SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA DATUM PRIMJENE: NAZIV: SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA ATROPINI SULFAS @ 0,5 mg/ml injekcije ATROPINI SULFAS @ 1 mg/ml injekcije
2. KVALITATIVNI l KVANTITATIVNI SASTAV ATROPINI SULFAS 0,5 mg/ml injekcije: 1 ml otopine sadržava 0,5 mg atropin-sulfata. ATROPINI SULFAS 1 mg/ml injekcije: 1 ml otopine sadržava 1 mg atropinsulfata. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. TERAPIJSKE INDIKACIJE Primjena atropin-sulfata indicirana je: kod spazma pilorusa (uključujući i infantilnu hipertrofičnu stenozu pilorusa), hipertonusa tankog crijeva, hipermotiliteta kolona, bilijarnog spazma, ureteralnih kolika i spazma larinksa u preanestetskoj medikaciji za prevenciju ili reduciranje sekretorne aktivnosti respiratornog trakta kod otrovanja muskarinom, digitalisom, pilokarpinom, fizostigminom, izofluorofatom, organofosfornim spojevima, insekticidima i karbamatima (antidot) kod poremećaja srčanog ritrna i arterijskog tlaka uzrokovanih povišenim tonusom n. vagusa tijekom anestezije u slučaju akutnog infarkta miokarda s atrioventrikularnim srčanim blokom, uzrokovanog povišenim tonusom nervusa vagusa i sinus bradikardijom, udruženo s hipotenzijom i pojačanom iritabilnošću ventrikula u slučaju teške bradikardije i sinkope uslijed hiperaktivnog refleksa sinusa karotikusa kod kardiopulmonalne reanimacije radi liječenja sinus bradikardije udružene s hipotenzijom, hipoperfuzijom i ektopičnim aritmijama kod radioloških pretraga (za relaksaciju gornjeg gastrointestinalnog trakta i kolona) te u slučaju vagalne reakcije na rendgenske kontraste kod poremećaja funkcije urotrakta (za sniženje tonusa mišića detrusora mokraćnog mjehura) u stres ehokardiografiji (u kombinaciji dobutamin-atropin ili dipiridamolatropin).
4.2. DOZIRANJE l NAČIN PRIMJENE Atropin se primjenjuje supkutano, intramuskulamo, vrlo polagano intravenski ili endotrahealnim putem. Bolesnike kojima se lijek primjenjuje treba cijelo vrijeme pratiti zbog mogućnosti pojave smetnji srčanog ritma od bradikardije (kod srčanih blokova) i tahikardije do ventrikularne fibrilacije. Uobičajena shema doziranja za odrasle i djecu stariju od 12 godina: antikolinergičko djelovanje - parenteralno 0,5 mg (0,4-0,6 mg) svakih 4 do 6 sati. bradiaritmije - intravenski ili intramuskulamo 0,3-0,6 mg svakih 4 do 6 sati, do maksimalne doze od 2 mg. preanestetička medikacija (profilaksa ekscesivne salivacije i sekrecije respiratornog trakta tijekom anestezije) - intramuskulamo ili supkutano, 1 sat do najkasnije 1/2 sata prije ili intravenski neposredno prije indukcije anestezije u dozi od 0,3-0,6 mg. reanimacija: intravenski 0,5 mg svakih 5 minuta dok se ne postigne željena frekvencija srca. Kod asistolije primjenjuje se u dozi od 3 mg jednokratno. Ako se kod reanimacije atropin ne može primijeniti intravenski, tada se intravenska doza može 2 do 3 puta dati endotrahealnim putem. antidot inhibitorima kolinesteraze - 1-2 mg intravenski ili intramuskulamo svakih 5-60 minuta do nestanka muskarinskih simptoma, do maksimalne doze od 100 mg unutar prvih 24 sata. antidot muskarinu kod otrovanja gljivama - intravenski ili intramuskulamo 1-2 mg svaki sat do povlačenja respiratornih simptoma. antidot organofosfomim pesticidima - intravenski ili intramuskulamo 1-2 mg, ponavljati svakih 20-30 minuta do povlačenja cijanoze. Primjenu atropina treba nastaviti do potpunog izlječenja (ponekad 2 dana ili više). gastrointestinalna radiografija - intramuskulamo 1 mg. dobutamin-atropin stres ehokardiografija - dobutamin se primjenjuje intravenski u infuziji s početnom dozom od 10 µg/kg/min. Svake 3 minute doza se povećava za dodatnih 10 µg/kg/min, do maksimalne doze od 40 µg/kg/min. U bolesnika u kojih se nakon 6 minuta ne postigne 85%-tna vrijednost maksimalne srčane frekvencije obzirom na dob te se ne jave znakovi ishemije miokarda, potrebno je intravenski primijeniti atropin u dozi od 0,25 mg. Usporedo s primjenom infuzije dobutamina, doza atropina može se ponavljati svake minute do maksimalne doze od 1 mg. dipiridamol-atropin stres ehokardiografija - dipiridamol se primjenjuje u infuziji tijekom 4 minute u dozi od 0,56 mg/kg. Nakon toga slijedi pauza od 4 minute. Ako se ne pojave znakovi ishemije, slijedi infuzija tijekom 2 minute u dozi od 0,28 mg/kg. U bolesnika u kojih se nakon 3 minute ne postigne 85%-tna vrijednost maksimalne srčane frekvencije obzirom na dob te se ne jave znakovi ishemije miokarda, potrebno je intravenski primijeniti atropin u dozi od 0,25 mg. Atropin se može ponavljati svake minute do maksimalne doze od 1 mg.
Uobičajena shema doziranja u djece: preanestetička medikacija - supkutano ili intramuskularno u preporučenoj dozi prema tjelesnoj masi (pogledati tablicu), 30-60 minuta prije indukcije anestezije antikolinergičko djelovanje - supkutano 0,01-0,04 mg/kg tjelesne mase, svakih 4-6 sati, do maksimalne doze od 0,4 mg aritmije - intravenski 0,01-0,04 mg/kg tjelesne mase svakih 4-6 sati, do maksimalne doze od 0,4 mg reanimacija: intravenski 0,02 mg/kg tjelesne mase; najmanje 0,01 mg do maksimalno 0,1 mg ponavljati u razmacima od 5 minuta antidot inhibitorima kolinesteraze - intravenski ili intramuskularno 0,05 mg/kg svakih 10-30 minuta do nestanka muskarinskih simptoma. 4.3. KONTRAINDIKACIJE Kontraindikacije nisu primjenjive pri primjeni atropin-sulfata kod životno ugroženih hitnih slučajeva (na primjer asistolija). Primjena atropin-sulfata nije dozvoljena ako postoji: preosjetljivost na atropin, antikolinergike ili neki od pomoćnih sastojaka lijeka glaukom zatvorenog kuta, sinehije irisa i leće (povećan intraokularni tlak) tahikardija, nestabilni kardiovaskularni status u akutnom krvarenju, ishemija miokarda opstrukcija ili stenoza gastrointestinalnog trakta, paralitički ileus, intestinalna atonija u starijih bolesnika, teški ulcerozni kolitis, toksični megakolon, refluksni ezofagitis opstruktivna uropatija mijastenija gravis, osim kod nuspojava izazvanih inhibitorima kolinesteraze. 4.4. POSEBNA UPOZORENJA l POSEBNE MJERE OPREZA PRI UPORABI Bolesnici s većim rizikom nuspojave su dojenčad, mala djeca, osobe s Dovvnovim sindromom, bolesnici s oštećenjem mozga ili spastičkom paralizom. U bolesnika s hipertireoidizmom, bolestima jetre i bubrega, te hipertenzijom potreban je oprez.
