποθέτησης των συνθετικών καθετήρων και των μεταλλικών ενδοπροθέσεων είναι η κρουστοποιήση (encrustration). Η κρουστοποιίηση είναι το αποτέλεσμα της κρυσταλοποίησης των ιόντων των ούρων και της ενσωμάτωσης τους σε ένα στρώμα βακτηριδιακό στο τοίχωμα της ενδοπρόθεσης. Συνήθως στον ουρητήρα το στρώμα κρουστοποίησης αποτελείται από οξαλικό ασβέστιο. Τα βακτηρίδια του στρώματος της κρουστοποίησης έχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά από αυτά των ούρων: Παρουσιάζουν μικρότερη μεταβολική δραστηριότητα και εμφανίζουν μεγαλύτερη αντίσταση σε αντιμικροβιακούς παράγοντες. 87 Στον ουρητήρα σημαντικό ρόλο παίζει το υλικό κατασκευής της ενδοπρόθεσης. Μελετητές έχουν επιχειρήσει να κατασκευάσουν τον ιδανικό βιοσυμβατό καθετήρα ο οποίος ταυτόχρονα θα αποτρέπει την κρουστοποίηση. Στα πλαίσια αυτής της προσπάθειας κατασκευάστηκαν και βιοσυμβατοί καθετήρες με επικάλυψη. Η επικάλυψη αποτελείται από ποικιλία υλικών όπως τα hydro gels τα οποία είναι μόρια που απορροφούν νερό χωρίς να διαλύονται, το Teflon το οποίο μειώνει τις δυνάμεις τριβής και διάφορες υδρόφιλες επικαλύψεις όπως η φωσφορυχολίνη και η πολυβινιλπυρολιδονη (poly vinyl pyrollidone).eχουν, επίσης, χρησιμοποιηθεί αντιβιοτικά, αντιφλεγμονώδη,

27 χημειοθεραπευτικά φάρμακα ακόμη και αυξητικοί παράγοντες προκείμενου να αποφευχθεί η προσκόλληση μικροβίων στο στρώμα κρουστοποιησης. Τα φάρμακα είτε επικαλύπτουν την επιφάνεια του βιοσυμβατού υλικού του καθετήρα ή ενσωματώνονται στο βιοσυμβατό υλικό του καθετήρα και απελευθερώνονται σταδιακά δρώντας έτσι και στο ουροθήλιο. Ως υλικό επικάλυψης έχει χρησιμοποιηθεί και ο άργυρος. To υλικό από άργυρο επικαλύπτει την επιφάνεια του βιοσυμβατού υλικού του καθετήρα. Τέλος πρόσφατες μελέτες δείχνουν οτι η χρησιμοποίηση βιοαποροφούμενων υλικών και ενδοπροθέσεων που απορροφούνται προτού προλάβει να σχηματιστεί το στρώμα κρουστοποιησης (βιοabsorbable) θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε περιπτώσεις όπου δεν απαιτείται μακρός χρόνος παραμονής του συνθετικού καθετήρα. 87,88 2.3 ΣΥΝΘΕΤΙΚΟΙ ΚΑΘΕΤΗΡΕΣ (DOUBLE J) Ο ιδανικός συνθετικός καθετήρας είναι κατασκευασμένος έτσι ώστε να μην μετακινείται από την θέση του μετά την τοποθέτηση του και να είναι αρκετά ακτινοσκιερός ώστε να γίνεται εύκολα ορατός κατά την τοποθέτηση του. Τα υλικά από τα οποία κατασκευάζονται συνήθως οι καθετήρες είναι η σιλικόνη (silicone rubber) και το πιο άκαμπτο πολυαιθυλένιο. Η σιλικόνη ως πιο εύκαμπτο υλικό έχει το πλεονέκτημα της πιο εύκολης τοποθέτησης είτε με ενδοουρολογικές η κυστεοσκοπικές μεθόδους και επιπλέον αντιστέκεται καλύτερα στην κρουστοποιήση από κρυσταλοειδή των ούρων(urinary crystalloids). H μορφολογία δίκην ουράς γουρουνιού και στα δύο άκρα του καθετήρα (double pigtail) εξασφαλίζει μεγαλύτερη σταθερότητα τόσο στην νεφρική πύελο