Pri primjeni atropin-sulfata u bolesnika s tahiaritmijama, kongestivnim zatajenjem srca i koronarnom bolešću srca potreban je oprez, s obzirom da antimuskarinski lijekovi blokiraju utjecaj vagusa na S-A čvor. Zbog smanjenog znojenja nakon primjene antikolinergika, veća je vjerojatnost povećane tjelesne temperature i toplinskog udara u slučaju povišene temperature okoline u kojoj se primjenjuje lijek, te u febrilnih bolesnika. Antimuskarinski lijekovi smanjuju motilitet crijeva, smanjuju tonus donjeg ezofagealnog sfinktera i mogu odgoditi pražnjenje želuca, stoga je potreban oprez u bolesnika s ulkusom želuca, ezofagealnim refluksom ili hijatus hernijom povezani s refluksnim ezofagitisom, proljevom ili gastrointestinalnom infekcijom. Primjena atropina kod proljeva smatra se neadekvatnom i potencijalno opasnom, jer proljev može biti i simptom parcijalne intestinalne opstrukcije. Kod predisponiranih pojedinaca moguća je pojava antikolinergičke psihoze (konfuzija, halucinacije, ataksija, koma i dr.), koja se obično povlači 12-24 sata nakon prekida primjene lijeka. Stariji bolesnici i kod primjene malih doza antikolinergika mogu reagirati uzbuđenjem, agitacijom, smetenošću. Ovi bolesnici posebno su osjetljivi na neke antikolinergičke nuspojave, kao što su: konstipacija, suhoća usta, te retencija urina. Također postoji opasnost od razvoja simptoma nedijagnosticiranog glaukoma. Primjena atropina kod tih bolesnika može imati utjecaja i na smanjenje funkcije pamćenja, jer blokira učinak acetilkolina u središnjem živčanom sustavu. Potreban je poseban oprez u bolesnika s hipertrofijom prostate kod kojih postoji opasnost od razvoja urinarne retencije. Kronične bolesti pluća, osobito u novorođenčadi, male djece te retardiranih osoba mogu se pogoršati, jer smanjena bronhalna sekrecija dovodi do zgušnjavanja bronhalnog sekreta i stvaranja bronhalnih čepova. U bolesnika s autonomnom neuropatijom potreban je poseban oprez. 4.5. INTERAKCIJE S DRUGIM LIJEKOVIMA ILI DRUGI OBLICI INTERAKCIJA Obzirom na specifičan učinak antikolinergika na gastrointestinalni sustav u smislu smanjenja motiliteta i usporenog pražnjenja crijeva, apsorpcija drugih lijekova koji se istodobno primjenjuju može biti smanjena. Istodobna primjena atropin-sulfata i nekih lijekova može dovesti do nepoželjnih reakcija: antikolinergici i lijekovi s antikolinergičkim djelovanjem - istodobna primjena atropin-sulfata s drugim antikolinergicima može rezultirati intenzivnijim antikolinergičkim učinkom. Bolesnike treba posebno upozoriti da odmah prijave probleme u vezi smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i odloženog pražnjenja crijeva kako bi se izbjegao nastanak paralitičkog ileusa; antimijastenici - premda se atropin može primijeniti u cilju terapije ili prevencije muskarinskih učinaka koji mogu nastati kao neželjena posljedica antimijasteničke terapije, ne preporuča se njegova rutinska primjena. Muskarinski učinci mogu biti jedan od prvih znakova
predoziranja antimijastenika, a maskiranje istih atropinom može otežati rano prepoznavanje početnih simptoma kolinergičke krize; amantadin - prilikom istodobne primjene preporuča se smanjivanje doze antikolinergika, budući da je rizik od pojave toksičnih učinaka antikolinergika povećan; atenolol - farmakološki učinci β-adrenergičke blokade atenolola mogu biti pojačani istodobnom primjenom antikolinergika. Pri istodobnoj terapiji metoprololom i propranololom nisu primijećeni takvi učinci; ciklopropan - istodobna intravenska primjena anestetika ciklopropana i antikolinergika može rezultirati pojavom ventrikularnih aritmija; digoksin - budući da su farmakološki učinci digoksina slični onima koji se javljaju kao manifestacije intoksikacije digoksinom (ventrikularna tahikardija, gastrointestinalni simptomi), a oni mogu biti pojačani istodobnom primjenom antikolinergika, potreban je poseban oprez; fenotijazini - istodobna primjena ovih lijekova može smanjiti antipsihotičke efekte fenotijazina. Također toksični učinci antikolinergika mogu doći do jačeg izražaja. U slučaju istodobne primjene dozu fenotijazina treba individualno prilagoditi; haloperidol - u shizofrenih bolesnika antipsihotički učinak haloperidola može biti umanjen istodobnom primjenom antikolinergika; kalij-klorid - istodobna primjena s antikolinergicima može kod nekih bolesnika povisiti serumske koncentracije kalija; ketokonazol - antikolinergici povećavaju ph u probavnom sustavu te istodobna primjena antikolinergika i ketokonazola rezultira smanjenom apsorpcijom ketokonazola iz gastrointestinalnog sustava; metoklopramid - istodobna primjena metoklopramida i antikolinergika smanjuje učinak metoklopramida na motilitet gastrointestinalnog sustava; opioidni analgetici - istodobna primjena s antikolinergicima dovodi do povećanog rizika od nastanka konstipacije, koja za posljedicu može imati nastanak paralitičkog ileusa i/ili pojavu retencije mokraće; triciklički antidepresivi - istodobna primjena tricikličkih antidepresiva pojačava neželjene učinke antikolinergičke terapije (kserostomija, konstipacija, retencija mokraće ). Preporuča se primjena onih tricikličkih antidepresiva koji uzrokuju slabije antikolinergičke učinke. Primjena atropina može izmijeniti rezultate nekih laboratorijskih testova: testa sekrecije želučane kiseline, testove gastričkog pražnjenja i testa izlučivanja fenolsulfonftaleina. 4.6. TRUDNOĆA l DOJENJE Trudnoća Atropin ubrzo nakon intravenske injekcije prolazi placentarnu barijeru. Primijenjen tijekom trudnoće može izazvati tahikardiju fetusa te je njegova primjena u preanestetičkoj medikaciji u trudnica ograničena. Primjena atropina dozvoljena je samo kada, prema procjeni liječnika, moguća korist za trudnicu prevladava moguće rizike po fetus.
Dojenje Atropin se izlučuje u majčino mlijeko, ali koncentracija atropina u majčinom mlijeku nije kvantificirana. Budući da su dojenčad i mala djeca vrlo osjetljivi na toksične učinke antikolinergika, dojenje se ne preporuča tijekom primjene lijeka. 4.7. UTJECAJ NA SPOSOBNOST UPRAVLJANJA VOZILIMA l STROJEVIMA Nakon primjene atropina moguće su vrtoglavica i smetnje vida, što u određenim okolnostima može utjecati na smanjenje psihofizičkih sposobnosti bolesnika u radnjama koje zahtijevaju mentalnu pozornost, kao što je rad sa strojevima ili upravljanje vozilom. 