28 όσο και στην ουροδόχο κύστη. Επιπρόσθετα η περιέλιξη του άκρου του καθετήρα προς τα έσω μειώνει τον βαθμό ερεθισμού της ουροδόχου κύστεως (εικόνα 12). 89 Εικόνα 12 Συνθετικός καθετήρας double J. Είναι σημαντικό να επιλέγεται ο καθετήρας με το κατάλληλο μήκος. Ο πολύ βραχύς καθετήρας εύκολα μεταναστεύει στον εγγύς ουρητήρα και ο πολύ μακρός καθετήρας προκαλεί ερεθισμό του βλεννογόνου της ουροδόχου κύστεως. Οι συνθετικοί καθετήρες τοποθετούνται στον ουρητήρα με δύο τρόπους: διαμέσου διαδερμικής νεφροστομίας (εικόνα 13) ή με διακυστική προσπέλαση και ανιούσα τοποθέτηση. Ο χρόνος βατότητας των συνθετικών καθετήρων double-j κυμαίνεται από 3 έως 24 μήνες. To stent αποφράσσεται συνήθως από κρουστοποιήση με άλατα η πήγματα αίματος ή διηθείται από τον υποκείμενο όγκο. Στην περίπτωση αυτή και όταν είναι εφικτό γίνεται αντικατάσταση του καθετήρα. Μια άλλη επιπλοκή των συνθετικών καθετήρων είναι η μετανάστευση τους. Εάν μεταναστεύσει

29 προς την ουροδόχο κύστη αντικαθίσταται με κυστοσκοπική μέθοδο ενώ εάν μεταναστεύσει προς την πύελο αντικαθίσταται μέσω νεφροστομίας. Εικόνα 13 Τοποθέτηση Double J καθετήρα δια μέσου νεφροστομίας. Όσον αφορά την κρουστοποίηση αυτή μπορεί να συμβεί τόσο σε μολυσμένα όσο και σε στείρα ούρα. Η κρουστοποίηση σε μολυσμένα ούρα συμβαίνει λόγω της αλκαλοποίησης των ούρων από μικροοργανισμούς που παράγουν ουρεάση. Το αλκαλικό περιβάλλον προάγει τον σχηματισμό αλάτων φωσφόρου και ασβεστίου τα οποία επικάθονται στον καθετήρα ως κρούστα. Η ηλεκρονική μικροσποπία έχει αναδείξει μικροοργανισμούς οι οποίοι επικάθονται σε κρουστοποιημένους συνθετικούς καθετήρες. Ο μηχανισμός κρουστοποίησης σε στείρα ούρα δεν είναι πλήρως κατανοητός Φαίνεται ότι σχετίζεται με τα χαρακτηριστικά του βιοσυνθετικού υλικού. Συχνά αποτελείται από κρυστάλλους οξαλικού ασβεστίου.

30 Το ποσοστό κρουστοποίησης ανέρχεται σε 76.3% μετά τις 12 εβδομάδες παραμονής του καθετήρα στον ουρητήρα. Τέλος, μία ακόμη επιπλοκή των συνθετικών ενδοπροθέσεων είναι οι λοιμώξεις του ουροποποιητικού συστήματος. 90,91,92,93 2.4 ΜΕΤΑΛΛΙΚΕΣ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΕΙΣ Η μεταλλική ενδοπρόθεση (metallic stent) χρησιμοποιείται για την ενίσχυση και την διατήρηση της διαβατότητας βιολογικών σωληνοειδών οργάνων. Η ονομασία stent προέρχεται από το επίθετο του οδοντιάτρου Charles Stent ο οποίος πρώτος κατασκεύασε υλικό που στήριζε δερματικά μοσχεύματα. Τα σύγχρονα stent διατίθενται σε δύο μορφές: αυτοεκπυσσόμενα και εκπυσσόμενα με μπαλόνι, τα οποία κατασκευάζονται από ποικίλα υλικά. Μεταξύ των υλικών που χρησιμοποιούνται στην κατασκευή των stent είναι ο ανοξείδωτος χάλυβας (stainless steel), το tαντάλιο και η νιτινόλη (ικανότητα θερμικής μνήμης). Τα stent τα οποία εκπτύσσονται με την βοήθεια μπαλονιού τοποθετούνται πάνω σε τύπου Gruntzig καθετήρα με μπαλόνι και εκπτύσσονται παθητικά καθώς φουσκώνει το μπαλόνι του καθετήρα. Στην συνέχεια το μπαλόνι ξεφουσκώνει και το stεnt φτάνει στο τελικό του εύρος και αποδεσμεύεται. Ευρέος χρησιμοποιούμενα τέτοια stents είναι το Palmaz και το Strecker (εικόνα 14). Τα αυτοεκπτυσσόμενα stent κατασκευάζονται από ποικιλία υλικών όπως το ανοξείδωτο χάλυβα και τη νιτινόλη. Ανεξαρτήτως του υλικού που χρησιμοποιείται τα αυτοεκπτυσσόμενα stent διαθέτουν ενδογενή δύναμη εκπτύξης η οποία συμβάλλει στην χαμηλή συμπιεστικότητα μετά την τοποθέτηση τους στον αυλό του οργάνου.

31 Εικόνα 14 Το Strecker stent αποτελείται από ελαστικό δίκτυο πλέγματος τανταλιου τοποθετείται στον καθετήρα με το μπαλόνι σε συμπιεσμένη μορφή. Σταθεροποιείται στην θέση του με στηρίγματα σιλικόνης Εικονα 15 Streker stent :Kαθώς διατείνεται to Streker stent το μπαλόνι το συρμάτινο δίκτυο του stent επίσης διευρύνεται και αυξάνει το εύρος του.

32 Το γεγονός αυτό περιορίζει σημαντικά τον κίνδυνο μετανάστευσης και βοηθά στην διατήρηση της διαμέτρου τους και συνεπώς της διαβατότητας του αυλού.ευρέος χρησιμποποιούμενο αυτοδιατεινόμενο stent είναι το Wallstent (εικόνα 16). Εικόνα 16 Το WALLSTENT είναι αυτοεκπυσσόμενη μεταλλική ενδοπρόθεση με μορφολογία κυλινδρική αποτελούμενη από συρμάτινο ατσάλι σε βάση κοβαλτίου σε μορφολογία πλεξίδας. Tο stent λόγω της κατασκευής του έχει καλή ακτινοσκιερότητα και μεγάλη ελαστικότητα. Ενδείκνυται η χρήση του σε περιπτώσεις ελικώσης αγγείων η ουρητήρων. Stent νιτινόλης:η νιτινόλη είναι σύνθετο νικελίου και τιτανίου και συστέλλεται ανάλογα με τις μεταβολές της θερμοκρασίας. Έχει υπερελαστικές ιδιότητες λόγω της ικανότητας να επαναφέρει το αρχικό της σχήμα.(thermal memory) Τα stent νιτινόλης είναι αυτοεκπυσσόμενες ενδοπροθέσεις με πολύ καλή βιοσυμβατότητα. 94

33 Αρχικά όταν τα stent τοποθετούνται στον ουρητήρα παρατηρούνται θηλωματώδεις (papillary) υπερπλασίες του ουροθηλίου ανάμεσα στα ανοίγματα του πλέγματος του stent. Η υπερπλαστική αντίδραση είναι ορατή και ενδοσκοπικά. Εχει υποστηριχθεί ότι η υπερπλαστική αντίδραση είναι πιο σημαντική όταν το stent υπερδιατείνεται. Με την πάροδο του χρόνου, τα stents υπαλείφονται (και μερικές φορές αποφράσσονται) από στρώμα ιστού με σκληρότερη σύσταση και πιο ομαλή μορφολογία. Τα ιστολογικά ευρήματα ποικίλουν ανάλογα και με την υποκείμενη νόσο. Μείγμα υπερπλαστικού ουροθηλίου και κοκκιώδης ιστός ή και καρκινικά κύτταρα ανευρίσκονται σε περιπτώσεις υποκείμενης κακοήθειας. Ακόμη και μετά την ενσωμάτωση του stent στο τοίχωμα του ουρητήρα, το stent εξακολουθεί να αποτελεί ερεθιστικό παράγοντα και να προκαλεί υπερπλαστική φλεγμονώδη αντίδραση. 95,96,97