4.8. NUSPOJAVE Neželjeni učinci lijeka su ovisni o dozi i uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije. Intravenska primjena atropina u svrhu anestetičke premedikacije uključuje u sebi očekivani rizik od nastanka nuspojava. Aritmije srca očekuju se kod većih doza: najčešće AV disocijacija, multifokalne ventrikularne aritmije, a kod djece atrijske aritmije. Zbog smanjene salivacije dolazi do pojave suhoće usta i ždrijela, a poremećaj znojnica može dovesti do anhidroze. Smanjena bronhalna sekrecija dovodi do zgušnjavanja bronhalnog sekreta i stvaranja bronhalnih čepova. Kod većih doza javljaju se promuklost, žeđ, smetnje vida, retencija urina, crvenilo kože i tahikardija. U pojedinim slučajevima mogu se pojaviti i nuspojave na: gastrointestinalnom sustavu: gubitak okusa, mučnina, povraćanje, smanjena želučana sekrecija (kod većih doza), disfagija, žgaravica, konstipacija, osjećaj nadutosti, paralitički ileus; genitourinarnom sustavu: impotencija; očima: midrijaza i cikloplegija kod većih doza, fotofobija, povišeni očni tlak; kardiovaskularnom sustavu - ponekad se mogu javiti palpitacije te bradikardija (uz male doze atropina); središnjem živčanom sustavu: glavobolja, crvenilo lica, nemir, slabost, razdražljivost, halucinacije, vrtoglavica, konfuzija (posebice u starijih), pospanost, omaglica, nesanica, povišena tjelesna temperatura, uzbuđenje (posebice u starijih). U rijetkim slučajevima mogu se javiti anafilaksija, urtikarija, osip koji može progredirati u Ijuštenje, supresija laktacije, kongestija nosa. 4.9. PREDOZIRANJE Predoziranje atropinom može uzrokovati simptome na sljedećim organskim sustavima: gastrointestinalnom - suha usta s osjećajem pečenja, žeđ, povraćanje, mučnina, distenzija abdomena, otežano gutanje;
živčanom - stimulacija SŽS-a koja se može očitovati nemirom, tremorom, konfuzijom, uzbuđenjem, delirijem i halucinacijama, nakon čega može uslijediti pospanost, stupor i opća depresija centralnog živčanog sustava koja može završiti smrću zbog cirkulatornog i respiratornog zatajenja; kardiovaskularnom - zatajenje cirkulacije, tahikardija i tahipneja, vazodilatacija, tahikardija sa slabim pulsom, hipertenzija ili hipotenzija, depresija respiracije, palpitacije; genitourinamom - smetnje mokrenja; očima - zamućenje vida, fotofobija, dilatirane pupile; ostalo - leukocitoza; crvena, vruća, suha koža, osip. U liječenju predoziranja primjenjuje se: fizostigmin u dozi od 1-4 mg do maksimalne doze od 6 mg (2 mg u djece), primjenjuje se polagano intravenski tako da se ne prekorači brzina od 1 mg/min; može se primijeniti i intramuskularno ili supkutano; neostigmin metilsulfat može se primijeniti u zamjenu za fizostigmin i to intravenski u dozi od 0,25-2,5 mg. Doza se u slučaju potrebe može ponoviti svaka 2-3 sata. Osim toga provodi se simptomatsko liječenje uz primjenu diazepama te ostalih uobičajenih mjera za održanje normalne funkcije organizma. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. FARMAKODINAMSKA SVOJSTVA Atropin je ester tropa kiselina s amino alkoholom tropinom. Djeluje antikolinergički jer kompetitivno blokira kolinergičke receptore izvršnih stanica sprječavajući djelovanje acetilkolina. Obzirom da se radi o muskarinskim receptorima, spada u grupu antimuskarinskih lijekova. Atropin djeluje periferno na kolinergičke izvršne stanice i centralno u području središnjeg živčanog sustava. Atropin ne djeluje u istoj mjeri na kolinergičke efektorne stanice svih organa. U manjim dozama koči izlučivanje žlijezda slinovnica i znojnica. Također koči sekreciju sluznih žlijezda u nosu, ždrijelu i bronhima. U velikim dozama smanjuje izlučivanje želučanog soka, ali pri tome ne mijenja izlučivanje kiseline. Veća doza izaziva tahikardiju, jer blokira utjecaj nervusa vagusa na S-A čvor. Zbog toga prevladava utjecaj