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 34

35 ΠΡΩΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Τοποθετήθηκαν μεταλλικές ουρητηρικές ενδοπροθέσεις (metallic ureteral stent) σε 12 ασθενείς με ουρητηρική στένωση κακοήθους αιτιολογίας: 8 γυναίκες και 4 άντρες από 42-78 ετών ( μέση ηλικία 65 έτη). Χρησιμοποιήθηκαν δύο κατηγορίες ουρητηρικών ενδοπροθέσεων: 1) Εκπτυσσόμενo stent με μπαλόνι (balloon expandable) τύπου Strecker σε 6 ασθενείς. 2) Αυτοεκπτυσσόμενo stent (self expandable) τύπου Αccuflex [dagger] σε 6 ασθενείς. Σε δύο ασθενείς τοποθετήθηκαν stent αμφοτερόπλευρα. Συνολικά τοποθετήθηκαν 29 stent σε 14 ουρητήρες. Το πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του νοσοκομείου και οι ασθενείς υπέγραψαν υπεύθυνη δήλωση ότι δέχονται να υποβληθούν σε επέμβαση τοποθέτησης μεταλλικής ουρητηρικής ενδοπρόθεσης. Τα αίτια της ουρητηρικής στένωσης σε όλες τις περιπτώσεις ήταν πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς κακοήθεις νεοπλασίες με οπισθοπεριτοναικές ή πυελικές μεταστάσεις. Πιο συγκεκριμένα στην μελέτη συμπεριλαμβάνονται: 5 ασθενείς με καρκίνωμα μήτρας, 2 ασθενείς με καρκίνωμα ωοθηκών, 2 ασθενείς με καρκίνωμα παχέως εντέρου και 3 ασθενείς με καρκίνωμα προστάτου.(εικόνα 17).

36 Εικόνα 17 Ενδοφλέβια ουρογραφία σε άντρα 65 ετών με καρκίνο προστάτη σταδίου IV. Σε όλους τούς ασθενείς είχε προηγηθεί χωρίς αποτέλεσμα προσπάθεια παροχέτευσης των ούρων με διουρηθρική προσπέλαση και τοποθέτηση συνθετικού καθετήρα Double J. Οι ασθενείς της συγκεκριμένης μελέτης είχαν κλινικά συμπτώματα ως αποτέλεσμα της υδρονέφρωσης και αυξημένης κρεατινινης στον ορό. Η διάγνωση της ουρητηρικής απόφραξης πιστοποιήθηκε με υπερηχογραφικό έλεγχο και με αξονική τομογραφία. Το αποφραγμένο τμήμα του ουρητήρα είχε μέσο μήκος 5 εκ. ( από 4-9 εκ.). Πραγματοποιήθηκε διαδερμική νεφροστομία και εντοπίστηκε το στενωτικό τμήμα του ουρητήρα μετά την έγχυση ιωδιούχου σκιαγραφικής ουσίας στο

37 θηκάρι (sheath) νεφροστομίας. Στην συνέχεια το στενωτικό τμήμα προσπελάστηκε με υδρόφιλο οδηγό σύρμα 0.035-inch και εκπτύχθηκε με την χρήση ουρητηρικού καθετήρα με μπαλόνι υψηλής πιέσεως εύρους 8-10mm (high pressure balloon catheter). Δημιουργήθηκε με αυτόν τον τρόπο επαρκές ουρητηρικό εύρος προκειμένου να τοποθετηθεί το stent. Τα stent που χρησιμοποιήθηκαν είχαν μήκος 4-6 εκ. To Strecker stent είναι εκπτυσσόμενη με μπαλόνι μεταλλική ενδοπρόθεση αποτελούμενη από ελαστικό δίκτυο συρμάτινου πλέγματος μονομερούς τανταλίου τοποθετημένη σε καθετήρα νούμερο 7 Fr. ο οποίος εύκολα προωθείται δια μέσου του σύρματος. Το stent σταθεροποιείται κατά την διάρκεια της τοποθέτησης του με υποστηρίγματα σιλικόνης και αποδεσμεύεται από τον καθετήρα μετά την έκπτυξη του μπαλονιού. Το Accuflex stent είναι αυτοεκπτυσσόμενη μεταλλική ενδοπρόθεση αποτελούμενη από μεταλλικό κράμα τιτανίου η οποία επικάθεται σε καθετήρα νούμερο 7 Fr. Oταν επιτευχθεί πλήρης διάταση η διάμετρος του stent φτάνει τα 10mm. Τα δύο άκρα της ενδοπρόθεσης αποκλίνουν ελαφρώς ώστε να επιτυγχάνεται η καθήλωση στο τοίχωμα του ουρητήρα. (εικόνα 18).

38 Σχήμα Συπιεσμένο stent Διατεταμένο stent Το stent προσαρμόζει το σχήμα του ανάλογα με την μορφολογία του ουρητήρα Εικόνα 18 Μεταλλικές ενδοπροθέσεις: Α), stent σε σύμπτωση Β), Γ), Διατεταμένο stent το οποίο έχει την δυνατότητα λόγω της ελαστικότητας του να προσαρμόζει το σχήμα του ανάλογα με την μορφολογία του ουρητήρα. Τα stent τοποθετήθηκαν με τέτοιο τρόπο ώστε το εγγύς άκρο να επεκτείνεται πέραν του εγγύς σημείου της απόφραξης κατά τουλάχιστον 3-4 εκ. Είναι πολύ σημαντικό να υπάρχει πλήρης γεφύρωση του στενωμένου με τον υγιή μη στενωμένο ουρητήρα ώστε το stent να επεκτείνεται στο υγιές τμήμα δημιουργώντας έτσι μια ομαλή μεταβατική ζώνη ανάμεσα στον αυλό του υγιούς ουρητηρικού τοιχώματος και του στενωμένου τμήματος. Το κατώτερο άπω

39 τμήμα των stent τοποθετήθηκε ενδοκυστικά προβάλλοντας περίπου 0.5 εκ από την κυστεοουρητηρική συμβολή. Τοποθετήθηκε από ένα stent σε 4 αποφραγμένους ουρητήρες, 2 με 3 stent (με επικάλυψη 2-3εκ.ώστε να αποφευχθεί η μετανάστευση) σε 8 ουρητήρες. Τέλος σε 2 ουρητήρες πραγματοποιήθηκε διάταση με μπαλόνι μετά την τοποθέτηση του πρώτου stent και στην συνέχεια τοποθετήθηκαν επιπρόσθετα stent με επικάλυψη αυξάνοντας με αυτόν τον τρόπο την κυκλοτερή δύναμη και εξασφαλίζοντας την βατότητα του αυλού. Η εσωτερική διάμετρος όλων των stent μετά την τοποθέτηση ήταν ικανοποιητική και έτσι περαιτέρω χειρισμοί δεν πραγματοποιήθηκαν (εικόνα 19). Εικόνα 19 Αριστερός ουρητήρας μετά την τοποθέτηση πολλαπλών stent όπου διακρίνεται το οδηγό σύρμα (ανοιχτό βέλος) και οι αυτοεκπτυσσόμενες μεταλλικές ενδοπροθέσεις (self expandable metallic stent).

40 Μετά το τέλος της επέμβασης επιπωματίστηκε ο καθετήρας νεφροστομίας και πραγματοποιήθηκε ακτινολογικός και υπερηχογραφικός έλεγχος Doppler για τον έλεγχο της ανοικτότητας του stent στις 24 και 48 ώρες μετά την τοποθέτηση του (εικόνα 20). Ο καθετήρας νεφροστομίας αφαιρέθηκε. Χορηγήθηκε προφυλακτική αντιβίωση σε όλους τους ασθενεις οι οποίοι στην συνέχεια υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία. Εικόνα 20 Έγχυση σκιαγραφικής ουσίας διαμέσου της οδού νεφροστομίας 24 ώρες μετά την τοποθέτηση μεταλλικών ενδοπροθέσεων αμφοτερόπλευρα όπου αναδεικνύεται καλή βατότητα των ουρητήρων.