simpatikusa. Atropin ne djeluje izravno na krvne žile i krvni tlak. Katkada širi krvne žile kože, osobito u tzv. emotivnoj zoni. Atropin paralizira musculus sfincter pupilae i tako proširuje zjenicu (midrijaza) uslijed prevladavanja tonusa musculus dilatator pupilae. Također paralizira musculus ciliaris, zbog čega dolazi do paralize akomodacije (cikloplegije). Oko je udešeno za vid na daljinu. Djelovanje na oko može trajati nekoliko dana. Zbog midrijaze je iridokornealni kut sužen, što uvjetuje otežano otjecanje očne vodice putem Schlemmova kanala. Zato atropin kod glaukoma povećava intraokularni tlak. Atropin smanjuje tonus glatkih mišića (osobito ako postoji spazam) različitih organa: bronha, gastrointestinalnog trakta, žučnih vodova. Atropin slabo smanjuje tonus glatkih mišića mokraćovoda; u mokraćnom mjehuru
smanjuje samo tonus fundusa, dok tonus sfinktera povećava (zbog prevage utjecaja simpatikusa). U velikim dozama atropin stimulira središnji živčani sustav, premda se čini da neka područja i deprimira. Simptomi ove stimulacije su nemir, halucinacije i katkada gubitak svijesti. 5.2. FARMAKOKINETSKA SVOJSTVA Apsorpcija Nakon intravenske primjene, maksimalni učinak na srčanu frekvenciju javlja se unutar 2 do 4 minute. Vršne koncentracije atropina u plazmi postižu se unutar 30 minuta nakon intramuskularne primjene, iako se maksimalni učinci na srce, znojenje i salivaciju javljaju gotovo sat vremena nakon primjene. Raspodjela Koncentracije u plazmi nakon intravenske i intramuskularne primjene su približno jednake sat vremena nakon primjene. Atropin se dobro raspodjeljuje u tkiva i prolazi kroz krvno-moždanu barijeru. Do 50% atropina se veže na bjelančevine plazme. Metabolizam Podliježe djelomičnoj biotransformaciji u jetri procesom enzimatske hidrolize. Izlučivanje Poluvrijeme eliminacije atropina iznosi 2-5 sata u odraslih. Oko 90% primijenjenog lijeka eliminira se urinom unutar 24 sata, od čega se 30-50% izlučuje nepromijenjeno, a ostatak u obliku metabolita. U neznatnoj količini atropin se izlučuje i mlijekom. 5.3. PRETKLINIČKI PODACI O NEŠKODLJIVOSTI Toksičnost atropina nakon jednokratne i višekratne primjene ispitivana je na miševima, štakorima i psima. Rezultati ispitivanja pokazali su da se radi o umjereno toksičnoj supstanci. U ispitivanjima na štakorima atropin nije bio teratogen. Mutagenost atropina ispitivana je na bakterijskim stanicama uz metaboličku aktivaciju. Atropin nije pokazao mutagena svojstva. U ispitivanjima na štakorima kojima je lijek primjenjivan intraperitonealno atropin nije bio karcinogen. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. POPIS POMOĆNIH TVARI - natrij-klorid - kloridna kiselina - voda za injekcije
6.2. INKOMPATIBILNOSTI Nisu zabilježene. 6.3. ROK VALJANOSTI 5 godina 6.4. POSEBNE MJERE PRI ČUVANJU LIJEKA Čuvati pri temperaturi do 25 C. 6.5. NARAV l SASTAV UNUTARNJEG PAKOVANJA (SPREMNIKA) Arnpule od bezbojnog stakla l hidrolitičke skupine, volumena 1 ml. 6.6 UPUTE ZA UPORABU/RUKOVANJE 6.7. IME l ADRESA PROIZVOĐAČA/PODNOSITELJA ZAHTJEVA Belupo, lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5 48 000 Koprivnica, Hrvatska 6.8. NAČIN l MJESTO IZDAVANJA Na recept, samo u specijaliziranim zdravstvenim ustanovama. 6.9. BROJ l DATUM RJEŠENJA ATROPINISULFAS^ 0,5 mg/ml injekcije /50 ampula: ATROPINISULFAS 1 mg/ml injekcije /50 ampula: Datum revizije teksta Srpanj 2005.