41 Ο επανέλεγχος των ασθενών πραγματοποιήθηκε με: 1)υπερηχογραφικό έλεγχο (Β-mode,Doppler) τον 1 ο, 2 0, 4 0 και 6 0 μήνα μετά την τοποθέτηση του stent και στην συνέχεια κάθε 3 μήνες (εικόνα 21). 2)ενδοφλέβια ουρογραφία τον 1και 6 μήνα μετά την τοποθέτηση του stent Εικόνα 21 Διακοιλιακό υπερηχογράφημα Doppler αριστερού ουρητήρα μετά την τοποθέτηση stent. Η κυματομορφή Doppler δείχνει την εκτόξευση των ούρων από το στόμιο του ουρητήρα

42 Εικόνα 22 Διακοιλιακό υπερηχογράφημα Doppler αξιολογεί με την βοήθεια της χρωματικής ροής της στήλης ούρων την βατότητα του αυλού Εικόνα 23 Διακοιλιακό υπερηχογράφημα Doppler αξιολογεί με την βοήθεια της χρωματικής ροής της στήλης ούρων την παρουσία ουροθηλιακής υπερπλασίας

43 Στους επανέλεγχους εκτιμήθηκε η θέση και η ανοικτότητα των stent, το εύρος του πυελοκαλυκικού συστήματος, η παρουσία ή μη υπερπλαστικού ουροθηλίου και η περίσταλση του ουρητήρα (εικόνες22,23,24). Ο μέσος χρόνος επανελέγχου ήταν 9 μήνες (από 8-16). Κατά την διάρκεια των επανελέγχων δύο ασθενείς απεβίωσαν. Εικόνα 24 Παροβελιαία τομή διακοιλιακού υπερηχογράφηματος αριστερού ουρητήρα μετά την τοποθέτηση stent απεικονίζει ευκρινώς το μήκος της ενδοπρόθεσης. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Τα μεταλλικά stent τοποθετήθηκαν επιτυχώς και εξασφάλισαν καλή βατότητα του ουρητηρικού αυλού σε όλους τους ασθενείς. Η κρεατινίνη ορού επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα και υποχώρησε η υδρονέφρωση την πρώτη εβδομάδα μετά την τοποθέτηση των stent. Όλοι οι ασθενείς αντιμετώπισαν αίσθημα βάρους και ενόχληση στην περιοχή της οσφύος λόγω της παρουσίας της ενδοπρόθεσης. Τα συμπτώματα ωστόσο υποχώρησαν λίγες ημέρες μετά την

44 επέμβαση. Συμπτώματα ερεθισμού της ουροδόχου κύστεως δεν παρατηρήθηκαν. Μακροσκοπική αιματουρία παρατηρήθηκε σε 2 ασθενείς αλλά υποχώρησε αυτόματα και δεν απαιτήθηκε περαιτέρω αντιμετώπιση. Μετανάστευση των stent στον ουρητηρικό αυλό επίσης δεν παρατηρήθηκε εκτός από μία περίπτωση με πολλαπλές ενδοπροθέσεις όπου παρατηρήθηκε ήπια μετακίνηση του άπω stent Στην περίπτωση αυτή η διάγνωση έγινε εγκαίρως με υπερηχογραφικό έλεγχο και αντιμετωπίστηκε άμεσα με τοποθέτηση νέου stent το οποίο γεφύρωνε το χάσμα (εικόνα 25). Τέλος δεν παρατηρήθηκαν λοιμώξεις του ουροποιτικού ή αλλεργικές αντιδράσεις. Εικόνα 25 Παροβελιαία τομή δεξιού ουρητήρα μετά την τοποθέτηση πολλαπλών stent δείχνει μικρή μετανάστευση του άπω άκρου του stent. Αναδεικνύεται το χάσμα στο ύψος επικάλυψης των ενδοπροθέσεων (βέλος).